CC BY
3ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
^СМ-МС-БД^
Эффективность и безопасность левосальбутамола у пациентов с бронхиальной астмой легкой и средней тяжести в сравнении с рацемическим сальбутамолом: результаты перекрестного плацебо-контролируемого исследования
О.М. КурбачеваН1, Н.И. Ильина1, С.Н. Авдеев2, Н.М. Ненашева3, И.И. Исакова1, Е.В. Назарова1, О.П. Уханова4, М.В. Вершинина5
'ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии"» ФМБА России, Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия;
5ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
Аннотация
Цель. Сравнение эффективности и безопасности нового препарата левосальбутамола, аэрозоля для ингаляций дозированного, с плацебо и препаратом сальбутамола.
Материалы и методы. В многоцентровом рандомизированном перекрестном с тремя периодами, тремя последовательностями плаце-бо-контролируемом исследовании все пациенты (п=91) с бронхиальной астмой получали левосальбутамол (90 мкг), сальбутамол (180 мкг) и плацебо однократно с помощью стандартных дозирующих ингаляторов. Параметры функции легких - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) - измеряли за 45 и 15 мин до и через 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 и 360 мин после введения препарата. Оценку эффективности проводили по скорректированной по исходному уровню площади под кривой ОФВ1 от 0 до 6 ч (АиС(0-6ч)). Определяли скорректированные по исходному уровню пиковые значения ОФВ1 и ФЖЕЛ, а также начало действия препарата.
Результаты. Анализ ОФВ1 АиС(0-6ч) показал сходный по величине бронходилатирующий эффект при введении левосальбутамола или сальбутамола (р=0,595), статистически значимо превосходящий эффект плацебо (р<0,001). Пиковые значения ОФВ1 и ФЖЕЛ, достигнутые при терапии левосальбутамолом или сальбутамолом, были схожими (р=0,643) и статистически значимо выше, чем в группе плацебо (р<0,001). Эффект наблюдался через 5 мин после введения дозы препаратов активной терапии и на протяжении всего периода наблюдения до 6 ч, при этом отмечена некоторая тенденция к более длительному действию левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом. Левосальбутамол хорошо переносился пациентами, после его введения наблюдалось в 2 раза меньше различных нежелательных реакций по сравнению с сальбутамолом.
Заключение. Левосальбутамол в дозе 90 мкг показал эффективность, близкую к эффективности сальбутамола в дозе 180 мкг, в сочетании с хорошим профилем безопасности.
Ключевые слова: левосальбутамол, сальбутамол, бронхиальная астма, спирометрия, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ОФВ клиническое исследование
Для цитирования: Курбачева О.М., Ильина Н.И., Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Исакова И.И., Назарова Е.В., Уханова О.П., Вершинина М.В. Эффективность и безопасность левосальбутамола у пациентов с бронхиальной астмой легкой и средней тяжести в сравнении с рацемическим сальбутамолом: результаты перекрестного плацебо-контролируемого исследования. Терапевтический архив. 2024;96(4):370-377. DOI: 10.26442/00403660.2024.04.202696 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
Информация об авторах / Information about the authors
нКурбачева Оксана Михайловна - д-р мед. наук, проф., зав. отд. бронхиальной астмы ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии». E-mail: [email protected]
Ильина Наталья Ивановна - д-р мед. наук, проф., зам. дир. по клинической работе ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии»
Авдеев Сергей Николаевич - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии лечебного фак-та, дир. НМИЦ по профилю «Пульмонология» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Ненашева Наталья Михайловна - д-р мед. наук, проф.,
зав. каф. аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Исакова Ирина Игоревна - канд. мед. наук, врач иммунолог ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии»
аллерголог-
Назарова Евгения Валерьевна - канд. мед. наук, зам. глав. врача по клинико-экспертной работе, зав. отд-нием госпитализации ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии»
Уханова Ольга Петровна - д-р мед. наук, проф. каф.
