CC BY
54эффективность и безопасность новой комбинации мометазона
ФУРОАТА И ОЛОПАТАДИНА ГИДРОхЛОРИДА В ВИДЕ НАЗАЛьНОГО СПРЕЯ У ПАЦИЕНТОВ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ
Е.П. Терехова1, О.В. Себекина1, Н.М. Ненашева1, Д.В. Терехов2 1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования 2 Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России
Адрес для переписки:
Терехова Екатерина Петровна, e.p._terekhova57@mail.ru Ключевые слова:
аллергический ринит, фиксированная комбинация олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата
Для цитирования:
Терехова Е.П., Себекина О.В., Ненашева Н.М., Терехов Д.В. Эффективность и безопасность новой комбинации мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида в виде назального спрея у пациентов с аллергическим ринитом. Практическая аллергология. 2022; (1): 32-40. Б01 10.46393/27129667_2022_1_32
Аннотация
Аллергический ринит (АР) является самым распространенным в мире аллергическим заболеванием - им страдают свыше 40% популяции. АР рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы (БА). Концепция лечения АР основана на контроле клинической симптоматики. Около 2/3 пациентов с АР страдают от среднетяжелых/тяжелых симптомов, зачастую не контролируемых монотерапией антигистаминными препаратами или интраназальными глю-кокортикостероидами. Терапией выбора для таких пациентов может быть лечение с помощью фиксированной комбинации интраназальных глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Разработана новая фиксированная комбинация (ФК) антигистаминного препарата олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата в виде назального спрея для лечения сезонного и круглогодичного АР. Данная ФК доказала свою эффективность и безопасность в одном российском и многочисленных международных рандомизированных контролируемых исследованиях. За счет аддитивного действия компонентов ФК обеспечивает быстрое наступление эффекта в достижении и поддержании контроля всех симптомов АР, причем значимо более выраженного по сравнению с монотерапией олопатадином или мометазоном.
EFFICACY AND SAFETY OF A NEW COMBINATION OF MOMETASONE FUROATE AND OLOPATADINE HYDROCHLORIDE NASAL SPRAY IN PATIENTS WITH ALLERGIC RHINITIS
E.P. Terekhova1, O.V. Sebekina1, N.M. Nenasheva1, D.V. Terekhov2 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
2 Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia
For correspondence:
Ekaterina P. Terekhova, e.p._terekhova57@mail.ru
Key words:
allergic rhinitis, fixed combination of olopatadine hydrochloride and mometasone furoate
For citation:
Terekhova E.P., Sebekina O.V., Nenasheva N.M., Terekhov D.V. Efficacy and safety of a new combination of mometasone furoate and olopatadine hydrochloride nasal spray in patients with allergic rhinitis. Practical Allergology. 2022; (1): 32-40.
DOI 10.46393/27129667_2022_1_32
32
1
4 -
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Annotation
Allergic rhinitis (AR) is the most common allergic disease in the world, affecting over 40% of the population. AR is considered as a risk factor for the development of bronchial asthma. The concept of treatment of AR is based on the control of clinical symptoms. About 2/3 of patients with AR suffer from moderate/severe symptoms, often not controlled by monotherapy with antihistamines or intranasal glucocorticosteroids. The therapy of choice for such patients may be treatment with a fixed combination of intranasal glu-cocorticosteroids and antihistamines. A new fixed combination (FC) nasal spray of the antihistamine drug olopatadine hydrochloride and mometasone furoate has been developed for the treatment of seasonal and perennial allergic rhinitis. This FC has proven its effectiveness and safety in one Russian and numerous international randomized controlled trials. Due to the additive action of the FC components, it provides a rapid onset of the effect in achieving and maintaining control of all symptoms of AR, and it is significantly more pronounced compared to monotherapy with olopatadine or mometasone.
Введение
Аллергический ринит - заболевание, характеризующееся ^Б-опосредованным воспалением слизистой оболочки полости носа (которое развивается под действием аллергенов) и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенности (обструкция) носа, выделений из носа (рино-рея), чихания, зуда в полости носа [1]. АР является самым распространенным в мире аллергическим заболеванием -им страдают свыше 40% популяции [2]. В России в течение 20 лет заболеваемость АР возросла в 4-6 раз. По данным Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения, в 2016 г. зарегистрирован 304 691 пациент с АР (207,9 чел. на 100 тыс. населения) [3]. В США распространенность АР составляет 10-30% среди взрослого населения, в Англии - 24%, Германии - 13,0-19,6%. В разных регионах России распространенность АР колеблется от 12,7 до 24%. Последние десятилетия отмечается тенденция к глобальному росту заболеваемости АР. Не последнюю роль в этом играют внутрижилищные и внешние загрязнители и аллергены. Статистические данные не отражают истинного уровня распространенности АР, поэтому для адекватной оценки частоты заболевания в разных климатических зонах необходимы крупномасштабные исследования. Высокая распространенность АР представляет не только медицинскую, но и медико-социальную проблему [4].
АР является фактором риска развития бронхиальной астмы (БА) (насчитывается 200 млн пациентов с АР и БА), способствует развитию других заболеваний ЛОР-органов: синусита, отита, евстахиита, инфекций верхних дыхательных путей [5]. Использование ресурсов здравоохранения и связанные с этим расходы пациентов с соче-танным сезонным (САР) и круглогодичным аллергическим ринитом (КАР), по анализу баз данных 570 964 больных, составляют $1551 против $313 в год при САР; косвенные затраты, связанные с потерей производительности труда, выше тех, которые возникают при БА [6]. АР существенно влияет на качество жизни, работоспособность и способность к обучению, является одной из самых частых причин обращения к врачу. Больные АР и другими аллергическими заболеваниями в первую очередь обращаются за медицинской помощью к врачам первичного звена здравоохранения: участковым терапевтам, семейным врачам, педиатрам.
