CC BY
55
УДК 616.248-08-053.4
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ДО 6 ЛЕТ
Н. В. Малюжинская, В. А. Горбунов, А. В. Разваляева, Е. Ю. Блинкова.
Кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом клинической фармакологии ФУВ
и курсом клинической аллергологии ФУВ ВолгГМУ
Сравнивали клиническую эффективность курсовой комбинированной терапии тяжелой формы бронхиальной астмы фиксированной комбинацией сальметерол / флутиказона пропионат (Серетид 25/125 2 раза в день — 1-я группа) и комбинацией флутиказона пропионата и монтелукаста натрия (Фликсотид 125 мкг 2 раза в день и Сингуляр 4 мг 1 раз в день — 2-я группа) у детей до 6 лет, включая оценку клинических симптомов и показатели сопротивления дыхательных путей (RINT).
Ключевые слова: дети, возраст, бронхиальная астма, комбинированная терапия, сопротивление дыхательных путей, сальметерол / флутиказона пропионат, монтелукаст натрия, флутиказона пропионат.
COMBINATION THERAPY OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN UNDER SIX
N. V. Malyuzhinskaya, V. A. Gorbunov, A. V. Razvalyaeva, E. Y. Blinkova
A single-center open randomized study in parallel groups comparing clinical effectiveness of combination therapy course of severe asthma with a fixed combination of salmeterol / fluticasone propionate (Seretide 25/125 2 times a day — group 1) and a combination of fluticasone propionate and montelukast sodium (125 mg Fliksotid 2 times a day and 4 mg in a single dose per day — group 2) in children under 6 including an assessment of clinical symptoms and indicators of airway resistance (RINT) was performed.
Key words: children, age, asthma, combined therapy, resistance of respiratory, salmeterol / fluticasone propionate, montelukast sodium, fluticasone propionate.
Согласно рекомендациям Международной инициативы по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА) (GINA, 2009), целью лечения является достижение и длительное поддержание контроля симптомов заболевания [1]. При этом стратегии терапии основаны на степени контроля воспаления дыхательных путей, а тактика лечения — на принципе ступенчатой терапии. Это подразумевает, что определенному объему клинических симптомов астмы, а следовательно и объему аллергического воспаления в бронхиальной стенке, соответствует определенный объем противовоспалительной терапии. Такой подход к лечению предполагает увеличение количества (видов), дозы лекарств, а также иногда кратности их применения при нарастании степени тяжести БА. Цель этого подхода состоит в том, чтобы получить эффект от терапии с применением наименьшего количества препаратов. На каждой ступени предпочтение отдается группам препаратов, на фоне приема которых контроль достигается быстрее и у большего количества пациентов [2, 3].
Начиная с третьей ступени, согласно рекомендациям международных согласительных документов, возможна комбинированная терапия бронхиальной астмы [1]. В качестве основных препаратов базисной терапии у детей до 5 лет рекомендуется использовать ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР), кромоны и Р2-агонисты длительного действия (ДДБА) [3, 4, 5, 7]. При этом в отличие от взрослых пациентов увеличение доз ИГКС до средних следует предпочесть комбинации ИГКС с ДДБА [2].
У детей раннего и дошкольного возраста при недостаточной эффективности средних доз ИГКС недостаточно исследована эффективность и безопасность комбинированной терапии (добавление АЛР или ДДБА) [1,2]. В рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом перекрестном исследовании сочетанное использование монтелукаста и ингаляционного буде-сонида позволило добиться аддитивного эффекта у 279 детей 5—15 лет с персистирующей БА [8]. Аддитивный, то есть дополняющий, эффект проявлялся увеличением объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), снижением потребности в использовании Р2-агонистов короткого действия (БАКД), уменьшением количества обострений астмы (p < 0,001 по сравнению с плацебо), а также увеличением утренних и вечерних показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ). При этом монтелукаст переносился практически так же хорошо, как плацебо: показатели частоты нежелательных явлений, в том числе связанных с приемом лекарства, были близкими (по 3 % больных в каждой группе) [8].
В меньшей степени изучены эффекты ДДБА. В исследовании Bisgard H. (2006) показано, что применение комбининации будесонид / формотерол для долговременной терапии снижает частоту обострений у детей старше 4 лет со среднетяжелой и тяжелой БА [9]. Терапия комбинированным препаратом флутиказон / сальметерол обеспечивала достижение контроля над астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза монотерапии ИГКС (флутиказона пропионат, бекломе-тазон) в исследованиях [10—13] при сравнимом профиле безопасности.
