CC BY
134
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12933
Эффективность и безопасность препарата Актитропил у пациентов с астеническим синдромом: результаты
клинической программы
Ф.И. Девликамова
Астенический синдром (АС) - одно из проявлений многих функциональных расстройств и заболеваний различного генеза. В понимании механизмов этого синдрома важными являются теории о гибких функциональных энергозависимых системах организма, образующихся при патологии. Принимая во внимание существующие в настоящее время представления о патогенезе клинических проявлений АС, наиболее перспективным в лечении указанных нарушений является воздействие на ядро астенических расстройств - гипоэргоз с повышенной истощаемостью психических функций. Цель исследования: изучить клиническую эффективность и безопасность препарата Актитропил (фонтурацетам) у пациентов с АС. В исследование было включено 40 пациентов в возрасте от 19 до 56 лет с наличием астенических проявлений и длительностью заболевания от 2 мес до 2 лет. Обследование включало оценку неврологического статуса, использовались субъективная шкала оценки астении (MFI-20), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), опросник клинического впечатления об изменении состояния пациентов под влиянием проводимой терапии (CGIC), шкала самооценки самочувствия, активности и настроения (САН), опросник по оценке качества жизни (EQ-5D-3L). Пациенты принимали фонтурацетам в дозе 200 мг/сут, разделенной на 2 приема. Длительность курса лечения составила 30 дней, общая продолжительность наблюдения - 60 дней. Отмечалось снижение выраженности АС через 1 мес лечения фонтурацетамом: количество баллов по субшкале "общая астения" шкалы MFI-20 уменьшилось на 60,2%, "психическая астения" - на 59,0%, "снижение активности" - на 56,3%, "физическая астения" - на 55,1% и "снижение мотивации" - на 52,8%. По данным шкалы САН через 30 дней после начала лечения по сравнению с исходными показателями было выявлено статистически значимое повышение как среднего балла, так и баллов по отдельным субшкалам (p < 0,001 для всех показателей). До начала терапии фонтурацетамом средний балл по шкале САН составил 2,80 ± 0,93, а через 1 мес приема препарата увеличился более чем в 2 раза (6,18 ± 1,03 балла). Оценка самочувствия улучшилась в 2,5 раза (2,4 ± 0,96 и 6,27 ± 1,16 балла соответственно), активности - в 2,3 раза (2,61 ± 1,01 и 5,95 ± 1,02 балла соответственно), настроения - в 1,8 раза (3,37 ± 1,18 и 6,05 ± 1,01 балла соответственно). По данным HADS на фоне приема фонтурацетама степень депрессии и тревоги статистически значимо уменьшилась (p < 0,001). Доля пациентов с субклинически выраженной (II степень) и клинически выраженной (III степень) тревогой уменьшилась до 5% на 30-й день от начала лечения, в то время как до лечения этот показатель составлял 67,5%. Согласно шкале CGIC, у 33 пациентов терапевтический эффект соответствовал 4 баллам (значительное улучшение с полной/почти полной ремиссией всех симптомов), у 6 пациентов - 3 баллам (явное улучшение с частичной ремиссией симптомов); у 1 пациента лечение не оказало значимого влияния на функциональные возможности, он нуждался в продолжении лечения, так как улучшение было минимальным (1,5 балла). У пациентов с АС различного генеза, независимо от степени сопутствующей тревоги и депрессии, фонового диагноза и половой принадлежности, препаратом выбора может быть Актитропил.
Ключевые слова: астенический синдром, COVID-19, рассеянный склероз, фонтурацетам.
наблюдательной
Введение
Астенический синдром (АС) - одно из проявлений многих функциональных расстройств и заболеваний различного генеза, как соматического, так и психогенного характера. Астенический синдром чаще развивается субклинически, проявляясь на начальном этапе состоянием повышенного утомления при невысоком уровне нагрузок, снижением работоспособности, повышенной раздражительностью наряду со стремлением к активной деятельности [1-3]. Особенности развития АС в значительной степени зависят от его этиологии.
Фарида Ильдусовна Девликамова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии Казанской государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Контактная информация: [email protected]
Так, при ряде заболеваний, например при рассеянном склерозе (РС), астения часто бывает первым или ведущим симптомом заболевания. Существуют различные причины и механизмы развития астении у пациентов с РС: с одной стороны, основополагающую роль играют иммунологические нарушения и поражения центральной нервной системы, с другой стороны, при РС, как правило, имеются ко-морбидные состояния, такие как депрессия и нарушения сна, которые также приводят к развитию и прогрессирова-нию астении [4]. В настоящее время в клинической практике нередко встречается астеническое состояние после перенесенной коронавирусной инфекции, которое характеризуется стойкой утомляемостью, диффузной миалгией, слабостью, депрессией и нарушениями сна [5]. В связи с этим совершенствование методов терапии астенических расстройств позволит повысить комплаентность и качест-
во жизни этой категории пациентов, а также сократить сроки проводимых реабилитационных мероприятий [2, 3].
Определяющими критериями в диагностике астении являются постоянные жалобы на повышенную утомляемость при любом виде нагрузки, общую слабость, снижение работоспособности, истощение после минимальных усилий в сочетании не менее чем с 2 из нижеперечисленных жалоб: мышечные боли, головокружение, головная боль напряжения, нарушения сна, неспособность расслабиться, раздражительность, диспепсия. Нередко астении сопутствуют вегетативные нарушения: колебания уровня артериального давления, тахикардия и лабильность пульса, разнообразные болевые или просто неприятные ощущения в области сердца, покраснение или побледнение кожных покровов, ощущение жара при нормальной температуре тела или повышенная зябкость, локальный (ладони, стопы, подмышечные впадины) или генерализованный гипергидроз, гипервентиляционные расстройства [6, 7].