иммунологии с курсом дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СтГМУ
Вершинина Мария Вячеславовна - д-р мед. наук, проф. каф. фтизиатрии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»
HOksana M. Kurbacheva. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-3250-0694
Natalia I. Ilina. ORCID: 0000-0002-3556-969X Sergey N. Avdeev. ORCID: 0000-0002-5999-2150
Natalia M. Nenasheva. ORCID: 0000-0002-3162-2510
Irina I. Isakova. ORCID: 0000-0003-4973-8930
Evgeniya V. Nazarova. ORCID: 0000-0003-0380-6205
Olga P. Ukhanova. ORCID: 0000-0002-7247-0621
Maria V. Vershinina. ORCID: 0000-0001-6172-9012
ORIGINAL ARTICLE
Efficacy and safety of levosalbutamol in patients with mild to moderate asthma compared with racemic salbutamol: results of a crossover placebo-controlled study
Oksana M. KurbachevaH1, Natalia I. Ilina1, Sergey N. Avdeev2, Natalia M. Nenasheva3, Irina I. Isakova1, Evgeniya V. Nazarova1, Olga P. Ukhanova4, Maria V. Vershinina5
'NRC "Institute of Immunology", Moscow, Russia;
2Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 4Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia; 5Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia
Abstract
Aim. Effectiveness and safety of levosalbutamol metered dose inhaler (MDI) in comparison with placebo and salbutamol. Materials and methods. In this multicenter, randomized, placebo-controlled, 3-period crossover study, all asthma patients (n=91) received levosalbutamol (90 mcg), salbutamol (180 mcg), and placebo using standard MDI. Pulmonary function testing - forced expiratory volume in the first second (FEV1) and forced vital capacity (FVC) - was performed 45 and 15 minutes before and 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 and 360 minutes after dosing. The primary efficacy endpoint was the baseline-corrected area under FEV1 curve from 0 to 6 hours (AUC(0-6h)). Secondary endpoints were the baseline adjusted FEV1 and FVC peak values, as well as the onset of drug action.
Results. The FEV1 AUC0-6 hours analysis confirmed similar bronchodilatory levosalbutamol and salbutamol effect (p=0.595), significantly improved compared with placebo (p<0.001). The peak values of FEV1 and FVC after levosalbutamol or salbutamol dosing were similar (p=0.643) and significantly higher compared with placebo group (p<0.001). The active therapy effect was observed 5 minutes after dosing and throughout the entire observation period up to 6 hours, however, there was some tendency towards a longer duration of action of levosalbutamol compared to salbutamol. Levosalbutamol was well tolerated by patients; after levosalbutamol dosing twice fewer adverse reactions were observed compared to salbutamol. Conclusion. Levosalbutamol at a 90-mcg dose showed efficacy similar to that of salbutamol at a dose of 180 mcg, assosiated with a good safety profile.
Keywords: levosalbutamol, salbutamol, asthma, spirometry, forced expiratory volume in 1st second, FEV1, clinical trial
For citation: Kurbacheva OM, Ilina NI, Avdeev SN, Nenasheva NM, Isakova II, Nazarova EV, Ukhanova OP, Vershinina MV. Efficacy and safety of levosalbutamol in patients with mild to moderate asthma compared with racemic salbutamol: results of a crossover placebo-controlled study. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(4):370-377. DOI: 10.26442/00403660.2024.4.202696
Введение
Бронхиальная астма (БА) является распространенным респираторным заболеванием, затрагивающим от 1 до 29% популяции в различных странах [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. БА затронула 262 млн человек в мире [2]. По данным недавно проведенного анализа в России общая заболеваемость БА составила 961,6 и 1 085,0 на 100 тыс. населения в 2014 и 2019 гг. соответственно, показав прирост 11,4% [3].
Долгосрочная цель терапии БА - снижение смертности и частоты госпитализаций, а также контроль БА у больных: уменьшение симптомов, предотвращение обострений и восстановление функции легких, повышение качества жизни пациентов [1]. Современные методы лечения направлены на достижение контроля симптомов БА, оптимальным считается применение комбинированной терапии, содержащей бронхолитический и противовоспалительный компоненты [1, 4]. В качестве противовоспалительной терапии рекомендуются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые могут сочетаться с длительно действующими в2-агонистами. В качестве препаратов, облегчающих дыхание (так называемых ингаляторов скорой помощи), применяют в2-агонисты короткого действия (КДБА) или комбинированные препараты ИГКС/формотерол. Сальбу-тамол - первый селективный КДБА, широко используемый в клинической практике с 1970 г. Это селективный агонист в2-адренорецепторов ф2АР), наиболее часто назначаемый
при острых эпизодах бронхоспазма при БА и других хронических заболеваниях легких, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей1. Сальбутамол индуцирует бронходилатацию в результате немедленного расслабления гладких мышц трахеи и бронхов, что обеспечивает быстрое облегчение острых симптомов БА: уменьшение кашля, свистящего дыхания, стеснения в груди и одышки2 [5].