Выпуск 2 (38). 2011
27
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить сравнительную эффективность курсовой терапии бронхиальной астмы у детей до 6 лет фиксированной комбинацией сальметерол / флутиказона пропионат и комбинацией флутиказона пропионата и мон-телукаста, включая оценку клинических симптомов и показателей легочной функции с помощью методики определения сопротивления дыхательных путей (RINT).
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено одноцентровое открытое рандомизированное исследование в параллельных группах на базе аллергологического отделения для детей НУЗ ОКБ ОАО «РЖД» Волгограда. В исследование было включено 40 пациентов в возрасте 4—6 лет с верифицированным диагнозом бронхиальная астма, тяжелое течение [2, 3] при отсутствии критериев исключения (возраст менее 4 лет, гиперчувствительность и/или наличие противопоказаний к компонентам препаратов,не-способность следовать врачебным рекомендациям, наличие декомпенсированных сердечно-сосудистых, эндокринных, почечных, системных заболеваний).
Критерии включения были следующими: дети 4—6 лет с тяжелой БА и с длительностью заболевания не менее 6 мес.; симптомы БА > 2 раза в нед.; больные, получавшие базисную терапию ИГКС (любым препаратом) на протяжении не менее 3 месяцев до начала исследования в дозе не более 800 мкг/сут по беклометазону.
Возможность участия пациента в исследовании определялась на основании беседы с ребенком и его родственниками или лечащим врачом, данных физи-кального исследования.
Диагноз устанавливался по данным анамнеза, клинической картины, результатов аллергологического и инструментального (RINT) обследования. В зависимости от результатов рандомизации все пациенты были разделены на 2 группы и в качестве базисной терапии получали один из лекарственных препаратов: сальметерол/флути-казона пропионат (Серетид®, GSK, Польша) в дозе 25/125 мкг 2 раза в день через беби-халер, флутиказона пропионат (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 125 мкг 2 раза в день через беби-халер и монтелукаст натрия (Син-гуляр®, Мerck Sharp, Нидерланды) по 1 таб. (4 мг) 1 раз в день. Дополнительно при необходимости пациенты могли принимать бронхолитические препараты (сальбутамол, Вентолин®, GSK, Польша). Длительность терапии — 12 недель. Вводный период, в течение которого пациенты продолжали получать терапию, использовавшуюся до скринингового визита, составлял 4 недели. Пациенты 5 раз посещали врача (исходно, в день назначения лечения, через 4, 8, 12 недель после начала лечения).
Группы были сопоставимы по возрасту, полу, средней продолжительности заболевания и выраженности клинических проявлений БА. Средние баллы выраженности дневных и ночных симптомов БА, показатели сопротивления дыхательных путей и потребность в брон-холитиках в группах не различались.
Эффективность терапии оценивали по следующим критериям: выраженность дневных симптомов, выраженность ночных симптомов, число дней без симптомов БА, потребность в бронхолитиках (среднее количество доз), число обострений БА, показатели сопротивления дыхательных путей (RINTexp и A RINTexp).
Выраженность дневных симптомов оценивалась в баллах: 0 — отсутствие симптомов в течение дня; 1 — единичный кратковременный эпизод в течение дня; 2 — два и более кратковременных эпизодов в течение дня; 3 — симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 4 — симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 5 — симптомы настолько тяжелы, что не позволяют посещать школу или заниматься повседневной деятельностью.
Выраженность ночных симптомов также оценивалась в баллах: 0 — отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 — отсутствие симптомов в течение ночи, но симптомы появляются при пробуждении утром в обычное время; 2 — отмечаются ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробуждение в обычное время); 3 — отмечаются ночные симптомы, приводящие к пробуждению (включая раннее вставание); 4 — отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 5 — симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще.
Каждому ребенку исходно проводилось измерение сопротивления по стандартной методике определения сопротивления дыхательных путей (RINT) на спироанализаторе «SuperSpiro» (фирма «Micro Medical», Великобритания). Использованное оборудование, условия проведения процедуры, методика оценки и интерпретации результатов находились в полном соответствии со стандартами и протоколом процедуры измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха (RINT) у детей (ERS/ATC, 2007). В качестве нормативных популяционных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе одноцентрового исследования «RINT: национальные нормативные значения», которое проводилось на базе детских дошкольных учреждений Волгограда.
Обработку фактических данных осуществляли с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка.
Для параметров с нормальным распределением рассчитывали средние величины (М), стандартные отклонения (s), доверительный интервал (CI 95 %). Для оценки достоверности различий в группах сравнения использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.
