CC BY
214
УДК 616.155.194.8-053.31-08
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ ЖЕЛЕЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Жуковская Е. В. 1, Анисимов В. Н. 1-2, Сидоренко Л. В. 1
1 ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева Минздрава России, г. Москва, Россия
2 МГУ им. М. В. Ломоносова, г. Москва, Россия
Ключевые слова: анемия железодефицитная, липосомальная форма железа, дети раннего возраста
EFFICACY AND SAFETY OF LIPOSOMAL FORM OF IRON IN THE TREATMENT OF IRON DEFICIENCY ANEMIA IN YOUNG CHILDREN
Zhukovskaya E. V. \ Anisimov V. N. 12, Sidorenko L. V. 1
1 National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Moscow, Russia
2 Moscow State University named after M. V. Lomonosov, Moscow, Russia Keywords: iron deficiency anemia, liposomal form of iron, children of early age
Актуальность. По данным Федеральной службы государственной статистики России (Росстат), за период с 2005 по 2014 г. в популяции детей от 0 до 17 лет было зарегистрировано более 2 млн случаев анемии (2 271 900). Около половины случаев составляют пациенты первого года жизни — 43,5 %, на долю подростков от 15 до 17 лет приходится 9,5 % случаев.
Среднегодовой показатель заболеваемости анемиями детей от 0 до 14 лет составляет 1531,2 на 100 тыс. населения. Заболеваемость подростков от 15 до 17 лет в 2 раза ниже и составляет 776,2 на 100 тыс. населения. Отмечается незначительная тенденция к снижению как абсолютного числа случаев анемии, так и показателей заболеваемости у детей от 0 до 14 лет, в среднем на 16,3 %, но в подростковой группе от 15 до 17 лет показатель заболеваемости анемиями за 10 лет вырос почти на 29 % [1].
Среди зарегистрированных случаев анемий в детском и подростковом возрасте подавляющее число приходится на дефицит-
ные формы с абсолютным преобладанием железодефицитной анемии (ЖДА). Широкое распространение ЖДА и возможное ее негативное влияние в течение длительного времени на процессы физического и интеллектуального развития детей позволяет отнести вопросы ферротерапии к социально значимым проблемам современной российской медицины [2-4].
Целью лечения ЖДА является возмещение дефицита железа в организме. Применение солевых препаратов железа сопровождается частым развитием диспепсических нарушений (рвота, диарея, запор и т. п.). Комплексы трехвалентного железа реже вызывают побочные эффекты, поскольку при всасывании не подвергаются дополнительному окислению, а прямо связываются с трансферрином. Однако биодоступность подобных препаратов ниже по сравнению с солями двухвалентного железа и составляет 1,7-4,1 % (табл. 1), а повышение дозы приводит к значимому увеличению частоты нежелательных реакций.
Таблица 1. Биодоступность железа в различных препаратах железа при лечении железодефицитной анемии у взрослых больных по данным различных исследований [5]
Больные Усвоенное Био-
Препарат, МНН Возраст, лет Гемоглобин, г/л Доза, мг/сут железо, мг/сут доступность, %
Сульфат железа II 50,3 102 80 11,7 14,6
Глицин-сульфат железа II 45,1 107 100 11,1 11,1
Сульфат железа II 45, 3 102 100 11,0 11,0
Фумарат железа II 42,2 100 115 5,3 4,6
Гидроксид полимальтазный комплекс железа III 41,6 118 100 4,1 4,1
Гидроксид полимальтазный комплекс железа III 50,3 104 100 2,4 2,4
Гидроксид полимальтазный комплекс железа III 47,4 86 200 3,4 1,7
Таким образом, степень абсорбции двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трехвалентных, так как они свободно диффундируют через клеточные каналы эпителия кишечника. Препараты, содержащие в составе двухвалентное железо, дают более быстрый эффект, чем те, в которых присутствует трехвалентное, и, как правило, являются препаратами выбора (рекомендации ВОЗ) [6, 7]. Их недостаток — более выраженные и частые побочные эффекты, чем при использовании трехвалентных препаратов железа для перорального применения (20-35 и 10-15 % соответственно) [8, 9]. В то же время препараты трехвалентного железа для перорального применения требуют более длительного применения, нормализация гемоглобина наступает только через 2-4 мес., а нормализация показателей депо железа (ферритина) — через 5-7 мес. от начала терапии [10].