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №1, 2022
Согласно действующим российским клиническим рекомендациям, установить диагноз АР на основании анамнеза, жалоб и клинической картины и назначить лечение может лечащий врач любой специальности (педиатр, терапевт, оториноларинголог, аллерголог-иммунолог и др.). Если контроль заболевания не достигнут в течение 1,5-2 недель, рекомендуется пересмотреть терапию и/или решить вопрос о направлении пациента к оториноларингологу и/или аллергологу-иммунологу для подтверждения либо исключения диагноза АР [7].
Таким образом, доступность, качество и эффективность оказания медицинской помощи данной категории пациентов напрямую зависят от знаний и умений врачей первичного звена. Определение тяжести симптомов АР является субъективным и основывается на влиянии симптомов на работоспособность, учебу, сон, социальную активность. У большинства пациентов с АР, обращающихся за медицинской помощью, наблюдается среднее/тяжелое течение заболевания с персистирующими симптомами. Недостаточный контроль симптомов АР при назначении терапии первой линии является частой проблемой [8]. Распространено самолечение, причем одновременно многими препаратами. Зачастую основными препаратами для купирования симптомов АР служат деконгестанты. Качество жизни больного с АР может снижаться не только вследствие симптомов собственно ринита, но и в результате применения множества лекарственных препаратов для их облегчения, в число которых зачастую входят седативные антигистаминные препараты первого поколения. У пациентов с АР очень высокие ожидания от лечения [9], но большинство из них недовольны результатами терапии. Указанные проблемы требуют нового подхода к терапии АР. Применение эффективных и безопасных топических препаратов, лишенных системного эффекта и проявляющих быстрое и выраженное действие, является предпочтительной стратегией современной фармакотерапии АР. Фиксированные комбинации интра-назальных глюкокортикостероидов (ИнГКС) и интрана-зальных антигистаминных препаратов (ИнАГП) представляют собой новый класс лекарственных средств, имеющих очевидные преимущества перед монотерапией. Усиленный аддитивный эффект, обусловленный различными механизмами действия каждого лекарственного препарата (ИнГКС и ИнАГП), приводит к быстрому и выраженному влиянию на симптомы АР. Такие комбинированные препараты
начинают действовать уже в течение первого часа после применения и заметно облегчают симптомы АР, начиная с первого дня лечения и на протяжении всего периода применения [10]. Повышению приверженности способствует и сочетание двух лекарств в одном устройстве. Учитывая потребности пациентов (особенно с САР) в быстром и эффективном облегчении всех симптомов АР, эксперты ARIA 2020 внесли фиксированные комбинации ИнГКС и ИнАГП в список препаратов первого выбора, наряду с другими лекарственными средствами для монотерапии [11].
Этиология и патогенез аллергического ринита
Причиной АР являются экзоаллергены: пыльцевые, бытовые, эпидермальные, грибковые. Аллергены пыльцы растений представляют наиболее многочисленную группу и являются причиной развития сезонных аллергических заболеваний. Большинство случаев АР у пациентов, проживающих в средней полосе РФ, является следствием сенсибилизации аэроаллергенами жилых помещений. К ним относятся аллергены клещей домашней пыли семейств Pyroglyphidae: Dermatophagoides pteronissinus, farinae и microceras, Euroglyphus), эпидермальные аллергены домашних животных (прежде всего кошек и собак), аллергены насекомых (тараканов) и аллергены плесневых грибов [12].
Механизм развития АР представляет собой классический пример немедленной IgE-обусловленной аллергической реакции. В ранней фазе развития аллергической реакции ведущая роль принадлежит гистамину, который повышает проницаемость сосудистой стенки и вазо-дилатацию, вызывая отек, ринорею, гиперемию. Через несколько часов начинается поздняя фаза, во время которой активируется клеточный ответ: адгезия циркулирующих нейтрофилов и инфильтрация тканей; активированные воспалительные клетки также высвобождают провоспалительные медиаторы (цитокины, лейкотриены и простагландины), пролонгируя и усиливая аллергический каскад.
Традиционно АР подразделяется на сезонный, круглогодичный и профессиональный. САР развивается в результате воздействия таких аллергенов, как пыльца или споры плесневых грибов; КАР - у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном их приеме, профессиональным аллергенам. Согласно ARIA, по тяжести течения АР может быть легкой степени тяжести (у пациента имеются лишь незначительные клинические проявления болезни, не нарушающие дневную активность и сон) и средней/ тяжелой степени тяжести (симптомы нарушают сон пациента, снижают работоспособность, мешают учебе, занятиям спортом).
По стадии течения АР подразделяется на стадию обострения и стадию ремиссии [13].
Клиника и диагностика аллергического ринита
Основные симптомы:
• ринорея (водянистые выделения из носа);
• чихание - нередко приступообразное, чаще в утренние часы, пароксизмы чихания могут возникать спонтанно;
• зуд, реже - чувство жжения в носу (иногда сопровождается зудом нёба и глотки); зуд в полости носа может проявляться характерным симптомом - «аллергическим салютом» (постоянное почесывание кончика носа с помощью ладони движением снизу вверх);
• заложенность носа, характерное дыхание ртом, сопение, храп, изменение голоса;
• снижение обоняния.