Согласно современной классификации, выделяют следующие основные формы астенических расстройств: функциональная (первичная) астения - самостоятельная клиническая единица, не связанная с конкретными органическими заболеваниями; органическая (вторичная, или симптоматическая) астения - возникает при различных заболеваниях и служит их проявлением; реактивная астения - развивается как компонент ограниченных во времени заболеваний или после курабельных патологических состояний, характеризуется обратимостью [2].
Основными принципами терапии вышеперечисленных форм астенических состояний являются уменьшение степени астении и ассоциированных симптомов, повышение активности, улучшение качества жизни пациента. С этой целью применяются лекарственные средства, обладающие психостимулирующим действием.
Представляют интерес данные в отношении препарата Актитропил (международное непатентованное наименование: фонтурацетам; ОАО "Фармстандарт-Лексредства", Россия), сочетающего в себе множественные эффекты. Актитропил является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX - Другие психостимуляторы и ноотропные препараты). Режим дозирования, состав действующих веществ, лекарственная форма препарата Актитропил аналогичны таковым референтного препарата фонтурацетама, что доказано исследованием по биоэквивалентности. Актитро-пил характеризуется многофакторным механизмом действия, основу которого составляет нейромодуляция. Так, Актитропил обладает ноотропным, нейропротективным и психостимулирующим эффектами. Стимулирующее действие препарата проявляется в его способности оказывать умеренно выраженный эффект в отношении двигательных реакций, повышения физической работоспособности. Сочетание умеренного психостимулирующего эффекта препарата с анксиолитической активностью способствует
улучшению настроения, оказывает аналгезирующее действие, повышая порог болевой чувствительности. Психостимулирующее действие преобладает в идеаторной сфере. Адаптогенное действие проявляется в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, при низких температурах. Акти-тропил обладает антиамнестическим эффектом и улучшает холинергическую передачу за счет прямого сродства к Н-холинорецепторам, оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение головного мозга, обладает нейропротективной активностью. Механизм нейрохимических эффектов Актитропила заключается в стимуляции метаболических, биоэнергетических и пластических процессов в головном мозге, усилении синтеза белков и фосфолипидов, повышении скорости оборота информационных молекул. При курсовом применении Актитропила не развиваются лекарственная зависимость, толерантность, "синдром отмены", отсутствуют признаки непродуктивной когнитивной деятельности, такие как "скачки мыслей", непоследовательность в их течении, а также явления инверсии аффекта и зависимости [8].
Целью исследования являлось изучение клинической эффективности и безопасности препарата Актитропил у пациентов с АС.
Материал и методы
Было проведено клиническое обследование 40 пациентов (11 мужчин, 29 женщин) в возрасте от 19 до 56 лет (средний возраст 37,70 ± 11,42 года) с наличием астенических проявлений по субъективной шкале оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory - многомерный опросник по утомляемости) с общим баллом >30 (среднее значение 72,23 ± 10,89 балла) и длительностью заболевания от 2 мес до 2 лет.
Исследование проводилось по зарегистрированному показанию препарата Актитропил: лечение невротических состояний, проявляющихся вялостью, повышенной истощаемостью, снижением психомоторной активности, нарушением внимания, ухудшением памяти, что лежит в основе АС.
По структуре АС пациенты разделились следующим образом: у 18 пациентов наблюдалась астения функционального генеза, у 12 - реактивная (постковидная) астения и у 10 - астения органического (РС) генеза. Все пациенты соответствовали критериям включения: лица молодого и среднего возраста (согласно возрастной классификации Всемирной организации здравоохранения) с диагнозом АС; с наличием астенических нарушений по субшкалам MFI-20 >12 баллов и общим баллом по шкале MFI-20 >30; давшие письменное информированное согласие на участие в клиническом наблюдении.
Во время курса лечения препаратом Актитропил пациентам не назначались другие нейропротективные и ноо-
тропные препараты, витаминотерапия, а также антиокси-дантные, анксиолитические и антиастенические препараты, улучшающие микроциркуляцию и метаболизм головного мозга. Все дополнительные лекарственные препараты, принимаемые пациентом (антигипертензивные средства, иммуномодулирующее лечение РС), фиксировались в информационно-регистрационной карте пациента.
Критериями невключения в исследование служили: наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии обострения и декомпенсации, острые инфекционные заболевания, тяжелые психические отклонения, онкологические заболевания, противопоказания в соответствии с инструкцией по применению препарата Актитропил (повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, возраст младше 18 лет, беременность, период грудного вскармливания) [8].
Пациенты принимали Актитропил в дозе 200 мг/сут, разделенной на 2 приема: 1 таблетка (100 мг) утром и 1 таблетка днем до 15 ч после приема пищи [8]. Длительность курса лечения составила 30 дней.
Исследование проводилось в течение 60 дней. Клиническое наблюдение предполагало 3 визита: 1-й визит - до начала приема препарата Актитропил на этапе скрининга и принятия решения о включении пациента в программу; 2-й визит - на 30-й день после начала терапии (завершение лечения) для оценки влияния препарата на динамику симптомов астении; 3-й визит - на 60-й день после начала терапии с целью анализа отсроченного эффекта препарата Актитропил в отношении симптомов астении.
Все пациенты проходили клиническое обследование для постановки диагноза, включающее сбор медицинского анамнеза, общеклинический и неврологический осмотр, а также определение выраженности астенических нарушений по МFI-20. Данные о сопутствующих и предшествующих заболеваниях, недавней (в пределах 3 дней до скрининга) и сопутствующей терапии фиксировались на этапе скрининга.
Во время каждого визита собирали данные по шкалам клинической оценки, а также регистрировали нежелательные явления (НЯ) и прием сопутствующих препаратов, результаты вносились в информационно-регистрационную карту пациента.
Для того чтобы структурировать субъективные ощущения астенического состояния и осуществлять динамическое наблюдение в ходе проводимой терапии, применялись шкала MFI-20 и ее субшкалы: "общая астения", "пониженная активность", "снижение мотивации", "физическая астения", "психическая астения". В норме количество баллов по отдельным субшкалам MFI-20 не должно превышать 12, а общее количество баллов должно быть не более 30.