Сальбутамол представляет собой хиральную молекулу, т.е. существует в виде двух энантиомеров: R- и S-изомера, которые являются зеркальными отражениями друг друга (рис. 1). Как и большинство хиральных фармацевтических веществ [6], сальбутамол используется в виде рацемической смеси (соотношение R- и S-изомеров 1:1), хотя в2-агонистическая активность присуща практически только R-энантиомеру. Так, исследования in vitro показали, что у ^)-сальбутамола (левосальбутамола) аффинность к в2АР примерно в 2 раза выше по сравнению с рацемическим сальбутамолом и в 100 раз выше, чем у ^)-сальбутамола [7, 8]. Энантиоселек-тивность сальбутамола и накопление данных о возможных неблагоприятных эффектах ^)-сальбутамола привели к разработке препарата энантиомерно чистого ^)-сальбутамола, известного как левосальбутамол3 (левальбутерол).
В 1999 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) одобрило применение R-энан-тиомера сальбутамола4, за два прошедших десятилетия препарат изучен в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) [9], также разработаны
'Salbutamol: Uses, Interactions, Mechanism of Action. DrugBank Online.
2Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лонгидаза®, лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, 3000 ME (версия 02.03.2021).
3В литературе встречаются оба термина, сальбутамол и альбутерол являются синонимами и обозначают рацемат; левальбутерол, левосальбутамол, (К)-сальбутамол, (К)-альбутерол также синонимы для обозначения R-энантиомера.
4FDA. XOPENEX HFA® (levalbuterol tartrate) inhalation aerosol, for oral inhalation use. 2017. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2017/021730s039lbl.pdf. Accessed: 21.11.2023.
^)-сальбутамол ^-сальбутамол (левосальбутамол)
Рис. 1. Химическая структура сальбутамола. Fig. 1. Salbutamol chemical structure.
и изучены в сравнительных КИ воспроизведенные препараты (дженерики) левосальбутамола [10-12]. В России в 2023 г. зарегистрирован первый ингаляционный препарат, содержащий в качестве действующего вещества левосальбутамол. Препарат ЛанфриЛС применяется у взрослых и детей от 4 лет и старше для купирования и предотвращения приступов бронхоспазма (приступ затрудненного дыхания) при БА и других заболеваниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей.
Целью настоящего исследования было изучение эффективности, безопасности и переносимости нового препарата левосальбутамола (ЛанфриЛС, аэрозоль для ингаляций дозированный производства компании «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия) у пациентов с легкой и умеренно тяжелой БА. В ходе исследования проводилось сравнение эффективности разрабатываемого препарата с плацебо и препаратом рацемического сальбутамола.
Материалы и методы
Рандомизированное перекрестное с тремя периодами, тремя последовательностями плацебо-контролируемое с применением незаслепленного (открытого) активного препарата сравнения исследование проводилось у пациентов с БА. В исследование включали некурящих пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет включительно, у которых была диагностирована БА легкой и средней тяжести, определяемая согласно классификации впервые выявленной астмы [4]. Пациентам, которые регулярно в течение как минимум 1 мес принимали ИГКС, разрешалось про-
должать прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Если пациент дополнительно получал длительно действующие ß-агонисты, их применение было прекращено на скрининге. В исследование не включали беременных или кормящих грудью пациенток.
Исследование проводилось в 8 клинических центрах на территории Российской Федерации в городах Москве, Новосибирске, Омске, Санкт-Петербурге, Саратове, Смоленске, Ставрополе в 2020-2021 гг. (в течение 11 мес). Протокол исследования был одобрен Советом по этике Министерства здравоохранения Российской Федерации и локальными этическими комитетами исследовательских центров. Все пациенты получали информацию о данном исследовании в доступной форме и подписывали информированное согласие на участие до начала любых процедур, связанных с исследованием.