Инновационными по способу доставки железа в организм человека являются препараты липосомального железа («Сидерал Форте» и «Сидерал капли»), которые представляют собой пирофосфат трехвалентного железа, заключенный в оболочку из двойного слоя естественных фосфолипидов, ана-
логичную структуре клеточной мембраны. Именно эта оболочка обеспечивает атомарному железу быструю и практически полную всасываемость и высокую биодоступность. При поступлении в просвет тонкой кишки липосомы, содержащие железо, проникают в М-клетки тонкого кишечника путем эндо-цитоза и транспортируются в лимфу. С током лимфы липосомы попадают в печень, где трехвалентное железо высвобождается из липосомальной оболочки и, имея высокую тропность к трансферрину, связывается с ним и сразу включается в активный метаболизм [11]. Липосомальное железо (в отличие от двух- и трехвалентного железа в традиционных препаратах) не взаимодействует с мембраной энтероцитов и ферментами переноса в ней (ДМТ-белками и ферропорти-ном), то есть его всасывание не зависит от содержания воспалительного белка гепцидина, который, в случаях сопутствующих воспалительных процессов, тормозит всасывание железа в кишечнике. Хорошее всасывание липосомального железа обеспечивается также тем, что оно осуществляется на всем протяжении тонкой кишки. Как указано выше, при использовании традиционных пе-роральных препаратов всасывается только
1,7-14,6 % атомарного железа. Липосомаль-ное железо обладает почти 100 % биодоступностью, что позволяет уменьшить разовую дозу до 30 мг и при этом обеспечить поступление в организм большего количества железа по сравнению со стандартными препаратами железа. Применение липосомального железа позволяет избежать типичных побочных эффектов традиционных препаратов солей двухвалентного железа и комплексов трехвалентного железа [12, 13].
Высокая эффективность липосомально-го железа установлена у пациентов с ЖДА, связанной с хронической и острой кровопо-терей, дефицитом железа в питании, а также анемией хронических заболеваний, при которой лечение стандартными препаратами железа малоэффективно ввиду гиперпродукции гепцидина [14]. Так, в ряде исследований показана высокая эффективность перо-ральной терапии железом в липосомальной форме у пациентов с болезнью Крона [15, 16]. Было показано, что «Сидерал Форте» может быть использован для лечения пациентов со сниженной абсорбцией элементарного железа, даже после резекции желудка или кишечника [17]. При лечении СС у онкологических больных и пациентов с почечной недостаточностью липосомальное железо не уступало по эффективности препаратам внутривенного железа [18]. При этом лучше переносилось, было безопасным и более экономичным. Липосомальное железо эффективно и безопасно при лечении анемии любой степени тяжести и может применяться для лечения легкой и умеренной анемии, которая наиболее часто отмечается у амбулаторных пациентов. Препарат назначают один раз в день, что повышает приверженность лечению. Не было зафиксировано каких-либо нежелательных эффектов (аллергических реакций, диспепсических явлений) [19, 20].
В России и странах СНГ первые препараты липосомального железа зарегистрированы под названиями «Сидерал Форте» («Фарманутра», Италия) и «Сидерал капли» («Джуния Фарма», Италия). «Сидерал Форте» выпускается в капсулах, содержащих 30 мг трехвалентного железа в форме пиро-фосфата в комбинации с витамином С. «Си-дерал капли» выпускается во флаконе-ка-
пельнице объемом 30 мл с пипеткой. В 1 мл капель содержится 7 мг липосомного железа, препарат рекомендован детям с рождения.