Для оперативной оценки основных составляющих функционального психоэмоционального состояния применяли опросник по самочувствию, активности, настроению
(САН), в котором пациент должен был соотнести свое состояние с рядом признаков по многоступенчатой шкале, выбрав числовой индекс, наиболее точно отражающий его ощущения в момент обследования.
Выраженность психоэмоциональных нарушений оценивали по госпитальной шкале оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [9]. Преимущества этого опросника заключаются в простоте применения и обработки. Шкала представляет собой экспресс-скрининг и обладает высокой дискриминантной валидно-стью в отношении двух описанных расстройств.
Оценка качества жизни проводилась по Европейскому опроснику качества жизни с 5 параметрами на 3 уровнях (European Quality of Life 5 Dimensions 3 Level Version, EQ-5D-3L) [10]. В 1-й части анкеты пациент выбирает утверждение, наилучшим образом описывающее его состояние здоровья на сегодняшний день, по 5 показателям: подвижность, самообслуживание, повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия. Для каждого показателя имеется 3 варианта ответа: "нет никаких проблем", "есть некоторые проблемы" и "есть серьезные проблемы". Вторая часть опросника представляет собой визуальную аналоговую шкалу, или "термометр здоровья", на котором пациент отмечает свое состояние здоровья на сегодняшний день - от 0 до 100, где 100 - наилучшее из возможных в представлении респондента состояний здоровья [10].
Оценка эффективности лечения проводилась по шкале общего клинического впечатления об изменении (Clinical Global Impressions of Change, CGIC) [11]. Кроме того, оценивали комфортность приема исследуемого препарата с отметкой на цифровой шкале от "самого невыносимого дискомфорта" (0 баллов) до "состояния полного благополучия" (10 баллов) и общую переносимость препарата (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная).
Отсроченный эффект препарата Актитропил в отношении симптомов астении оценивали по выраженности астенических нарушений по шкале MFI-20 и удовлетворенности пациента лечением по 5-балльной шкале, где 1 балл - низкая удовлетворенность, 5 баллов - высокая удовлетворенность.
Наличие НЯ определяли на основании жалоб пациентов и результатов общего осмотра с целью оценки безопасности применения препарата Актитропил.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (разработчик ООО "Стат-тех", Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение 2 групп по количественному показателю, рас-
Таблица 1. Динамика состояния пациентов по данным шкалы MFI-20 через 30 и 60 дней после начала лечения (в баллах (Ме
Показатель До лечения (1-й визит) 30-й день (2-й визит) 60-й день (3-й визит) Р1-2 Р2-3
Общие баллы 74 (65-79) 29(26-31) 25 (22-28) <0,001 <0,001
Общая астения 17 (15-19) 6 (5-8) 5 (4-6) <0,001 <0,001
Пониженная активность 15 (13-17) 6 (5-7) 5 (4-6) <0,001 0,003
Снижение мотивации 12 (10-14) 5 (4-6) 4 (4-5) <0,001 0,003
Физическая астения 14 (13-16) 6 (5-7) 4 (4-6) <0,001 0,006
Психическая астения 14 (13-16) 5 (4-6) 4 (4-5) <0,001 <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 2: различия всех показателей по сравнению с исходными данными статистически достоверны (р < 0,05). Обозначения: р1-2 и р2-3 - достоверность различий между показателями на 1-м и 2-м визитах и на 2-м и 3-м визитах соответственно.
пределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью и-критерия Манна-Уитни. Сравнение >3 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Крускала-Уоллиса, апостериорные сравнения - с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия х2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10). При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в 2 связанных группах использовался критерий Вилкоксона. Сравнение бинарных показателей, характеризующих 2 связанные совокупности, выполнялось с помощью теста Макнемара. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05 [12].
Результаты и обсуждение
Продолжительность клинического наблюдения для каждого пациента составила 60 дней с 3 запланированными визитами: 1-й визит - до начала приема препарата Актитропил; 2-й визит - на 30-й день наблюдения (завершение терапии); 3-й визит - на 60-й день наблюдения (через 30 дней после завершения курса терапии).
Выраженность АС оценивалась по шкале 1М^1-20, которая продемонстрировала свою надежность и валидность в многочисленных исследованиях у пациентов с астеническими состояниями различной этиологии [13]. Опросник состоит из 20 пунктов, которые составляют 5 субшкал: "общая астения", "пониженная активность", "снижение мотивации", "физическая астения", "психическая астения". Каждое утверждение оценивается от 0 до 5 баллов. До начала терапии Актитропилом среднее значение общего балла составило 72, по каждой из 5 субшкал - >12 баллов, что считается значимым для постановки диагноза АС. Выраженность АС значительно снизилась через 1 мес лечения: показатель общей астении уменьшился на 60,2%, психической астении - на 59,0%, снижения активности - на 56,3%, физической астении - на 55,1% и снижения мотивации - на 52,8%.
Были сопоставлены результаты оценки по шкале М^1-20 в динамике на 30-й и 60-й дни от начала лечения по сравне-
нию с исходными данными, а также между 30-м и 60-м днями от начала лечения (табл. 1).
Согласно результатам анализа, выполненного с помощью критерия Вилкоксона, показатели по общей шкале М^1-20 и ее субшкалам после лечения и в отсроченном периоде значимо снижались, при этом изменения были статистически достоверными (р < 0,05 для всех показателей). Следует отметить, что снижение показателей по общей шкале и всем субшкалам продолжалось и в последующий месяц после прекращения лечения, на этапе отсроченного эффекта.
Были сопоставлены результаты оценки астении по шкале М^1-20 в динамике на 30-й день и 60-й дни от начала лечения, а также между 2-м и 3-м визитами в зависимости от диагноза (табл. 2).
Проведенный с помощью критерия Вилкоксона анализ показал, что баллы по общей шкале и субшкалам статистически значимо снижались на 30-й и 60-й дни лечения по сравнению с исходными данными у всех пациентов вне зависимости от диагноза.