Диагноз АР устанавливается на основании наличия у пациента двух или более следующих симптомов, опосредованных аллергенами: назальная обструкция, ринорея, чихание или зуд, продолжающиеся более 1 часа в день в течение более 2 недель в году.
Дополнительные симптомы:
• раздражение, отечность, гиперемия кожи над верхней губой и у крыльев носа;
• носовые кровотечения вследствие форсированного сморкания;
• боль в горле, покашливание (проявления сопутствующего аллергического фарингита, ларингита);
• боль и треск в ушах, особенно при глотании; нарушение слуха (проявления аллергического тубоотита); Общие неспецифические симптомы:
• слабость, недомогание, раздражительность; головная боль, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания;
• нарушение сна, подавленное настроение;
• редко - повышение температуры [12].
Этапы аллергодиагностики
Этапы диагностики аллергических заболеваний представлены на рисунке 1.
Достоверная диагностика АР зависит от тщательной интерпретации анамнеза, жалоб, результатов физикального общеклинического и аллергологического обследований.
Аллергологический анамнез - сбор сведений о пациенте, которые имеют первостепенное значение в диагностике АР. Необходимо обращать внимание на продолжительность симптомов заболевания, выявление возможных триггеров, его провоцирующих, ответ на фармакотерапию, наличие сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза
Рис. 1. Этапы диагностики аллергических заболеваний
Ж/
атопии, влияние на течение заболевания экологических факторов, наличие профессиональных вредностей, а также влияние всех этих факторов на качество жизни пациента. Правильно собранный анамнез помогает определить возможные пусковые механизмы в развитии АР и предполагаемые причинно-значимые аллергены [14].
При физикальном обследовании обращают внимание на затрудненное носовое дыхание, приступообразное чихание, постоянное обильное отделение водянистого секрета из полости носа. В случае присоединения вторичной инфекции выделяемый секрет может носить слизисто-гнойный характер.
Аллергологические исследования включают проведение специфической аллергологической диагностики: постановку кожных проб с аллергенами, определение специфических IgE-антител, проведение назального провокационного теста со специфическими аллергенами. Все эти методы специальной диагностики проводятся врачами-аллергологами и иммунологами в специально оборудованных аллергологических кабинетах.
Лабораторное исследование - цитологическое исследование секрета из полости носа (мазок) на наличие эозинофилов (характерно увеличение относительного количества эозинофилов до 10% и более от общего количества клеток). Общий анализ крови проводят с целью выявления эозинофилии (чаще обнаруживают в период обострения заболевания).
Обязательное инструментальное исследование - это передняя риноскопия, при которой отмечают значительное количество водянистого секрета, резкий отек носовых раковин, ярко-красный цвет слизистой оболочки в период обострения САР, серый или цианотичный цвет - при КАР, наличие характерной «мраморности» слизистой оболочки (симптом Воячека).
Дополнительные инструментальные исследования:
• рентгенологическое исследование полости носа и придаточных пазух носа;
• компьютерная томография полости носа и придаточных пазух носа;
• риноманометрия;
• эндоскопическое исследование полости носа;
• аппликационная проба с раствором адреналина гидрохлорида 0,1% для демонстрации обратимости назальной обструкции.
Оценка наличия сопутствующих заболеваний: астмы, синусита, ларингита, хронического фарингита, среднего отита, снижения слуха, головной боли. Оценка качества жизни: учебы, работы, нарушения сна и социальной активности. Исследования проводят с помощью специальных вопросников RQLQ (Rhino conjunctivitis quality of life questionnare - вопросник для оценки качества жизни при риноконъюнктиви-тах) и WPAI-S (Alergic-specific work productivity and activity impairment questionnaire - вопросник по аллерген-специфическому нарушению работоспособности) [15].
В последние годы в клинической практике широко применяется визуальная аналоговая шкала (ВАШ).
В целом насколько симптомы аллергического ринита беспокоят Вас сегодня?
Назальные симптомы:
10 заложенность носа 1_ зуд в носу \ ринорея • § чихание
> о Глазные симптомы:
ре
. Ю зуд
слезотечение покраснение
о о о R
Классификация
контроля
симптомов
аллергического
ринита
> 5 неконтролируемые
Рис. 2. Визуальная аналоговая шкала АР
В 2007 г. Bousquet и соавт. предложили ВАШ в качестве простого инструмента для оценки контроля АР. Эта шкала представляет собой горизонтальную линию длиной 100 мм с вербальными дескрипторами (словосочетаниями) на каждом конце, чтобы выразить крайности ощущений (рис. 2). Пациенты с АР отмечают точку на линии, которая наилучшим образом соответствует выраженности их симптомов или статусу контроля АР. ВАШ АР отвечает на вопрос «В целом насколько симптомы АР беспокоят Вас сегодня?» от «Совсем не беспокоят» до «Выра-женно беспокоят». Как видно из рисунка 2, у ВАШ АР есть две стороны: сторона пациента и доктора. Отметка на стороне доктора позволяет сразу оценить уровень контроля АР. ВАШ АР была валидизирована как [16, 17]:
• хорошо контролируемый АР - ВАШ < 20 мм;
• частично контролируемый АР - ВАШ от 20 до 50 мм;
• неконтролируемый АР - ВАШ > 50 мм.