28
Выпуск 2 (38). 2011
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Изучение динамики выраженности дневных симптомов бронхиальной астмы за 12 недель исследования показало достоверное уменьшение симптомов заболевания на фоне двух фармакотерапевтических режимов. Терапия серетидом, как и комбинацией фликсо-тида с сингуляром, оказалась высокоэффективной и сопровождалась достоверным уменьшением выраженности дневных симптомов с 2,84 (0,156) до 1,33 (0,170) балла (р < 0,001), на фоне приема фликсотида и сингу-ляра с 2,85 (0,185) до 1,73 (0,120) балла (р < 0,001). Однако выявлена достоверная разница в снижении баллов дневных симптомов между первой и второй группой (р < 0,001). Комбинированная терапия серетидом оказывала более быстрый и выраженный эффект в купировании дневных симптомов бронхиальной астмы, и уже к концу 4-й недели отмечалась достоверная разница с исходными показателями (р < 0,001).
Динамика ночных симптомов бронхиальной астмы была сопоставима у пациентов в двух исследуемых группах. Средняя выраженность ночных симптомов одинаково быстро и значимо снижалась у детей, получавших серетид и комбинацию фликсотида и син-гуляра, за 12 недель терапии с 2,55 (0,050) до 1,69 (0,100) балла (р < 0,001) в первой группе и с 2,68 (0,220) до 0,68 (0,135) балла (р < 0,001) во второй. При этом к концу 12-й недели не определялось достоверной разницы в снижении ночных симптомов между исследуемыми группами (р = 0,174).
Сравнение числа бессимптомных дней показало, что лечение детей серетидом было достоверно более эффективным. В первой группе отмечено наибольшее количество дней без любых симптомов астмы. Среднее число дней до лечения составило 1,25 (1,070), после — 19 (2,300) дней (р < 0,001). На фоне лечения флик-сотидом и сингуляром отмечалось повышение среднего числа дней с 1,45 (1,320) до 15,65 (1,182) дня (р < 0,001). При этом выявлена достоверная разница между результатами изучаемого показателя в группах (р < 0,001). К концу исследования у детей из первой группы было в среднем на 3,5 дня без симптомов астмы больше, чем у детей из второй группы.
За 3 месяца лечения серетидом детям достоверно реже требовался прием сальбутамола для купирования приступов астмы. Так, в первой группе уже к концу 4-й недели потребность в бронхолитике снизилась почти в 1,5 раза и отмечалась достоверная разница с исходными показателями (р < 0,001), а за 12 недель потребность в р2-агонистах короткого действия снизилась с 2,67 (0,194) до 1,15 (0,230) дозы (р < 0,001).
В группе детей, получавших фликсотид и сингу-ляр, среднее количество доз сальбутамола за 12 недель снизилось с 2,65 (0,200) до 1,25 (0,234) (р < 0,001). При этом необходимо заметить, что к концу 12-й недели исследования статистически значимых отличий меж-
ду средним количеством доз сальбутамола в группах выявлено не было (р = 0,179).
Исходно все дети, включенные в исследование, имели повышенное сопротивление дыхательных путей, а изучаемый показатель RINTexp превышал границы возрастной нормы. При этом на фоне терапии серетидом и комбинацией фликсотида и сингуляра определялось достоверное снижение индекса RINTexp: с 1,483 (0,1012) до 0,884 (0,1291) кПал-1с в первой группе (р < 0,001) и с 1,483 (0,1053) до 1,121 (0,0814) кПал-1 с во второй группе (р < 0,001). Необходимо заметить, что при анализе динамики снижения сопротивления дыхательных путей на фоне двух фармакотерапевтических режимов, выявлена достоверная разница между первой и второй группами (р < 0,001). Комбинированная терапия серетидом приводила к более значимому снижению сопротивления уже к концу 4-й недели, при этом отмечалась достоверная разница с исходными показателями (р < 0,001) и анализируемыми показателями между группами (р < 0,001).
Неоднозначно изменялся и показатель A RINTexp в пробе с сальбутамолом. У детей на фоне приема серетида и на фоне приема фликсотида и сингуляра отмечалось достоверное снижение A RINTexp с 0,359 (0,0315) до 0,244 (0,0206) кПал-1 с (р < 0,001) и с 0,355 (0,0296) до 0,265 (0,0233) кПал-1с (р < 0,001). При этом уже к концу 4 недели лечения определялась значительная разница между первой и второй группами (р < 0,001).
За время исследования обострений астмы у детей не отмечалось. Исследование закончили все пациенты.