Для оценки основных составляющих функционального психоэмоционального состояния - самочувствия, активности и настроения - использовали шкалу самооценки САН, которая нашла широкое распространение для выявления
7
6
СП 5
\о
? 4
>
л X 3
2
1
т
До лечения
Женщины
30-й день
I Мужчины
Рис. 1. Динамика показателей по шкале САН в зависимости от пола у пациентов, принимавших Актитропил в дозе 200 мг/сут в течение 1 мес.
Таблица 2. Динамика состояния пациентов по данным шкалы М^1-20 на 30-й и 60-й дни в зависимости от диагноза (в баллах (Ме (0,-03))
Показатель Диагноз До лечения (1-й визит) 30-й день (2-й визит) 60-й день (3-й визит) Р1-2 Р1-3
Общие баллы 1 72 (67-77) 30 (27-32) 25 (22-27) <0,001 <0,001
2 71 (62-76) 28(25-31) 22 (20-25) <0,001 <0,001
3 79(75-86) 29 (28-30) 28 (22-30) 0,002 0,002
Пониженная активность 1 15 (14-17) 6 (5-6) 5 (4-6) <0,001 <0,001
2 14 (12-15) 6 (5-7) 4 (4-5) <0,001 <0,001
3 16 (15-18) 7 (4-8) 7 (5-8) 0,002 0,002
Снижение мотивации 1 12 (10-14) 5 (4-7) 5 (4-6) <0,001 <0,001
2 12 (10-13) 5 (5-7) 4 (4-5) <0,001 <0,001
3 16 (11-17) 5 (4-5) 4 (4-5) 0,012 0,012
Физическая астения 1 14 (11-16) 7 (5-8) 5 (4-6) <0,001 <0,001
2 14 (13-15) 6 (5-6) 4 (4-6) <0,001 <0,001
3 15 (14-17) 5 (4-6) 4 (4-8) 0,002 0,002
Психическая астения 1 14 (13-16) 5 (4-6) 4 (4-5) <0,001 <0,001
2 15 (14-16) 4 (4-5) 4 (4-4) <0,001 <0,001
3 14 (12-17) 6 (4-7) 4 (4-5) 0,002 0,002
Общая астения 1 16 (15-18) 8 (6-9) 5 (4-7) <0,001 <0,001
2 16 (15-18) 6 (5-7) 4 (4-5) <0,001 <0,001
3 19 (18-20) 5 (4-6) 4 (4-5) 0,002 0,002
Обозначения: р1-2 и р1-3 - достоверность различий между показателями на 1-м и 2-м визитах и на 1-м и 3-м визитах соответственно; 1 - АС функционального генеза, 2 - реактивная (постковидная) астения, 3 - АС органического (РС) генеза.
индивидуальных особенностей психофизиологических функций у больных и здоровых лиц [13].
При анализе динамики состояния пациентов по данным шкалы САН через 30 дней после начала лечения по сравнению с исходными показателями было выявлено статистически значимое повышение медианы значений как общего балла, так и баллов по отдельным субшкалам (р < 0,001 для всех показателей) (табл. 3).
Таблица 3. Динамика состояния пациентов по данным шкалы САН через 30 дней после начала лечения (в баллах (Ме (01-03))
Таблица 4. Динамика состояния пациентов по данным HADS через 30 дней после начала лечения (в баллах (Ме (01-03))
При анализе ответов на вопросы шкалы САН в зависимости от пола и диагноза были выявлены статистически значимые изменения показателей (р < 0,001 по критерию Вилкоксона) у пациентов всех подгрупп на фоне лечения. На 30-й день от начала лечения и мужчины, и женщины давали более высокие оценки при ответах на вопросы по шкале САН по сравнению с исходными (рис. 1).
Вне зависимости от диагноза на 30-й день лечения медиана значений показателей по шкале САН статистически значимо увеличивалась (рис. 2).
Шкала НАЭЭ широко используется в условиях общемедицинской практики для выявления и оценки степени тяжести депрессии и тревоги. При формировании шкалы авторы исключали симптомы тревоги и депрессии, которые могут быть интерпретированы как проявление соматического заболевания [9]. Заполнение НАЭЭ осуществлялось пациентами самостоятельно с выбором 1 из 4 утверждений, которое соответствовало состоянию пациента в последние 7 дней.
Были сопоставлены оценки по НАЭЭ в динамике на 30-й день от начала лечения по сравнению с исходными данными (табл. 4).
Установлено, что состояние пациентов на 30-й день от начала лечения статистически значимо улучшалось (р < 0,001 для обоих показателей).
Показатель До лечения (1-й визит) 30-й день (2-й визит)
Тревога 9 (7-13) 3 (2-5)
Депрессия 10 (6-11) 1 (1-3)
Показатель До лечения (1-й визит) 30-й день (2-й визит)
Среднее значение 3(2-3) 6 (6-6)
Самочувствие 2(2-3) 7 (6-7)
Активность 2(2-3) 6 (6-6)
Настроение 3(2-4) 6 (6-7)
Примечание. Здесь и в табл. 4: различия показателей статистически значимы (р < 0,001).
\о
5
со
До лечения
30-й день
^3
Рис. 2. Динамика показателей по шкале САН в зависимости от диагноза у пациентов, принимавших Актитропил в дозе 200 мг/сут в течение 1 мес. В легенде: 1 - АС функционального генеза, 2 - реактивная (постковидная) астения, 3 - АС органического (РС) генеза.
С целью проведения сравнительного статистического анализа в представленной наблюдательной программе выраженность тревоги и депрессии по HADS соотнесли с 3 степенями: I степень (0-7 баллов) - отсутствие достоверно выраженной тревоги/депрессии, II степень (8-10 баллов) - субклинически выраженная тревога/депрессия, III степень (11 баллов и более) - клинически выраженная тревога/депрессия. Проведена оценка распределения пациентов по степени тревоги (рис. 3) и депрессии (рис. 4) через 30 дней после начала лечения.