Врачи всех специальностей, участвующие в лечении АР, могут использовать ВАШ при необходимости увеличить или снизить терапию [16]. ВАШ включена в национальные клинические рекомендации по АР и рекомендована к использованию с целью оптимизации контроля и терапии АР.
Диагноз АР часто основан на клинических симптомах и эмпирической эффективности антигистаминных препаратов и ИнГКС, однако верифицированный диагноз АР можно поставить только после специфического аллерголо-гического обследования, которое служит дифференциально-диагностическим приемом в отношении неаллергического ринита [18].
Лечение аллергического ринита
Цель лечения - полный контроль над симптомами АР. Его основными принципами являются:
• предотвращение или сокращение контакта с аллергенами и триггерами;
• применение фармакотерапии;
• проведение аллерген-специфической иммунотерапии;
• обучение пациента.
j
2
3
4 5
6
7
8
9
Ю
9
8
7
6
5
4
3
2
0
v t-
им
Для лечения АР доступны многочисленные фармакологические средства: пероральные и топические (интраназальные) антигистаминные препараты, ИнГКС, антилейкотриеновые препараты (монтелукаст), деконге-станты и иммунотерапия аллергенами [1, 11]. Перораль-ные и топические (интраназальные) антигистаминные препараты (антагонисты рецептора Н1) уменьшают зуд в носу, чихание и ринорею, вызванные высвобождением гистамина и других воспалительных медиаторов в процессе ранней фазы аллергической реакции. ИнГКС ингибируют как раннюю, так и позднюю аллергическую реакцию, редуцируя эозинофильное воспаление и влияя на все клинические проявления, включая заложенность носа, при этом не абсорбируются в системный кровоток и не вызывают системных побочных эффектов. Благодаря высокой эффективности контроля назальных симптомов, ИнГКС рекомендуются в качестве терапии первой линии для умеренных и тяжелых форм АР [1, 11]. Несмотря на то что антигистаминные препараты (системные и топические) и ИнГКС являются основными и эффективными средствами контроля симптомов АР, многие пациенты не наблюдают положительного результата их применения в качестве монотерапии и прибегают к комбинированному сочетанию различных препаратов. Более 75% аллергологов и врачей первичного звена указали в качестве причины назначения комбинированной терапии АР незначительное улучшение симптомов у пациентов [19, 20]. Оптимальной оказалась комбинация ИнАГП и ИнГКС, которая за счет аддитивного действия обеспечивает быстрое наступление эффекта в отношении достижения и поддержания контроля всех симптомов АР, причем более выраженного по сравнению с монотерапией [10, 21].
Компания «Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД» разработала назальный спрей С8Р 301, фиксированную комбинацию (ФК) ИнАГП олопатадина гидрохлорида 665 мкг и ИнГКС мометазона фуроата 25 мкг, для лечения симптомов сезонного и круглогодичного АР. В 2021 г. компания зарегистрировала данный препарат в России под названием Риалтрис для лечения САР и КАР у взрослых и детей старше 12 лет [22].
Клиническая эффективность назального спрея Риалтрис
Риалтрис представляет собой комбинированный препарат антигистаминного препарата олопатадина гидрохлорида и кортикостероида мометазона фуроата, разработанный в виде единого назального спрея (НС) для лечения симптомов АР. Олопатадин и мометазон по отдельности являются эффективными, хорошо переносимыми интраназальными препаратами для лечения сезонного и круглогодичного АР. При объединении в одном устройстве в виде НС были получены более выраженные клинические эффекты [23].
Олопатадин является высокоселективным антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов с противо-
воспалительными свойствами, который при интрана-зальном применении уменьшает зуд/насморк и чихание [24, 25]. Интраназальный кортикостероид мометазон эффективно уменьшает симптомы АР, такие как зуд и заложенность носа, чихание и ринорея, ингибируя высвобождение медиаторов воспаления, и имеет хорошо задокументированный профиль безопасности с минимальными системными эффектами [24, 26]. С учетом различных механизмов действия ФК олопатадина гидрохлорида и мометазона фуроата приводит к быстрому и выраженному облегчению симптомов АР.
Данная ФК имеет обширную доказательную базу международных многоцентровых рандомизированных исследований с группами контроля, продемонстрировавших эффективность и безопасность препарата С8Р 301 (Риалтрис). В общей сложности в клинических исследованиях препарата приняло участие более 4000 пациентов с АР в возрасте от 12 до 65 лет [23, 27-30].
В двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы у 1111 пациентов старше 12 лет (С8Р 301201), проведенном в США, оценивались два режима дозирования комбинированного препарата С8Р 301: один и два раза в день с параллельными группами, получавшим монотерапию (олопатадином 665 мкг - один или два раза в день, мометазоном 25 мкг - два раза в день или мометазоном 50 мкг - один раз в день) или плацебо в течение 14 дней при САР. Цели этого исследования заключались в оценке эффективности, безопасности и переносимости С8Р 301 НС по сравнению с плацебо и отдельными формами монотерапии (олопатадин или мометазон) в течение 14 дней лечения у взрослых и подростков с САР [27]. Было установлено, что режим два раза в день является оптимально безопасным и эффективным, и именно он был выбран для дальнейшей оценки в исследованиях III фазы по показанию САР. Продемонстрировано, что прием С8Р 301 два раза в день обеспечивал статистически и клинически значимое улучшение ретроспективной общей оценки назальных симптомов (гТМ88; средний утренний и вечерний показатели) по сравнению с плацебо (р < 0,001), приемом олопатадина два раза в день (р = 0,049) и мометазона (р = 0,004). Аналогичные значительные улучшения в моментальной общей оценке назальных симптомов (^N88) наблюдались при приеме два раза в день С8Р 301 по сравнению с плацебо (р < 0,001) и при приеме мометазона два раза в день (р = 0,007); улучшения не были значительными по сравнению с олопатадином (р = 0,058). Хорошо известно, что неадекватный контроль симптомов АР может негативно сказаться на качестве жизни пациентов. Прием С8Р 301 НС два и один раз в день обеспечивал значительное и клинически значимое улучшение общего качества жизни от исходного уровня до конца лечения у взрослых пациентов по сравнению с плацебо [два раза в день (р < 0,001); один раз в день (р = 0,002)].