Нежелательные явления отмечены у 5 детей (8 %). У 3 детей в первой группе и у 2 детей во второй группе возникал кашель после ингаляции и першение в горле, исчезнувшие самостоятельно через 4 дня. Возникновение побочных реакций не потребовало отмены препаратов. Ни одно из описанных нежелательных явлений не было расценено как серьезное.
Назначение комбинированной терапии детям до 6 лет с тяжелой формой бронхиальной астмы сальме-теролом и флутиказона пропионатом и монтелукастом и флутиказона пропионатом приводит к клинически значимому купированию симптомов заболевания, снижает потребность в бронхолитиках и улучшает функцию внешнего дыхания, в итоге снижает количество обострений и госпитализаций. Однако результаты свидетельствуют о том,что у детей, использовавших серетид, в каждом месяце наблюдения отмечалось большее количество бесимптомных дней, в среднем на 3—4 дня, чем у детей, использовавших комбинацию фликсотида и сингуляра. К концу 12-й недели исследования дети в первой группе имели 43 дня, свободных от астмы, в отличие от 32 дней у детей во второй группе. Одновременно это увеличение бессимптомных дней сопровождалось более значимым уменьшением количества дневных и ночных симптомов и их выраженности. И, как следствие, это требовало и меньшего исполь-
Выпуск 2 (38). 2011
29
зования бронхолитика. Значимая положительная динамика клинических симптомов у данных пациентов сопровождалась значительно лучшей функцией легких (RINTexp, A RINT) по сравнению со второй группой. При сравнении групп детей, получавших серетид и фликсо-тид и сингуляр, необходимо отметить, что серетид оказывал более быстрый эффект в снижении изучаемых показателей клинической эффективности.
Существуют несколько объяснений превосходству сальметерола / флутиказона пропионата, которое было установлено в данном исследовании. Кроме непосредственного бронходилатационного эффекта ДДБА могут оказывать влияние на иннервацию слизистой бронхиального дерева, а также угнетать дегрануляцию тучных клеток, что может потенциировать противовоспалительное действие ИГКС. Известно, что ИГКС могут предотвращать уменьшение количества р2-рецеп-торов, тем самым потенциируя положительное долгосрочное действие р2-агонистов.
Комбинированная терапия ДДБА и ИГКС является наиболее рациональным подходом к лечению БА у детей и взрослых благодаря синергизму действия препаратов, поскольку оба класса лекарственных средств способны активировать глюкокортикоидные рецепторы, вследствие чего появляется возможность использовать меньшие дозы ИГКС при большей клинической эффективности и снижении риска развития побочных эффектов от кортикостероидной терапии, особенно у детей младшего возраста.
Оба режима терапии хорошо переносились и имели сопоставимый профиль нежелательных явлений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты исследования показали, что комбинированная терапия ИГКС в режиме средних доз с ДДБА (Серетид) у детей у детей до 6 лет с тяжелой формой БА превосходит по эффективности комбинированную терапию ИГКС в режиме средних доз доз (Фликсотид) и АЛР (Сингуляр) по наиболее важным критериям клинической эффективности: выражен-
ности симптомов заболевания, числу бессимптомных дней, потребности в БАКД, снижению сопротивления дыхательных путей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Пер. с англ.; под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина — М: Издательство «Атмосфера», 2007. — 103 с.
2. Клинические рекомендации для педиатров. Аллергология и иммунология / Под общ. ред. акад. А. А. Баранова и Р М. Хаитова. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: Союз педиатров России, 2010. — 246 с., ил.
3. Bacharier L. B., Boner A., Carlsen K. H., et al. // Allergy — 2008. — Vol. 63. — Р 5—34.
4. Bisgard H., Le Roux P, Bjamer D., et al. // Chest. — 2006, Dec. — Vol. 130 (6). — P 1733—1743.
5. Brand P. L., Baraldi E., Bisgaard H., et al. // Eur. Respir J. — 2008. — Vol. 32. — Р 1096—1110.
6. Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2009) [Internet]. Available from: www.ginasthma.org
7. Global Initiative for Asthma: Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger [Internet]. 2009. vailable from: www.ginasthma.org
8. NIH. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report III: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007. NIH Publication No. 07-4051.
9. Simons F E. R., Villa J. R., Lee B. W, et al. // J Pediatr. — 2001. — Vol. 138. — Р 694—698.
Контактная информация
Малюжинская Наталья Владимировна —
к. м. н., доцент, заведующая курсом клинической аллергологии ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом клинической фармакологии ФУВ и курсом клинической аллергологии ФУВ ВолгГМУ, e-mail: [email protected]
30
Выпуск 2 (38). 2011