Исследование включало период скрининга длительностью не более 4 дней и 3 периода лечения (периоды 1-3). Каждый период лечения длился 1 день, отмывочный период - не менее 1 дня (т.е. не менее 24 ч, но не более 7 дней) рис. 2. Пациентам, которые на визитах лечения не соответствовали критериям в отношении исходного ОФВ1 (в пределах ±15%), дозирование препарата не проводилось и их визит переносился на другой день в пределах 7 дней.
Все пациенты получали исследуемый препарат, действующим веществом которого является левосальбутамол (ЛанфриЛС, аэрозоль для ингаляций дозированный, 45 мкг/доза, «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия), плацебо и активный препарат сравнения, содержащий в качестве действующего вещества сальбутамол (Вентолин®, аэрозоль для ингаляций дозированный, 100 мкг/доза, «Глаксо Вэллком Продакшен», Франция), в 3 перекрестных периодах лечения с помощью стандартных дозирующих ингаляторов (тип дозирующих ингаляторов под давлением - pressured metered-dose aerosol inhaler, подтип - аэрозольные дозирующие ингаляторы, не активирующиеся дыханием). Дозы препаратов в каждом периоде лечения составляли по 2 ингаляции (на вдохе) с интервалом 1 мин между ингаляциями, что соответствует доставленной дозе 90 мкг левосальбутамола или 180 мкг сальбутамола. Проводился контроль того, чтобы участники не принимали КДБА в течение как минимум 6 ч, а также ИГКС в течение как минимум 12 ч до спирометрии перед введением препаратов исследования.
Параметры функции легких - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированную жизнен-
Период 1
Пациенты («=91)
Левосальбутамол
Рандомизация Сальбутамол
Плацебо
Период 2
Отмывочный период
Левосальбутамол
Сальбутамол
Плацебо
Период 3
Отмывочный период
У
Левосальбутамол
Сальбутамол
Плацебо
Исходный ОФВ1±15% на скрининге
Исходный ОФВ1±15% в период 1
Исходный ОФВ1±15% в период 1
Скрининг до 4 дней
1 день
С
> дни < 7
1 день
1 > дни < 7
1 день
Рис. 2. Дизайн исследования. Fig. 2. Study design.
ную емкость легких (ФЖЕЛ) - измеряли за 45 и 15 мин до и через 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 и 360 мин после введения исследуемого препарата с использованием микропроцессорных портативных спирографов СМП-21/01-«Р-Д» (ООО «НПП «Монитор»). В качестве исходного принималось среднее значение двух измерений ОФВ1 за 45 и 15 мин до дозирования.
Первичной точкой оценки эффективности являлась скорректированная по исходному уровню площадь под кривой ОФВ1 от 0 до 6 ч (АиС(0-6ч)). Вторичными показателями эффективности являлись скорректированные по исходному уровню пиковые значения ОФВ1 и ФЖЕЛ, а также начало действия препарата. Пиковые значения ОФВ1 и ФЖЕЛ определялись как максимальное значение за период времени от 5 до 360 мин. Для оценки начала действия препарата в каждой временной точке определяли долю пациентов, у которых прирост ОФВ1 после дозирования достигал не менее 12% от исходного уровня.
Анализ данных по эффективности проводили в модифицированной популяции пациентов по намерению лечить (mITT - modified intend-to-treat), которая состояла из всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата исследования и имевших данные не менее одной спирометрической оценки после исходного уровня. В популяцию пациентов по протоколу (РР - per protocol) вошли все пациенты популяции mITT, которые закончили исследование и у которых не было каких-либо значительных отклонений от протокола.
На каждом визите также проводились процедуры оценки безопасности: измерение показателей жизненно важных функций, физикальное обследование, регистрация нежелательных явлений (НЯ), возникших во время лечения. Клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, запись стандартной электрокардиограммы выполнены в период отбора пациентов и на завершающем визите исследования.
Оценка размера выборки для этого исследования была выполнена с учетом стандартного отклонения 1,69 лхч для определения разницы 0,827 лхч относительно ОФВ1 AUC(0-6i]) между препаратом левосальбутамол и плацебо. Размер выборки 77 пациентов был необходим для обнаружения различий между препаратом левосальбутамол и плацебо с мощностью 85% при уровне значимости 5%.