Было установлено, что степень депрессии и тревоги статистически значимо уменьшилась (p < 0,001). Доля пациентов с субклинически (II степень) и клинически (III степень) выраженной тревогой уменьшилась до 5% (1 пациент с субклинически выраженной тревогой и 1 пациент с клинически выраженной тревогой) на 30-й день от начала лечения, в то время как до лечения этот показатель составлял 67,5% (27 пациентов, из них 12 пациентов с субклинически
<а) 100
80
о
X
CD
СО
§
60
40
20
32,5
30,0
37,5
(б)
*
т
о
х 03 S
со
§
100 г
80
60
40
20
I степень
0
I степень
И 100 г
95,0
е
X
ф
я
я
80
60
40
20
(б)
37,5
22,5
40,0
100 г
80
е
X
аз
я
я
3
60
40
20
I степень
I степень
0
степень
95,0
5.0 ^2,5
I степень
Рис. 3. Распределение пациентов по степени тревоги до лечения (а) и через 30 дней после начала лечения (б).
Рис. 4. Распределение пациентов по степени депрессии до лечения (а) и через 30 дней после начала лечения (б).
(а)
е
X
03
Я
о et
100 г
80
60
40
20
27,6
31,0
41,4
45,5
27,3
27,3
(б)
е
X
CD
я
о et
100 г
80
60
40
20
93,1 100,0
3,4 3>4
(а)
е
X
аз
я
о et
100 г
80
60
40
20
- 37,9
24,1
37,9
36,4
18,2
45,5
(б)
е
X
аз
я я
О
et
100 г
80
60
40
20
89,7 100,0
6'9 3,4
Женщины Мужчины I степень
Женщины Мужчины степень l III степень
Женщины Мужчины I степень
Женщины Мужчины степень i III степень
Рис. 5. Динамика степени тревоги по HADS в зависимости от пола пациентов: а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения.
Рис. 6. Динамика степени депрессии по HADS в зависимости от пола пациентов: а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения.
(a) 100
80
о н
X
ш
J л
с о et
60
40
20
27,8
44,4
27,8
20,0
50,0
33,3
16,7
80,0
<6' 100 80
#
ш" о
IX 0} s J со
с; о CI
I степень
60 40 20 0
степень
88,9
100,0 100,0
5,6
5,6
I степень
Рис. 7. Динамика степени тревоги по HADS в зависимости от диагноза: а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения. Здесь и на рис. 8-13 по шкале абсцисс: 1 - АС функционального генеза, 2 - реактивная (постковидная) астения, 3 - АС органического (РС) генеза.
(а)
Р
X
ф
га
о et
100
80
60
40
20
10,0
33,3 10,0
66,7
27,8
80,0
38,9 25,0
8,3
<б> 100 80
Р
X
аз
СО
с; о et
1
60 40 20 0
88,9
5,6 5,6
100,0
90,0
10,0
1
I степень II степень ■ III степень
Рис. 8. Динамика степени депрессии по HADS в зависимости от диагноза: а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения.
выраженной тревогой и 15 пациентов с клинически выраженной тревогой).
На рис. 4 продемонстрировано, что доля пациентов с субклинически (II степень) и клинически (III степень) выраженной депрессией уменьшилась до 7,5% (3 пациента, из них 2 пациента с субклинически выраженной депрессией и 1 пациент с клинически выраженной депрессией) на 30-й день от начала лечения, в то время как до лечения этот показатель составлял 62,5% (25 пациентов, из них 9 пациентов с субклинически выраженной депрессией и 16 пациентов с клинически выраженной депрессией).
При анализе динамики степени тревоги и депрессии у пациентов и мужского, и женского пола были выявлены статистически значимые (p < 0,05 по критерию Вилкоксо-на) изменения показателей к 30-му дню терапии, что сви-
детельствует об анксиолитическом и антидепрессантном эффектах препарата Актитропил (рис. 5, 6).
Вне зависимости от причины АС и выраженности проявлений тревоги/депрессии на 30-й день от начала лечения препаратом Актитропил регистрировались статистически значимые изменения по HADS (рис. 7, 8).
Полученные результаты позволили сделать вывод о значительном анксиолитическом эффекте препарата у пациентов с АС при РС. Если до лечения клинически выраженная тревога отмечалась у 80% пациентов, то после 30-дневного курса терапии Актитропилом в дозе 200 мг/сут ни у одного из пациентов этой группы выраженность тревоги не превышала 7 баллов, что соответствовало отсутствию достоверно выраженной тревоги. Анализ степени депрессии по HADS у больных РС показал, что до лечения лишь у 1 пациента (10%) отсутствовала достоверно выраженная депрессия, а после проведенной терапии Актитропилом количество пациентов с отсутствием достоверно выраженной депрессии достигло 90%. Значительный положительный эффект терапии также зарегистрирован у пациентов с функциональным АС и реактивным (постковидным) АС, что подтверждает анксиолитическое действие Актитропила при АС различного генеза.
Особый интерес представляет анализ динамики АС в зависимости от степени депрессии и тревоги. У пациентов с отсутствием достоверно выраженной депрессии статистически значимые изменения были установлены только в ответах на вопросы о физической астении (p = 0,04 по критерию Вилкоксона). У пациентов с субклинически выраженной депрессией при анализе данных с помощью критерия Вилкоксона отмечались статистически значимые различия в ответах на вопросы об общей астении (p = 0,027) и мотивации (p = 0,031). В процессе анализа у пациентов с клинически выраженной депрессией были выявлены статистически значимые изменения ответов на все вопросы по шкале MFI-20.
Несколько различались результаты анализа динамики АС в зависимости от выраженности тревоги. Так, у пациентов с отсутствием достоверно выраженной тревоги имелись статистически значимые изменения ответов на вопросы о психической астении (p = 0,016 по критерию Вилкоксона). У пациентов с субклинически выраженной тревогой статистически значимые различия выявлены в ответах на вопросы об активности (p = 0,027). У пациентов с клинически выраженной тревогой были отмечены статистически значимые изменения в ответах на вопросы об общей астении (p = 0,002), мотивации (p = 0,008) и психической астении (р = 0,012).