Кроме того, многие пациенты с АР испытывают глазные симптомы, которые могут негативно повлиять на качество жизни. В текущем исследовании в режиме применения два и один раз в день GSP 301 продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо как в отношении ретроспективной оценки общих глазных симптомов (rTOSS), так и в отношении моментальной общей оценки глазных симптомов (iTOSS) (p < 0,05). В более поздних клинических исследованиях фазы III прием GSP 301 НС два раза в день обеспечивал значительное (p < 0,05) улучшение глазных симптомов по сравнению с плацебо [23, 28], что указывает на то, что прием GSP 301 НС два раза в день эффективен для облегчения как назальных, так и глазных симптомов САР.
В двух фармакокинетических исследованиях GSP 301, проведённых у здоровых добровольцев [31, 32], отмечались хорошие профили переносимости и безопасности препарата при низком системном воздействии. В указанных исследованиях было отмечено, что олопатадин и мо-метазон в составе GSP 301 не влияют на фармакокинети-ку друг друга.
Препарат GSP 301 оценивался в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы в параллельных группах в 43 исследовательских центрах, которое проводилось среди 1176 подростков старше 12 лет и взрослых пациентов с САР и сенсибилизацией к пыльце трав и деревьев. В этом двойном слепом плаце-боконтролируемом исследовании пациенты с САР были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 для приема дважды в день GSP 301, олопатадина (665 мкг), мометазо-на (25 мкг) или плацебо в течение 14 дней [23]. Применение GSP 301 НС два раза в день привело к статистически и клинически значимому улучшению назальных и глазных симптомов по сравнению с плацебо и отдельными компонентами монотерапии олопатадином и мометазо-ном. Улучшение симптомов с помощью GSP 301 НС было быстрым (15 минут) и сохранялось в течение 14 дней лечения. Хотя обе монотерапии были эффективны в облегчении средних утренних и вечерних 12-часовых мгновенных и ретроспективных назальных симптомов, GSP 301 обеспечивал более значительные улучшения, чем любая монотерапия. Улучшение каждого из отдельных назальных симптомов подтверждает эффективность GSP 301 для лечения этих симптомов у пациентов с САР [23]. Исследование с аналогичным дизайном и сходными результатами эффективности и безопасности с участием 1180 пациентов от 12 до 65 лет было проведено в 37 клинических центрах США [28].
В рандомизированном двойном слепом исследовании в экспозиционной камере с воздействием пыльцы амброзии оценили эффективность и безопасность применения GSP 301 один или два раза в день [24]. В исследовании принимали участие 180 человек. Лечение с помощью GSP 301 НС два или один раз в день обеспе-
чило статистически значимое улучшение ^N88 по сравнению с плацебо (С8Р 301 НС два раза в день). Отмечено, что значительные улучшения ^N88 при приеме С8Р 301 НС два раза в день произошли через 10 минут после введения дозы ( р = 0,02) по сравнению с плацебо и сохранялись во всех более поздних временных точках, кроме одной (2,5 часа) (рис. 3) [24].
Таким образом, в модели экспозиционной камеры с воздействием пыльцы амброзии лечение С8Р 301 НС два и один раз в день хорошо переносилось и обеспечивало быстрое и клинически значимое улучшение симптомов САР по сравнению с плацебо.
В 52-недельном двойном слепом, плацебо-контро-лируемом исследовании III фазы пациенты с КАР были разделены на три параллельные группы (4:1:1): С8Р 301 [665 мкг олопатадина гидрохлорида и 25 мкг мометазо-на фуроата (рН = 3,7)], плацебо (рН = 3,7) или плацебо (рН = 7,0). Препараты принимались по два впрыскивания в каждую ноздрю два раза в день [29]. Основная цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочную (52 недели) безопасность и переносимость С8Р 301. Вторичной конечной точкой исследования была оценка эффективности С8Р 301 при непрерывном длительном применении в течение 52 недель. По результатам оценки эффективности, лечение С8Р 301 обеспечивало клинически значимое улучшение симптомов КАР по сравнению с плацебо и продемонстрировало благоприятную долгосрочную безопасность, переносимость и эффективность в течение 52 недель, без тахифилаксии у пациентов старше 12 лет [29].
Для государственной регистрации препарата С8Р 301 в Российской Федерации было проведено рандомизированное открытое в параллельных группах клиническое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности комбинированного НС (с ФК олопатади-на гидрохлорида 665 мкг и мометазона фуроата 25 мкг) в сравнении с ФК азеластина 140 мкг и мометазона фуроата 50 мкг у взрослых (с 18 лет и старше) пациентов с САР в течение 14 дней [30]. В исследовании было ран-домизировано 277 пациентов: 138 пациентов группы I препарата С8Р 301 (по два впрыскивания в каждую ноздрю два раза в день) и 139 пациентов группы II ФК азеластина и мометазона (по одному впрыскиванию в каждую ноздрю два раза в день).