Статистический анализ выполнялся с использованием R Project for Statistical Computing (https://www.r-project.org) версии >4.0. Анализ переменных эффективности выполнялся с использованием SAS® (www.sas.com) версии 9.4M7. Использована методика моделирования Kenward и Roger для перекрестного дизайна со случайным эффектом и зависящими от периода исходными условиями и модель анализа для планов высокого порядка с двоичным откликом Jones и Kenward [13]. Вероятность ошибки 1-го рода установлена на уровне 5% (двусторонний; р=0,05) для проверки гипотез и сравнений.
Результаты
В исследовании скринированы 98 пациентов, из них 7 пациентов не прошли скрининг и не включены в исследование; 91 пациент был рандомизирован. Завершили исследование 90 (98,9%) пациентов, 1 пациент досрочно выбыл из исследования по причине развития 2 НЯ легкой степени тяжести (головная боль и заложенность носа), не относившихся к категории серьезных и не связаннных с препаратом. В популяцию безопасности и популяцию mITT вошли все рандомизированные пациенты - 91 (100,0%) человек, в
Таблица 1. Демографические и другие исходные характеристики пацентов, включенных в популяцию mITT (n=91)
Table 1. Demographic and other baseline characteristics of patients included in the modified intend-to-treat (mITT) population (n=91)
Показатель
Среднее (стандартное отклонение)
Возраст, лет Пол
Индекс массы тела, кг/м2 Продолжительность астмы, лет
Степень тяжести
Ступень терапии [14]
ОФВ1 на скрининге до применения бронходилататора, л
ОФВ1 на скрининге после применения бронходилататора*, л
ОФВ1 на скрининге до применения бронходилататора, % от прогнозируемого нормального
ОФВ1 на скрининге после применения бронходилататора*, % от прогнозируемого нормального
ФЖЕЛ на скрининге до применения бронходилататора, л
ФЖЕЛ на скрининге после применения бронходилататора*, л
ОФВ1/ФЖЕЛ на скрининге до применения бронходилататора (данные спирографа)
ОФВ1 на скрининге обратимость, %
^ФВ^а^крининге^братимость^^
47.2 (13,3)
63 (69,2%) женщины; 28 (30,8%) мужчины
27,1 (5,3)
12.3 (9,8)
20 (22,0%) персистирующая легкая 1 (78,0%) персистирующая средняя
54 (59,3%) ступень 2 37 (40,7%) ступень 3
2,00 (0,51) 2,49 (0,63)
64,9 (12,2)
81,0 (16,1)
3,10 (0,84) 3,55 (0,88)
0,65 (0,10)
24,6 (11,2) 0,52 (0,36)
Примечание. *препарат Вентолин®, через 15-30 мин.
популяцию РР вошел 81 (89,0%) больной. Демографические и другие исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Введение однократных доз 90 мкг левосальбутамола или 180 мкг сальбутамола оказывало выраженное бронхо-дилатирующее действие, что подтверждается статистически значимо большей площадью под кривой зависимости ОФВ1 от времени в течение 6 ч после ингаляции (ОФВ1 ЛиС(0-6ч)) по сравнению с плацебо (р<0,001 - для лево-сальбутамола и р<0,001 - для рацемического сальбутамола), рис. 3. Сравнительная оценка однократных доз 90 мкг левосальбутамола и 180 мкг сальбутамола показала сходный по величине бронходилатирующий эффект (р=0,595; см. рис. 3). Анализ чувствительности, проведенный в популяции РР, подтвердил результаты первичного анализа, полученные для популяции шПТ: статистически значимо большая ОФВ1 ЛиС(0-6ч) после введения левосальбутамола
4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00
/1=0,595
2,31*2,29*
2,09
/=0,643
2,53*
2,54*
ОФВ. AUC 6.,
1 (0-6ч)'
] Левосальбутамол
Пиковое значение ОФВ,, л
] Сальбутамол
/=0,511 3,58* 3,61*
3,4
Пиковое значение ФЖЕЛ, л
□ Плацебо
Рис. 3. Анализ скорректированных по исходному уровню ОФВ1 AUC(0 64) после введения препаратов исследования, пиковых значений ОФВ1 и ФЖЕЛ. Популяция mITT. Представлены среднеквадратичные значения (± ошибка среднего); *р<0,001 по сравнению с группой плацебо; указаны р-значения для группы левосальбутамола по сравнению с группой сальбутамола.