При проведении сравнительного анализа ответов на вопросы шкалы САН в зависимости от исходной выраженности тревоги и депрессии были отмечены статистически значимые изменения (p < 0,001) у всех пациентов вне зависимости от степени тревоги и депрессии.
Таблица 5. Динамика оценки качества жизни по данным опросника EQ-5D-3L (1-я часть) на 30-й день от начала лечения (абс. (%))
Параметр До лечения 30-й день Р
A B C Д В С
Передвижение в пространстве 26 (65,0) 14 (35,0) - 32 (80,0) 8 (20,0) - 0,014
Самообслуживание 33 (82,5) 7 (17,5) - 40 (100,0) 0(0,0) - 0,008
Повседневная активность 12 (30,0) 25 (62,5) 3 (7,5) 37 (92,5) 3 (7,5) 0 (0,0) <0,001
Боль и дискомфорт 0 (0,0) 12 (30,0) 28 (70,0) 1 (2,5) 29 (72,5) 10 (25,0) <0,001
Тревога или депрессия 5 (12,5) 34 (85,0) 1 (2,5) 38 (95,0) 2 (5,0) 0 (0,0) <0,001
Обозначения: А - нет никаких проблем, В - есть некоторые проблемы, С - есть серьезные проблемы.
Оценка качества жизни в аспекте здоровья является стандартной мерой оценки благополучия человека. Показатели качества жизни пациента позволяют учитывать субъективную сторону патологического процесса, которая часто упускается из виду в рутинной клинической практике. В мировой практике с конца 1940-х годов здоровье стали рассматривать не только как состояние в отсутствие болезней, а как многоплановую картину субъективных переживаний и удовлетворенность человека своим самочувствием. Оценка качества жизни является важным показателем степени приспособленности человека к болезни и демонстрирует его субъективную оценку собственного здоровья.
Опросник ЕО-5Э^, основанный на предпочтениях пациента, является универсальным инструментом, предназначенным для использования специалистами здравоохранения, фармацевтики и исследователями в области здоровья и качества жизни [14].
Результаты анализа ответов на вопросы ЕО-5Э^ (1-я часть) в динамике на 30-й день по сравнению с исходными данными представлены в табл. 5.
Согласно результатам анализа, выполненного с помощью критерия Вилкоксона, распределение пациентов по
ответам на вопросы ЕО-5Э^ (1-я часть) характеризовалось статистически значимой положительной динамикой.
Также были сопоставлены оценки по данным ЕО-5Э^ (1-я часть) в динамике на 30-й день от начала лечения по сравнению с исходными показателями в зависимости от диагноза пациентов. Согласно результатам анализа, выполненного с помощью теста Макнемара, динамика ответов на вопросы по параметрам "передвижение в пространстве" и "самообслуживание" у пациентов с функциональным АС и постковидным АС не сопровождалась статистически достоверными изменениями, что обусловлено исходным отсутствием проблем передвижения и самообслуживания у этой категории пациентов (рис. 9, 10). При этом у пациентов с РС наблюдалось улучшение показателя "передвижение", хотя и статистически незначимое, что коррелирует с основной симптоматикой патологического процесса, а для показателя "самообслуживание" отмечались статистически значимые изменения в процессе лечения (р = 0,014 по тесту Макнемара).
По результатам анализа данных, проведенного с помощью критерия Вилкоксона, были получены статистически значимые изменения ответов на вопрос о повседневной
(а)
я
га
§
100 г
80
60
40
20
(б)
10,0
72,2
100,0
90,0
27,8
а
га
5
100
80
60
40
20
(а)
40,0
88,9
100,0
60,0
11,1
12 3 12 3
Нет никаких проблем ■ Есть некоторые проблемы
Рис. 9. Динамика ответов на вопрос по параметру "передвижение в пространстве" в зависимости от диагноза по данным опросника EQ-5D-3L (1-я часть): а - до лечения; б -через 30 дней после начала лечения.
100 г
80
со
§ СГ
60
40
20
40,0
100,0
60,0
(б)
со
§
Нет никаких проблем ■ Есть некотсюые пооблемы
Рис. 10. Динамика ответов на вопрос по параметру "самообслуживание" в зависимости от диагноза по данным опросника EQ-5D-3L (1-я часть): а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения.
(a) 100
80
- 38,9
о
I-
т ф
я
га
о CI
60
40
20
55,6
5,6
25,0 20,0
60,0
75,0
20,0
1 2
<6' 100
80
□
II
а)
я
(О
□ CI
60
40
20
80,0
94,4 100,0
20,0
5,6
1
Нет никаких проблем Есть некоторые проблемы ■ Есть серьезные проблемы
Рис. 11. Динамика ответов на вопрос по параметру "повседневная активность" в зависимости от диагноза по данным опросника (1-я часть): а - до лечения; б - через
30 дней после начала лечения.
(а' 100
80
:1 я
о cl
60
40
20
0
25,0 20,0
38,9
75,0 80,0
61,1
1
(б)
с; о CI
100 г 80 60 40 20 0L
5,6
61,1 66,7
100,0
33,3 33,3
1
Нет никаких проблем Есть некоторые проблемы ■ Есть серьезные проблемы
Рис. 12. Динамика ответов на вопрос по параметру "боль и дискомфорт" в зависимости от диагноза по данным опросника (1-я часть): а - до лечения; б - через 30 дней после начала лечения.
активности у всех пациентов вне зависимости от диагноза (p = 0,002, p = 0,003 и p = 0,023 соответственно) (рис. 11).
При анализе ответов на вопросы о боли и дискомфорте на 30-й день от начала лечения, проведенного с помощью критерия Вилкоксона, были выявлены статистически значимые изменения у всех пациентов вне зависимости от диагноза (p = 0,014, p = 0,025 и p = 0,005 соответственно) (рис. 12).