Сидерал занимает первое место в рейтинге железосодержащих препаратов в стране-изготовителе — Италии. Учитывая, что дети грудного и младшего возраста составляют около 70 % всех пациентов с ЖДА, чрезвычайно важно обеспечить эффективную и безопасную ферротерапию для этой возрастной категории. В России есть только единичные публикации об эффективности применения препарата «Сидерал капли» у детей младшего возраста [21].
Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности ферротера-пии препаратом «Сидерал капли» при ЖДА у детей раннего возраста.
Материалы и методы. Для решения поставленной цели в 2016 г. в детских поликлиниках г. Москвы сформирована группа из 164 детей в возрасте от 5,5 мес. до 1,1 года [М = (7,2 ± 2,1) мес.] на момент начала лечения. Соотношение М : Ж составило 6 : 4. Исследование велось проспективно, было наблюдательным и открытым (без выделения групп сравнения и контроля).
Включение детей в группу методом случайного отбора осуществлялось по следующим критериям: наличие ЖДА, возраст до двух лет. В качестве источника данных о состоянии ребенка, результатах обследования, дозе и длительности приема препарата служили данные первичной медицинской документации — формы 025/у-04. Переносимость препарата, продолжительность его приема оценивались по результатам анкетирования родителей после окончания курса терапии.
Детям, отобранным в группу наблюдения, назначался препарат «Сидерал капли» из расчета 2 капли на кг (1,4 мг железа) в соответствии с рекомендациями производителя для легких и среднетяжелых форм ЖДА.
Об эффективности проводимой ферро-терапии судили на основании динамики изменения параметров, отражающих обмен железа и признаки сидеропении: до начала, в процессе и после окончания ферротерапии. С этой целью определяли:
- в гемограмме до лечения и через 2, 4, 8 недель после начала лечения — количество эри-
троцитов (RBC), уровень гемоглобина (Hb), MCV, MCH; процент ретикулоцитов (RET) исходный и на 10-14-й день от начала лечения;
- биохимические показатели до начала и в конце терапии: сывороточное железо (СЖ), общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), сывороточный ферритин (СФ).
Полнота обследования на всех этапах наблюдения детей зависела от комплекса факторов объективного и субъективного характера, связанных, прежде всего, с тем, что не всегда представлялось возможным определить все показатели, предусмотренные данным исследованием. Так, RET определялся только в половине лабораторий, у части младенцев возникли технические сложности забора крови из периферической вены, а в ряде случаев, в силу различных причин, родители пациентов нарушали предусмотренные сроки явки на обследование.
Статистический анализ выполнен с применением пакета программных приложений Microsoft Excel XP (Microsoft Corp., USA) и интегрированного пакета статистических программ Statistica 8,0 (StatSoft Inc., USA). При математической обработке данных ис-
следования использованы методы непараметрической статистики. Проведен многомерный регрессионный анализ по набору факторов, которые гипотетически влияют на результат проведенного исследования. В качестве фактора сравнения использовался каждый фактор из набора по очереди. В качестве зависимой переменной выбирались все регистрируемые параметры.
Результаты исследования и обсуждение. Все 164 пациента имели ЖДА, из них 110 (67 %) — легкой степени и 54 (33 %) — средней степени тяжести. Среди пациентов преобладали доношенные дети: (38,2 ± 2,9) нед. гестации на момент рождения — 160 (97,6 %); недоношенных — (36,1 ± 5,7) нед. гестации — было 4 (2,4 %) ребенка. Незначительное количество недоношенных детей среди пациентов с ЖДА является особенностью данной выборки среди жителей крупного мегаполиса с высоким уровнем оказания медицинской помощи. Только 58 (34 %) были с удовлетворительным соматическим статусом. Наличие самой разной сопутствующей патологии (рис. 1) у наблюдаемых пациентов подтверждает многочисленные данные о роли соматического неблагополучия в формировании ЖДА.