Fig. 3. Analysis of pretreatment-adjusted area under the FEV, curve over time 0 to 6 h following exposure to study drugs (FEV, AUC(06h)), peak FEV, and FVC.
mITT population. Data presented LSmean (± SE); *р<0,001 vs the placebo group; р-value shown for levosalbutamol group vs salbutamol group.
или сальбутамола по сравнению с плацебо (р<0,001), а также сходный бронходилатирующий эффект терапии активными препаратами исследования (p=0,669).
Анализ скорректированного по исходному уровню пикового значения ОФВ1 показал, что для левосальбутамола и сальбутамола среднеквадратичные пиковых значений ОФВ1 были статистически значимо выше, чем данный показатель в группе плацебо (p<0,001 для левосальбутамола и сальбутамола; см. рис. 3). Пиковые значения ОФВ1, достигнутые в ходе терапии левосальбутамолом и сальбута-молом, были схожими (p=0,643; см. рис. 3). Анализ скорректированного по исходному уровню пикового значения ФЖЕЛ показал, что для левосальбутамола и сальбутамо-ла среднеквадратичные пиковые значения ФЖЕЛ были статистически значимо выше, чем в группе, получавшей плацебо (p<0,001 для левосальбутамола и сальбутамола; см. рис. 3). При этом пиковые значения ФЖЕЛ, достигнутые в ходе терапии левосальбутамолом и сальбутамолом, были схожими (p=0,511; см. рис. 3).
Доля пациентов с приростом ОФВ1 на >12% относительно исходного уровня через 5 мин после дозирования 90 мг левосальбутамола составила 50,9%, 180 мг сальбутамола - 55,8% и плацебо - 16,3% (рис. 4).
В течение 15 мин после дозирования препаратов исследования наблюдалось увеличение доли пациентов с приростом ОФВ,. После 60-й минуты и до конца периода наблюдения происходило плавное снижение доли пациентов с приростом ОФВ1 на >12% (см. рис. 4). На протяжении всего наблюдения сохранялось статистически значимое различие доли пациентов с приростом ОФВ1 после введения левосальбутамола или сальбутамола в сравнении с плацебо (p<0,05) и отсутствие статистически значимых различий при сравнении препаратов активной терапии (p>0,05). Через 360 мин после дозирования левосальбутамола число
Рис. 4. Доля пациентов с приростом ОФВ, на >12%
относительно исходного уровня. Популяция mITT.
*р<0,001 по сравнению с группой плацебо; #р<0,01
по сравнению с группой плацебо.
Fig. 4. Percentage of patients with an increase in FEV,
by >,2% relative to pretreatment value. mITT population.
*р<0,001 vs the placebo group; #р<0,01 vs the placebo group.
пациентов с выраженным эффектом было больше по сравнению с сальбутамолом: 42,2% пациентов по сравнению с 36,3% в группе сальбутамола.
Таким образом, показано начало действия активной терапии через 5 мин после введения дозы препарата и на протяжении всего периода наблюдения в течение 6 ч с некоторой тенденцией к более длительному действию лево-сальбутамола по сравнению с сальбутамолом (см. рис. 4).
Исследование подтвердило благоприятный профиль безопасности левосальбутамола - после введения лево-сальбутамола наблюдалось меньше НЯ, чем в других группах терапии. Так, после введения дозы 90 мкг левосальбу-тамола отмечено 4 НЯ у 4 (4,4%) пациентов, после дозы 180 мкг рацемического сальбутамола - 9 НЯ у 9 (9,9%) пациентов, после введения плацебо - 11 НЯ у 7 (7,7%) пациентов (табл. 2). Все НЯ были легкой степени тяжести. Наиболее частым НЯ, развившимся после применения ле-восальбутамола или сальбутамола, был кашель: отмечено по 3 случая у 3 (3,3%) пациентов после введения каждого из препаратов. Из часто встречающихся для сальбутамола нежелательных реакций (НР) в ходе исследования наблюдалась только 1 НР у 1 (1,1%) пациента (тремор) после введения левосальбутамола и 1 НР у 1 (1,1%) пациента (головная боль) после введения сальбутамола, тогда как после введения плацебо головная боль отмечена у 2 (2,2%) и тахикардия - у 1 (1,1%) пациента.