При оценке ответов на вопрос по параметру "тревога или депрессия" были установлены статистически значимые изменения для всех групп пациентов вне зависимости от их диагноза на 30-й день лечения (функциональный АС -p < 0,001 по критерию Вилкоксона; постковидная астения -p < 0,001 по тесту Макнемара; РС - p = 0,003 по тесту Мак-немара) (рис. 13). Данные опросника EQ-5D-3L по параметру "тревога или депрессия" коррелировали с данными по оценке тревоги и депрессии по HADS.
Ряд авторов предлагают рассчитывать сводный индекс EQ-5D, где максимально высокое качество жизни пациента определяется при 0 баллов, максимально низкое - при 10 баллах [15-17]. В этом случае вариант ответа на каждый вопрос "нет никаких проблем" оценивается в 0 баллов, вариант "есть некоторые проблемы" - в 1 балл и вариант "есть серьезные проблемы" - в 2 балла. При обобщенном анализе полученных данных отмечалось улучшение качества жизни пациентов, что проявлялось снижением сводного показателя (рис. 14).
По результатам анализа данных 2-й части EQ-5D-3L в динамике на 30-й день по сравнению с исходными параметрами у пациентов наблюдались статистически значимые положительные изменения (p < 0,001) независимо от пола и фонового диагноза. Таким образом, во всех группах
отмечалось увеличение числовых показателей шкалы на 30-й день от начала лечения.
При оценке общего клинического впечатления об изменении состояния пациентов под влиянием проводимой терапии по шкале CGIC также была продемонстрирована положительная тенденция, и к 30-му дню терапии препаратом Актитропил у большинства пациентов наблюдался выраженный клинический эффект. Индекс эффективности соответствовал 3,74 ± 0,59 балла. Согласно данным по шкале CGIC, у 33 пациентов терапевтический эффект соответствовал 4 баллам (значительное улучшение с полной/почти полной ремиссией всех симптомов), у 6 пациен-
(а)100г -- (б)юо
о
IX
а> s
се с
о; ^
о cl
80
60
40
20
0
16,7
8,3 Ю,0
77,8
5,6
91,7
90,0
о
IX
аз s
се
X
к о CI
1
80
60
40
20
0
88,9
11,1
100,0
100,0
1
Нет никаких проблем Есть некоторые проблемы ■ Есть серьезные проблемы
Рис. 13. Динамика ответов на вопрос по параметру "тревога или депрессия" в зависимости от диагноза по данным опросника (1-я часть): а - до лечения; б - через
30 дней после начала лечения.
3,5 г
- 2,5 -
л с;
I 2,0-
0,5 - 0,69
" До лечения 30-й день
Рис. 14. Динамика качества жизни пациентов по данным сводного индекса EQ-5D.
тов - 3 баллам (явное улучшение с частичной ремиссией симптомов), у 1 пациента лечение не оказало значимого влияния на функциональные возможности, он нуждался в продолжении лечения, так как улучшение было минимальным (1,5 балла). При оценке эффективности лечения в динамике на 30-й день по шкале CGIC не было выявлено значимых различий в зависимости от пола пациентов (р = 0,794 по и-критерию Манна-Уитни), так же как и в зависимости от диагноза (р = 0,190 по критерию Крускала-Уоллиса).
Наряду с терапевтической эффективностью оценивали комфортность приема исследуемого препарата. Оценка комфортности препарата по окончании наблюдательной программы соответствовала 9,86 балла (из 10 баллов): 10 баллов (состояние полного благополучия) - у 35 пациентов, 9,5 балла - у 3 пациентов, 9 баллов - у 1 пациента, 7 баллов - у 1 пациента; 39 пациентов оценили общую переносимость препарата как хорошую и 1 пациент - как удовлетворительную.
Отсроченный эффект препарата Актитропил в отношении симптомов астении оценивали путем определения выраженности астенических нарушений по шкале MFI-20, при этом наблюдались статистически значимые положительные сдвиги, свидетельствующие об эффективном антиастеническом действии препарата с восстановлением работоспособности, повышением устойчивости организма к стрессу, чрезмерным нагрузкам, уменьшением симптомов утомления.
Удовлетворенность пациентов лечением, оцениваемая через 1 мес после завершения приема препарата по 5-балльной шкале, где 1 балл - низкая удовлетворенность, 5 баллов - высокая удовлетворенность, соответствовала среднему значению 4,85 балла: 34 пациента оценили удовлетворенность лечением в 5 баллов и 6 пациентов - в 4 балла.
Нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Актитропил, в данной наблюдательной программе не зафиксировано. Следует отметить, что из 6 пациентов,
оценивших удовлетворенность лечением в 4 балла, 4 пациента отмечали утомляемость к вечеру, у 1 пациента утомляемость проявлялась после значительной физической нагрузки, у 1 пациента сохранялась общая слабость. Эти симптомы не были связаны с принимаемым препаратом. Серьезных НЯ, которые могли бы стать причиной отмены препарата, в данной программе клинического наблюдения также зафиксировано не было.
Выводы
• Достигнут значительный антиастенический эффект у пациентов с АС различного генеза, включенных в программу клинического наблюдения, через 30 дней приема препарата Актитропил (200 мг/сут в 2 приема).
• Положительный антиастенический эффект сохраняется и через 1 мес после окончания приема препарата Актитропил.
• Установлен значимый анксиолитический эффект вне зависимости от степени тревоги и депрессии, фонового диагноза и половой принадлежности.
• Отмечена высокая эффективность препарата Актитро-пил в отношении симптомов астении с учетом комфортности и переносимости, влияния на качество жизни, а также оценки по шкале CGIC.
• Высокая удовлетворенность пациентов от проведенного лечения отмечается и в отсроченном периоде после завершения терапии.
• Препарат Актитропил обладает благоприятным профилем безопасности (отмечена хорошая переносимость пациентами и отсутствие НЯ на фоне курса лечения), что позволяет рекомендовать его для терапии астенических состояний широкому кругу пациентов.