Риалтис
Плацебо
I
« -4
О | 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 5 Время (часы)
Рис. 3. Быстрое начало действия препарата Риалтрис по сравнению с плацебо (адаптировано из [24])
практическая аллергология / Выпуск №1, 2022
37
им
Исходные среднегрупповые абсолютные показатели гТ№8 составили 9,2 балла в группе С8Р 301 НС и 8,9 балла в группе ФК мометазона и азеластина. В обеих группах наблюдалось значительное снижение показателя гТМ88, что свидетельствовало об уменьшении симптомов и, соответственно, наличии клинического эффекта от применения обоих изучаемых препаратов.
В обеих группах исследования отмечалось значительное снижение ^N88 от исходного уровня за 14-дневный период лечения (р < 0,0001).
В обеих группах исследования также отмечалось значительное снижение гТ088 по сравнению с исходным уровнем (5,1 для обеих групп в день 1) за 14-дневный период лечения (р < 0,0001). Оценочная разница между группами С8Р 301 и ФК азеластина и мометазона подтвердила превосходство С8Р 301 НС над ФК азеластина и мометазона в динамике назальных и глазных симптомов за 14-дневный период лечения.
При оценке качества жизни в обеих группах отмечалось значительное снижение В^1^-Т0ТАЬ от исходного уровня за 14-дневный период лечения (р < 0,0001) с превосходством препарата С8Р 301 над ФК азеластина и мометазона (р = 0,0052).
Таким образом, результаты данного многоцентрового рандомизированного открытого клинического исследования доказали превосходство препарата С8Р 301 над препаратом сравнения у пациентов с САР в отношении моментальной оценки ^N88 и гТ088, а также в течение 14 дней применения.
Переносимость и безопасность назального спрея Риалтрис
Многочисленные клинические исследования показывают хорошие профили переносимости и безопасности препарата С8Р 301.
В двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы у взрослых и подростков с САР [26] наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями (НЯ) были головная боль и дисгевзия. О головной боли чаще сообщалось при приеме С8Р 301 НС один раз в день по сравнению с монотерапией один раз в день, лечением два раза в день или плацебо. Сообщалось о дисгевзии чаще при лечении олопатадином (С8Р 301 один и два раза в день и монотерапия олопатадином) по сравнению с лечением мометазоном или плацебо. Головная боль является частым побочным эффектом для НС, содержащих как олопатадин, так и мометазон [33, 34]. Сообщается о дисгевзии при использовании НС, содержащего олопатадин [32]. В текущем исследовании эти события произошли менее чем у 5% пациентов в группах лечения С8Р 301.
В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы в параллельных группах из 1176 пациентов с САР у 139 (11,8%) возникло одно или более нежелательных явлений во время терапии. Большинство НЯ были легкой или средней степени тяжести и не считались связанны-
ми с лечением. Процент пациентов, сообщивших о НЯ, был в целом одинаковым для разных видов лечения (с большим процентом при лечении С8Р301 и олопатадином, чем при лечении плацебо или мометазоном). Наиболее частыми НЯ были дискомфорт в носу (п = 15), дисгевзия (п = 13); сообщалось о неприятном/горьком привкусе во рту/горле и носовых кровотечениях (п = 11); только дисгевзия возникала у > 2% пациентов в группе лечения С8Р 301. У четырех пациентов было 8 серьезных нежелательных явлений (СНЯ); ни одно из них не было связано с применением исследуемого препарата. Клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности или ЭКГ не наблюдалось. Ни один из клинически значимых результатов ЛОР-обследований, лабораторных оценок или физических обследований не привел к прекращению исследования [23].
В рандомизированном двойном слепом исследовании в экспозиционной камере с воздействием пыльцы амброзии также оценили безопасность исследуемого препарата. Процент участников, сообщивших об одном или более нежелательных явлениях, возникших во время исследования, в целом был сопоставим среди групп лечения, с немного большим процентом в группе приема С8Р 301 один раз в день. Головная боль и дисгевзия были наиболее частыми НЯ, о которых сообщалось и которые возникали одинаково при разных видах лечения, за исключением большего процента в группах, принимавших С8Р 301 один раз в день (головная боль) и дважды в день (дисгевзия), по сравнению с плацебо. Все НЯ были легкой или средней степени тяжести, и ни одно из них не привело к прекращению исследования. О серьезных нежелательных явлениях или летальных исходах в данном исследовании не сообщалось [24].
Исследование долгосрочной безопасности С8Р 301 в течение 52 недель лечения у пациентов с КАР продемонстрировало, что профиль безопасности и переносимости препарата С8Р 301, принимаемого дважды в день, был аналогичен двум составам плацебо (с рН = 3,7 и рН = 7,0) [29]. Олопатадина гидрохлорид и мометазона фуроат имеют рН ниже 7,0 (олопатадин - рН = 3,718; мометазон - рН = 4,300-4,919). С8Р 301 представляет собой комбинацию олопатадина и мометазона в водной суспензии с приблизительным рН = 3,7. Препараты плацебо с рН = 3,7 и рН = 7,0 были включены в текущее исследование для сравнения нежелательных явлений и других параметров безопасности в зависимости от уровня рН (низкого и нейтрального) как самого исследуемого препарата С8Р 301, так и плацебо. Результаты исследования подтвердили, что не было никакого потенциального влияния компонентов с низким уровнем рН на неблагоприятные эффекты.