Обсуждение
В ходе проведенного исследования показано сходное бронходилатирующее действие однократных доз левосаль-бутамола 90 мкг и сальбутамола 180 мкг в течение 6 ч. Таким образом, в 2 раза более низкая доза чистого энантиомера обеспечила сходное с наблюдаемым для сальбутамола статистически значимое увеличение ОФВ, AUC(0-6i]) по сравнению с плацебо. В приведенном исследовании на основании данных о пиковых значениях ОФВ1 и ФЖЕЛ после введения левосаль-бутамола или сальбутамола также можно говорить о сходных максимальных ОФВ1 и ФЖЕЛ для двух препаратов терапии, статистически значимо больших, чем в группе плацебо. Аналогично в исследовании с участием 150 детей в возрасте
Таблица 2. НЯ в популяции безопасности Table 2. Adverse events in the safety population
Системно-органный класс. Предпочтительный термин Левосальбутамол (и=90) Сальбутамол (и=91) Плацебо (и=91)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/2
лейкоцитоз 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
нейтрофилия 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
Нарушения со стороны сердца: 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 2 (2,2)/2
аритмия 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
тахикардия 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
Желудочно-кишечные нарушения: 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0
диарея 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 1 (1,1)/1
послепроцедурная головная боль 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 1 (1,1)/1
Лабораторные и инструментальные данные: 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 2 (2,2)/2
повышение уровня глюкозы 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
повышение кровяного давления 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 1 (1,1)/1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0
артралгия 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0
Нарушения со стороны нервной системы: 1 (1,1)/1 2 (2,2)/2 2 (2,2)/2
дисгевзия 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0
головная боль 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1 2 (2,2)/2
тремор 1 (1,1)/1 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: 3 (3,3)/3 3 (3,3)/3 2 (2,2)/2
кашель 3 (3,3)/3 3 (3,3)/3 1 (1,1)/1
заложенность носа 0 (0,0)/0 0 (0,0)/0 1 (1,1)/1
Всего 4 (4,4)/4 9 (9,9)/9 7 (7,7)/11
Примечание. Указаны число пациентов, доля (%) и количество событий т.
4-11 лет при введении с помощью дозирующих ингаляторов 90 мкг левосальбутамола, 180 мкг сальбутамола и плацебо наблюдалось значительное улучшение пикового изменения ОФВ1 после однократной дозы активного препарата (лево-сальбутамол - 33,1%, сальбутамол - 29,6%, плацебо - 17,8%) по сравнению с плацебо (р<0,05), причем для активной терапии эффективность была также сходной [15]. Исследование кумулятивных доз левосальбутамола (45 мкг) и сальбутамола (90 мкг) у пациентов с астмой показало равную эффективность для обоих препаратов: относительная эффективность по показателю ОФВ1 для двух препаратов была сходной (соотношение 1,1; 90% доверительный интервал 0,9-1,2) [16].
Важно отметить, что после временной точки 90 мин и до конца периода наблюдения через 6 ч доля пациентов с приростом ОФВ1 на >12% относительно исходного уровня была незначительно выше после приема левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом (см. рис. 4). Данная тенденция позволяет ожидать более длительного интервала действия терапии левосальбутамолом. Для того чтобы оценить различия между препаратами в течение более длительного интервала времени после приема, необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения.