Рис. 1. Структура сопутствующей патологии у пациентов с железодефицитной анемией (n = 164)
При динамическом мониторирова-нии уровня RET показана тенденция роста абсолютных значений показателя: от (4,13 ± 0,40) х 10 12/л (перед началом приема препарата «Сидерал капли») до (6,26 ± 0,30) х 10 12/л (p < 0,39) — на 1014-й дни ферротерапии. Подсчет RET при очередном обследовании проводился только у 71 (43 %) ребенка, что не позволяет судить о достоверности выявленных различий.
Результаты непараметрического метода статистического анализа показателей гемограммы и биохимических анализов представлены в таблице 2. СФ и СЖ также повышались к моменту окончания лечения, однако только 45 (27,5 %) пациентов проходили биохимическое тестирование, что, вероятно, объясняет отсутствие статистически значимой разницы показателей (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей гемограммы и биохимических параметров обмена железа у детей при лечении железодефицитной анемии препаратом «Сидерал капли» в контрольные сроки (п = 164)
Параметры До лечения 2 недели 4 недели 8 недель р
ИБС 3,84 ± 0,17 (162) 4,12 ± 0,34 (159) 4,37 ± 0,39 (164) 4,68 ± 0,37 (163) р < 0,0008
НЬ 99,22 ± 0,49 (160) 106,70 ± 0,58 (158) 114,22 ± 0,58 (158) 121,31 ± 0,60 (142) р < 0,0001
МСН 23,54 ± 0,29 (159) 25,62 ± 0,29 (156) 27,12 ± 0,28 (156) 28,57 ± 0,27 (141) р < 0,0008
МСУ 72,53 ± 0,44 (160) 75,83 ± 0,44 (158) 79,04 ± 0,43 (158) 81,66 ± 0,47 (142) р < 0,0014
ЯЕТ 4,13 ± 0,40 (81) 6,93 ± 0,54 (82) 7,43 ± 0,68 (67) 6,26 ± 0,30 (54) р < 0,39
СФ 38,29 ± 1,97 (61) 54,30 ± 0,74 (32) 41,00 ± 2,20 (60) 42,42 ± 2,26 (61) р < 0,1
СЖ 15,97 ± 1,05 (63) 10,92 ± 0,41 (25) 22,54 ± 1,33 (59) 26,37 ± 1,55 (59) р < 0,19
Рост показателей RBC по оценке методом регрессионного анализа получен на уровне достоверности р < 0,0008. Достоверность изменений указана для линейной регрессии. Показана достоверная динамика при-
роста среднего показателя содержания RBC на фоне приема препарата «Сидерал капли»: перед началом терапии 3,84 х 1012/л, к моменту окончания — 4,68 х Ю^/л (р < 0,001) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей RBC при лечении детей с железодефицитной анемией препаратом «Сидерал капли»
Для эритроцитарных индексов показана приема препарата «Сидерал капли» (рис. достоверная динамика роста под влиянием 3, 4).
Рис. 3. Динамика показателей МСН и МСУ при лечении детей с железодефицитной анемией препаратом «Сидерал капли»
Оценка проводилась методом регрессионного анализа. Рост МСН показан на уровне достоверности р < 0,0008, рост показателей МСУ показан на уровне достоверности р < 0,0014.
Сравнение динамики НЬ показывает высоко достоверный уровень влияния приема препарата «Сидерал капли» (рис. 4).
Рис. 4. Динамика показателей НЬ при лечении детей с железодефицитной анемией препаратом «Сидерал капли»
Оценка проводилась методом регрессионного анализа. Рост показателей НЬ показан на уровне достоверности р < 0,0001.
Переносимость препарата «Сидерал капли» была удовлетворительной, не зарегистрировано ни одного отказа от лечения из-за развития диспепсических или аллергических реакций.
Заключение. Алиментарный механизм коррекции ЖДА с использованием специализированного продукта лечебно-профилактического питания при анемии «Сидерал капли» у детей раннего возраста является патогенетически обоснованной неинвазивной технологией.