При проведении исследования отмечались наиболее часто сообщаемые НЯ (5%) в любой группе лечения в течение 52 недель: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, дискомфорт в носу и головная боль, которая чаще возникала в группах плацебо рН = 7,0. О дисгев-зии сообщалось у 1,0% пациентов, принимавших плацебо с рН = 3,7, и у 2,0% пациентов, получавших С8Р 301 [29].
ш
'Ш
г<
В российском рандомизированном открытом клиническом исследовании III фазы [30] зарегистрировано 75 НЯ у 44 (31,88%) пациентов группы препарата GSP 301 и 68 НЯ у 47 (33,57%) пациентов группы ФК азеластина и мометазона. По частоте регистрации НЯ группы статистически значимо не различались (p = 0,799).
Ни одно из зарегистрированных НЯ не достигло степени серьезного. Ни одно НЯ не привело к досрочному выбыванию участника из исследования. Летальных исходов зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ, имевшими связь с препаратом исследования (>1% случаев), являлись дисгевзия 7,25%, назальный дискомфорт 2,17%, назальный зуд 1,45%, чихание 2,17%, сухость в носу 2,17%, отхождение мокроты 1,45%, сонливость 1,45%, головная боль 0,72% и сухость во рту 1,45%.
В целом результаты исследования позволяют сделать вывод о приемлемом профиле безопасности и переносимости исследуемого препарата GSP 301, который был аналогичен профилю безопасности препарата сравнения ФК азеластина и мометазона, а также профилям безопасности монопрепаратов, содержащих антигистаминные средства и глюкокортикостероиды, для интраназального введения у пациентов с САР.
Заключение
В настоящее время проблема АР остается актуальной, что обусловлено чрезвычайной распространенностью АР, поздней диагностикой, недооценкой возможных рисков прогрессирования болезни, возникновением осложнений, присоединением такой грозной патологии, как БА. При лечении АР необходимо применять весь комплекс лечебно-профилактических мероприятий, согласно национальным клиническим рекомендациям и международным согласительным документам, с использованием современных противоаллергических и противовоспалительных препаратов с доказанной безопасностью и эффективностью. Большая часть пациентов с АР страдают ср е дне тяже лыми/тяжелыми симптомами, которые не контролируются монотерапией антигистаминными препаратами или ИнГКС. Несмотря на то что антигиста-минные препараты (системные и топические) и ИнГКС являются основными и эффективными средствами контроля симптомов АР, многие пациенты не наблюдают положительного результата их применения в качестве монотерапии и прибегают к комбинированному сочетанию различных препаратов. Оптимальной оказалась комбинация ИнАГП и ИнГКС, которая за счет аддитивного действия обеспечивает быстрое наступление эффекта в отношении достижения и поддержания контроля всех симптомов АР, причем более выраженного по сравнению с монотерапией.
Новый препарат Риалтрис представляет собой ФК доз ИнАГП олопатадина гидрохлорида 665 мкг и ИнГКС мометазона фуроата 25 мкг для лечения симптомов сезонного и круглогодичного АР, доказавшую свою эф-
фективность, безопасность и хорошую переносимость в многочисленных контролируемых рандомизированных исследованиях. Благодаря различным механизмам действия ИнАГП/ИнГКС в данной ФК обеспечивается быстрое и выраженное облегчение симптомов АР и улучшение качества жизни пациентов.
Представленные в данной статье результаты клинических исследований наглядно демонстрируют скорость наступления эффекта препарата (через 10 минут), выраженное влияние на назальные и глазные симптомы как сезонного, так и круглогодичного АР у подростков и взрослых пациентов, хорошую переносимость и безопасность Риалтриса, что позволяет аргументированно рекомендовать эту ФК для лечения сезонного и круглогодичного АР у взрослых и детей старше 12 лет не только при недостаточной эффективности антигистаминных препаратов или ИнГКС, но и в качестве стартовой терапии. Выбор оптимального лекарственного средства для лечения АР зависит от многих факторов, и только грамотно назначенная терапия гарантирует контроль над симптомами аллергического заболевания, обеспечив тем самым высокое качество жизни пациента.
Статья при поддержке компании «Гленмарк».
Это никак не повлияло на мнение авторов.
Литература
1. Аллергический ринит. Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов, Союза педиатров России [Электронный ресурс]. URL: https://raaci.m/dat/pdf/allergic_rhinitis.pdf
2. Global Atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis. Ed. by Cezmi A. Akdis, Peter W. Hellings, Ioana Agache. 2015. 442 p.
3. Заболеваемость всего населения России в 2016 году. Статистические материалы. Часть II. Министерство здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. URL: https:// minzdrav.gov.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-in-formatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2016-god.
4. Шартанова Н.В. Барьерные средства в терапии аллергического ринита: от клинических исследований до лечебной практики. Эффективная фармакотерапия. Вып. 2. Аллергология и иммунология. 2018; (2): 26-27.
5. Лусс Л.В., Шартанова Н.В., Назарова Е.В. Аллергический и неаллергический ринит: эффективность барьерных методов. Эффективная фармакотерапия. Вып. 2. Аллергология и иммунология. 2018; (2): 10-16.
6. Lang K., Allen-Ramey F., Huang H. et al. Health care resource use and associated costs among patients with seasonal versus perennial allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2016; 37(5): 103-111.