Источник финансирования: отсутствует. Конфликт интересов: отсутствует.
Список литературы
1. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. Атмосфера. Нервные болезни 2004;3:28-32.
2. Воробьева О.В. Многогранность феномена астении. Русский медицинский журнал 2012;20(5):248-51.
3. Лебедев М.А., Палатов С.Ю., Ковров Г.В., Щукина Е.П., Биня-минов Х.Т. Астения - симптом, синдром, болезнь. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия 2014;1:30-8.
4. Лебедева А.В., Щукин И.А., Солдатов М.А., Бойко О.В., Петров С.В., Хозова А.А., Исмаилов А.М., Шихкеримов Р.К., Бойко А.Н. Астения, эмоциональные расстройства и качество жизни у пациентов с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2014;114(10-2):99-104.
5. Камчатнов П.Р., Соловьева Э.Ю., Хасанова Д.Р., Фатеева В.В. Астенические и когнитивные нарушения у пациентов, перенесших COVID-19. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение 2021;5(10):636-41.
6. Федин А.И., Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Федотова А.В. Лечение астенического синдрома у больных с хронической ишемией головного мозга (результаты неинтервенционной наблюдательной программы ТРИУМФ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(12):104-11.
А
7. Путилина М.В. Особенности терапии астенических расстройств. Consilicum Medicum. Неврология и ревматология. Приложение 2010;1:30-35.
8. Государственный реестр лекарственных средств. Фонтура-цетам. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s= %D1%84%D0%BE%D0%BD%D1%82%D1%83%D1%80%D0% B0%D1%86%D0%B5%D1%82%D0%B0%D0%BC&m=mnn Ссылка активна на 12.01.2023.
9. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatrica Scandinavica 1983 Jun;67(6):361-70.
10. Brooks R; EuroQol Group. EuroQol: the current state of play. Health Policy 1996 Jul;37(1):53-72.
11. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Revised, 1976. Guy W, editor. Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Welfare. Public Health Service. Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration; 1976. 612 p.
12. Статистические методы в медицине и здравоохранении. Учебное пособие. Сост. Шарафутдинова Н.Х., Киреева Э.Ф., Николаева И.Е., Павлова М.Ю., Халфин Р.М., Шарафутдинов М.А.,
Борисова М.В., Латыпов А.Б., Галикеева А.Ш. Уфа: ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 2018. 131 с.
13. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. Journal of Psychosomatic Research 1995 Apr;39(3):315-25.
14. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., Мирошников М.П., Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния. Вопросы психологии 1973;19(6):141-5.
15. Путилина М.В. Нейропротекторная терапия хронической ишемии головного мозга. Врач 2008(8):27-32.
16. Александрова Е.А., Хабибуллина А.Р. Методология оценки качества жизни, связанного со здоровьем с использованием опросника EQ-5D-3L. Российский медицинский журнал 2019;25(4):202-9.
17. EQ-5D value sets: inventory, comparative review and user guide. Szende A, Oppe M, Devlin N, editors. Dordrecht, The Netherlands: Springer; 2007. 107 p. Л
The Efficacy and Safety of Actitropil in Patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of Clinical Observation Program
F.I. Devlikamova
Chronic fatigue syndrome (CFS) is one of the manifestations of many functional disorders and diseases of different etiology. The theories of flexible functional energy-dependent systems of organism establishing in pathological conditions are important to understand the mechanisms of this syndrome. Taking into account the currently existing concept of pathogenesis of CFS clinical manifestations, affecting on the core of asthenia is the most perspective in treatment of mentioned disorders, specifically hypoergosis with increased exhaustion of mental functions. The aim of this study was to investigate the clinical efficacy and safety of Actitropil (fonturacetam) in patients with CFS. The study included 40 patients aged from 19 to 56 years with asthenic symptoms and the disease duration from 2 months to 2 years. The assessment consisted of neurological examination; self-assessment Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20); Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); Clinical Global Impression of Change (CGIC) in patient condition associated with treatment; Well-being-Activity-Mood (WAM) score; and quality of life questionnaire (EQ-5D-3L). Patients administered 200 mg of fonturacetam daily divided in two doses. The treatment duration was 30 days; overall follow-up period was 60 days. The severity of CFS was found to decrease after 1 month of fonturacetam therapy. Particularly, the score of general fatigue subscale of MFI-20 reduced by 60.2%, score of mental fatigue decreased by 59.0%, reduced activity - by 56.3%, physical fatigue - by 55.1%, and reduced motivation by 52.8%. Referring to WAM scale, statistical increase in the mean score, as well as subscale assessments (p < 0.001 for all parameters), was detected after 30 days from treatment initiation compared to baseline. Before fonturacetam treatment initiation the mean WAM score was 2.80 ± 0.93 points, whereas after 1 month of drug intake the score elevated more than twice (6.18 ± 1.03 points). Well-being score improved by 2.5 times (2.4 ± 0.96 and 6.27 ± 1.16 points, respectively); activity improved by 2.3 times (2.61 ± 1.01 and 5.95 ± 1.02 points, respectively), mood - by 1.8 times (3.37 ± 1.18 and 6.05 ± 1.01 points, respectively). According to HADS score, fonturacetam treatment resulted in statistical reduction of depression and anxiety severity (p < 0.001). The proportion of patients with subclinical (grade II) and clinical (grade III) anxiety diminished to 5% on the 30th day of treatment, while before treatment this parameter was 67.5%. Referring to CGIC score, the therapeutic effect was 4 points in 33 patients, suggesting a significant improvement with complete/almost complete remission of all symptoms, and 3 points in 6 patients (clear improvement with partial symptom remission). No significant effect on functional capacities was seen in 1 patient who required treatment continuation, since the improvement was minimal (1.5 points). Regardless of the severity of concomitant anxiety and depression, background diagnosis or gender, the drug of choice for patients with CFS can be Actitropil. Key words: chronic fatigue syndrome, COVID-19, multiple sclerosis, fonturacetam.