Эффективность использования препарата «Сидерал капли» подтверждена в нашем исследовании, выполненном на группе из 164 детей младшего возраста с диагнозом ЖДА легкой и средней степени тяжести. Показана достоверная поступательная динамика изменения анализируемых эритро-цитарных параметров в рамках линейной регрессионной модели. Методом множественного регрессионного анализа для всех результирующих показателей показано достоверное положительное влияние приема препарата на нормализацию показателей гемограммы. Высокая степень достоверности
(р < 0,001 и более) подтверждает прирост RBC, Hb, MCV, МСН, достигнутый в результате двухмесячного приема препарата. Липо-сомальная форма железа является не только эффективным препаратом коррекции ЖДА, но и обладает хорошей переносимостью, что подтверждается и другими авторами.
Настоящее исследование демонстрирует эффективность и безопасность лечебно-профилактического питания «Сидерал капли» для коррекции легкой и среднетяжелой ЖДА у детей грудного и младшего возраста.
Литература
1. Здравоохранение в России. 2015: Стат. сб. Росстат. — Москва, 2015. — 174 с.
2. Тарасова И. С., Чернов В. М., Румянцев А. Г. Профилактика дефицита железа — актуальная проблема здравоохранения всех стран мира // Гематология и трансфу-зиология. — 2009. — № 54 (2). — С. 31-39.
3. Grantham-McGregor S., Ani C. Undernutrition and mental development / Nestle Nutr. Workshop Ser. Clin. Perform. Programme // Review. J. Nutr. — 2001. — № 131 (2S-2). — P. 649-666.
4. Жуковская Е. В., Павлова Г. П., Румянцев А. Г. Нейрокогнитивные нарушения при сидеропенических состояниях у детей и подростков (обзор) // Микроэлементы в медицине. — 2016. — № 17 (3). — С. 8-13.
5. Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anaemie. — Un-iMed, 2009.
6. Iron Deficiency Anaemia: Assessment, Prevention, and Control: a guide for programme managers. — WHO; Geneva, 2001.
7. Демихов В. Г., Морщаков Е. Ф., Румянцев А. Г. Патогенез и лечение анемий беременных. — Москва, 2015.
8. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Чернов В. М. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению же-лезодефицитной анемии у детей. — Москва: Геотар-Медиа, 2015. — С. 24-41.
9. Parisi F., Berti C., Mandd C. et al. Effects of different regimens of iron prophylaxis on maternal iron status andpregnancy outcome: a randomized control trial [Electronic resource] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2016. — P. 1-6.
- URL: 10.1080/14767058.2016.1224841.
10. Стуклов Н. И., Альпидовский В. К.,
Огурцов П. П. Анемии. Клиника, диагностика и лечение: учеб. пособие для врачей. — Москва: МИА, 2013. — 264 с.
11. Tarantino G. New delivery system for high bioavailable iron supplements // Nutrafoods. — 2013. — № 12. — P. 71-78.
12. Campanella M. P., Ebbli A., Gaibazzi D. et al. Correction to: Effectiveness and compliance of oral liposomal iron (Sideral Forte) treatment for iron deficiency anemia: a valid alternative to iv. Iron therapies [Electronic resource] // Published as part of the 3rd Mediterranean Multidisciplinary Course on Iron Anemia abstract book. — 2015. — Vol. 8, № S1.
- URL: http://dx.doi.org/10.1586/17474086.2 015.1086567.
13. Стуклов Н. И., Семенова Е. Н. Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение? // Журн. междунар. мед. — 2013. — № 2 (1). — С. 47-55.
14. Стуклов Н. И. Железодефицитные синдромы при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: перспективы лечения // Клин. мед. — 2016. — № 94 (6). — С. 410-418.
15. Giordano G., Mondello P., Tambaro R. et al. Biosimilar epoetin-a is as effective as originator epoetin-aplus liposomal iron (Sideral®), vitamin B12 and folates in patients with refractory anemia: A retrospective real-life approach [Electronic resource] // Mol. Clin. Oncol. —
2015. — Vol. 3, № 4. — P. 781-784. — URL: 10.3892/mco.2015.555.