7. Курбачева О.М., Лопатин А.С. Класс антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергического ринита [Согласительный документ Лейкотриены и Ринит Аллергический (ЛИРА)]. Российский аллергологический журнал. 2018; 15(4): 69-75.
' ñ
ш§ шр
ж
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Mullol J., Bartra J., Izquierdo I. et al. Specialist-based treatment reduces the severity of allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43: 723-729.
Hellings P.W., Dobbels F., Denhaerynck K. et al. Explorative study on patient's perceived knowledge level, expectations, preferences and fear of side effects for treatment for allergic rhinitis. Clin. Transl. Allergy. 2012; (2): 9.
Carr W., Bernstein J., Lieberman P. et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(5): 1282-1289. Bousquet J., Schunemann H., Togias A. et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145: 70-80. Терехова Е.П., Терехов Д.В. Аллергический ринит: современные методы терапии. Медицинский совет. Бронхопуль-монология, ЛОР, Аллергология. 2016; (17): 74-79. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации. Аллергический ринит. Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: Издательство «Фармарус Принт Медиа», 2019. Горячкина Л.А., Дробик О.С., Насунова А.Ю. Поллинозы: современный взгляд на проблему. Вестник семейной медицины. 2012; (1): 10-12.
ARIA 2001-2010-2016. Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму. Руководство с дополнениями. Ненашева Н.М., Терехова Е.П., Бодня О.С., Себекина О.В. Визуальная аналоговая шкала - инструмент оценки контроля аллергического ринита. Российский аллергологиче-ский журнал. 2018; 15(6): 79-88.
Bousquet P.J., Bachert C., Canonica G.W. et al. Uncontrolled allergic rhinitis during treatment and its impact on quality of life: a cluster randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 666-668.
Ненашева Н.М. Лечение аллергического ринита с позиции новых международных руководств: роль топической комбинированной терапии. Эффективная фармакотерапия. Вып. 2. Аллергология и иммунология. 2018; (1): 40-48. Berger W.E., White M.V. Rhinitis Study Group. Efficacy of azelastine nasal spray in patients with an unsatisfactory response to loratadine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 91(2): 205-211.
Ratner P.H., Hampel F., Van Bavel J. et al. Combination therapy with azelastine hydrochloride nasal spray and fluticasone pro-pionate nasal spray in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008; 100(1): 74-81.
Ненашева Н.М., Ильина Н.И., Федоскова Т.Г. Эффективность совместного применения интраназального корти-костероида и антигистаминного препарата у взрослых больных сезонным аллергическим ринитом на примере фиксированной комбинации мометазона фуроата и азела-стина гидрохлорида в виде назального спрея (результаты клинического исследования). Российский аллергологиче-ский журнал. 2016; (2): 54-62.
23.
24.
22. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Риалтрис от 09.02.2021. ГРЛС [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=910a61a6-1714-4e46-b30a-5f7e30b48e96&t=.
Gross G.N., Berman G., Amar N.J. et al. Efficacy and safety of olopatadine-mometasone combination nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2019; 122: 630-638.
Patel P., Salapatek A.M., Tantry S.K. Effect of olopatadine-mo-metasone combination nasal spray on seasonal allergic rhinitis symptoms in an environmental exposure chamber study [Electronic resource]. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2019; 122(2): 160-166. URL: https://doi.org/10.1016/j.anai.2018.10.011.
25. Fairchild C.J., Meltzer E.O., Roland P.S. et al. Comprehensive report of the efficacy, safety, quality of life, and work impact of olopatadine 0.6% and olopatadine 0.4% treatment in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007; 28(6): 716-723.
26. Passali D., Spinosi M.C., Crisanti A., Bellussi L.M. Mometasone furoate nasal spray: a systematic review. Multidiscip. Respir. Med. 2016: 11-18.
27. Andrews C.P., Mohar D., Salhi Y. Efficacy and safety oftwice-dai-ly and once-daily olopatadine-mometasone combination nasal spray for seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124: 171-178.
28. Hampel F., Pedinoff A., Jacobs R. et al. Olopatadine/mometa-sone combination nasal spray: evaluation of efficacy and safety in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2019; 40(4): 261-272.
29. Segall N., Prenner B., Lumry W. et al. Long-term safety and efficacy of olopatadine-mometasone combination nasal spray in patients with perennial allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2019; 40(5): 301-310.
30. Ненашева Н.М., Назарова Е.В., Терехова Е.П. и др. Эффективность и безопасность комбинированного препарата GSP 301 НС у пациентов с сезонным аллергическим ринитом: результаты российского многоцентрового рандомизированного открытого клинического исследования. Практическая аллергология. 2021; (1): 66-77. DOI: 10.46393/2712-9667_2021_1_66-77.
31. Patel P., Salapatek A.M., Talluri R.S., Tantry S.K. Pharmacoki-netics of intranasal mometasone in the fixed-dose combination GSP301 versus two monotherapy intranasal mometasone formulations. Allergy Asthma Proc. 2018; 39(3): 232-239.
32. Patel P., Salapatek A.M., Talluri R.S., Tantry S.K. Pharmacoki-netics of intranasal olopatadine in the fixed-dose combination GSP 301 versus two monotherapy intranasal olopatadine formulations. Allergy Asthma Proc. 2018; 39(3): 224-231.
33. US prescribing information: Patanase (olopatadine hydrochlo-ride) nasal spray. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation, 2015.
34. US prescribing information: Nasonex (mometasone furo-ate monohydrate) nasal spray). Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc., 2018.
W ii'
VVii