16. Вялов С. С. Эффективность и безопасность липосомального железа в лечении анемии после резекции желудка или кишечника // Клин. фармакология и терапия. —
2016. — № 254. — С. 42-46.
17. Орешко Л. С., Соловьева Е. А. Анемические проявления при синдроме мальабсор-бции и их коррекция // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2016. — № 1-2. — С. 2-5.
18. MafoddaA., GiuffridaD., PrestifilippoA. et al. Oral sucrosomial iron versus intravenous iron in anemic cancer patients without iron deficiency receiving darbepoetin alfa: a pilot study [Electronic resource] // Support Care Cancer. — 2017. — URL: 10.1007/s00520-017-3690-z.
19. Pisani A., Riccio E., Sabbatini M. et al. Effect of oral liposomal iron versus intravenous iron for treatment of iron deficiency anemia in CKDpatients: a randomized trial [Electronic resource] // Nephrol. Dial. Transplant. 2015. — Vol. 30, № 4. — P. 645-652. — URL: 10.1093.
20. Tandoi F., Giacchetti L., Plantulli A. et al. Liposomal iron vs iron sulfate for prophy-
laxis of sideropenic anemia in infants of very low birth weight: preliminary assessment to 3 months of correct age // Abstr. of XVIII Con-gresso Nazionale della Societa Italiana di Neo-natologia. — Roma, 2012.
21. Пшеничная К. И., Касаткина Т. Н. Эффективность лечения ранней стадии желе-зодефицитных состояний у детей // Педиатрия. — 2016. — № 7 (4). — C. 128-131.
УДК 616.151.5-053.31(571.11)
АНАЛИЗ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ВРОЖДЕННЫХ КОАГУЛОПАТИЙ У ДЕТЕЙ КУРГАНСКОЙ ОБЛАСТИ
Комогорова Н. А.
ГБУ ОДБ им. Красного Креста, г. Курган, Россия Ключевые слова: дети, коагулопатии, распространенность
ANALYSIS OF THE PREVALENCE OF CONGENITAL COAGULOPATHIES IN CHILDREN OF THE KURGAN REGION
Komogorova N. A.
Kurgan Regional Children's Clinical Hospital named after the Red Cross, Kurgan, Russia
Keywords: children, coagulopathy, prevalence
Актуальность. Гемофилия и болезнь Виллебранда являются наиболее частыми наследственными заболеваниями системы плазменного звена гемостаза, врожденными коагулопатиями.
Гемофилия — геморрагическое заболевание, возникающее вследствие генетически обусловленного снижения активности фактора свертывания крови. В зависимости от того, какого именно фактора свертывания в крови недостаточно, гемофилия подразделяется на два вида — гемофилию А и гемофилию В. При гемофилии типа А в крови человека имеется дефицит VIII фактора свертывания, который также называют ан-тигемофильным глобулином (АГГ). При гемофилии типа В имеется дефицит IX фактора свертывания, который также называется фактором Кристмаса. Ранее выделяли также гемофилию типа С (болезнь Розенталя), которая обусловлена дефицитом XI фактора свертывания, однако из-за того, что она су-
щественно отличается от А и В клиническими проявлениями и причинами, данное заболевание выделено в отдельную нозологию и в настоящее время не считается вариантом гемофилии. В настоящее время до 85 % всех случаев гемофилии — это вид заболевания типа А, который также называется «классической гемофилией». На гемофилию типа В приходится не более 15 % всех случаев заболевания. Общая частота встречаемости гемофилии А колеблется от 5 до 10 случаев на 100 тыс. новорожденных, а гемофилии В — 0,5-1 случай на 100 тыс. младенцев.
Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 10-14 больных на 100 тыс. населения, при этом гемофилия А встречается значительно чаще: соотношение гемофилии А и гемофилии В составляет в среднем более чем 4 : 1. Болеют гемофилией мальчики, хотя теперь есть данные о гемофилии у девочек, родившихся в семьях, где мама — носитель гена гемо-