В КИ левосальбутамол в форме раствора для небулай-зерной терапии был более эффективен, чем сальбутамол,
т.е. оказывал более выраженный бронхолитический эффект, чем эквивалентные дозы сальбутамола [17-19]. Сопоставимость эффекта на ОФВ1 сальбутамола и в 2 раза меньшей дозы левосальбутамола подтверждена результатами исследования H. Milgrom и соавт. [17], в котором значительно меньшая доза левосальбутамола (0,31 мг) приводила к бронходилатации (оцененной по показателю процент пикового изменения ОФВ1), эквивалентной бронходилатации после введения 2,5 мг сальбутамола, т.е. в 4 раза больше эквивалентной дозы. В 4-недельном исследовании при приеме препаратов 3 раза в день средняя ОФВ1 AUC для левосальбутамола в дозе 1,25 мг была значительно больше (p<0,05) по сравнению с таковой для сальбутамола (1,25 и 2,5 мг) после 1-й дозы у всех пациентов, т.е. бронхо-дилатирующий эффект левосальбутамола был даже более сильным, чем у сальбутамола [19]. В этом исследовании ле-восальбутамол в дозе 1,25 мг также оказывал и значительно более сильный эффект на среднее пиковое изменение ОФВ1 по сравнению с дозами 1,25 или 2,5 мг сальбутамола (p<0,03) у всех пациентов [19]. На этом основании был сделан вывод о том, что левосальбутамол в отсутствие S-изо-мера оказывает более выраженный бронходилатирующий эффект, чем такое же количество (И)-сальбутамола, но доставленное в составе сальбутамола. Эти данные позво-
лили предположить, что ^)-сальбутамол может снижать эффективность (И)-сальбутамола [19]. В 4-недельном КИ с участием 328 пациентов старше 12 лет при приеме 3 раза в день левосальбутамол вызывал бронходилатацию в большей степени, чем эквивалентное количество левосальбута-мола, вводимое в составе сальбутамола [18]. Эффект дозы левосальбутамола 0,63 мг на ОФВ1 сопоставим с эффектом сальбутамола в дозе 2,5 мг, т.е. в 2 раза больше эквивалентной дозы [20]. В ходе данного КИ аналогичным образом продемонстрирована сопоставимая эффективность дозы левосальбутамола 90 мг и дозы сальбутамола 180 мг в отношении увеличения ОФВ1 при однократном введении.
Сообщалось, что левосальбутамол в меньшей степени, чем сальбутамол, вызывает НР, связанные с воздействием на ß2AP, - тахикардию, тремор, нервозность и гиперчувствительность дыхательных путей [20-22]. Так, сходная по эффективности доза сальбутамола (2,5 мг) повышала частоту сердечных сокращений (ЧСС) на 12 уд/мин, тогда как при применении левосальбутамола (0,31 мг) ЧСС повышалась на 2 уд/мин [17]. Клинически значимая тахикардия (увеличение желудочковой ЧСС на >15 уд/мин) наблюдалась у 35% пациентов после приема сальбутамола в дозе 2,5 мг по сравнению с 3 и 1% пациентов с тахикардией после приема плацебо или левосальбутамола в дозе 0,31 мг соответственно [17]. Воздействие левосальбутамола в дозе 0,31 мг не отличалось от плацебо в отношении изменения ЧСС, уровня глюкозы в сыворотке и интервала QTc после 1-й дозы. Кроме того, наблюдалось значительно меньшее влияние левосаль-бутамола (0,31 мг) на уровень калия в сыворотке по сравнению с сальбутамолом (2,5 мг). Поскольку ß-опосредован-ные побочные эффекты связаны с количеством активного энантиомера (И)-сальбутамола, это было ожидаемым [17]. В другом исследовании эффект приема препарата на ЧСС был значительно слабее в группе, принимавшей левосаль-бутамол 0,63 мг, чем в группе, принимавшей сальбутамол в дозе 2,5 мг, как после первой дозы, так и на 4-й неделе [20], т.е. эквивалентная в отношении бронходилатации доза активного R-энантиомера вызывала меньше НР.
В исследовании с участием 80 пациентов, получавших левосальбутамол (0,63 мг) и сальбутамол (2,5 мг) в эквипотенциальных концентрациях, снижение уровня калия в сыворотке крови после терапии в обеих группах было статистически значимым, но в группе сальбутамола оно было более сильным, чем в группе левосальбутамола [12]. Таким образом, при применении левосальбутамола можно ожидать более низкую частоту развития гипокалиемии и, как следствие этого, меньшее нежелательное воздействие на сердечно-сосудистую систему.
В целом полученные данные свидетельствуют о том, что применение энантиомерно чистого препарата лево-сальбутамола в более низкой дозе позволяет достигать эффективности, сходной с сальбутамолом, это позволяет снизить фармакологическую нагрузку на организм пациента и вероятность возникновения НР. Кроме того, среди пациентов с БА описан такой положительный эффект ле-
Список сокращений
БА - бронхиальная астма
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды КДБА - короткодействующие в2-агонисты КИ - клиническое исследование НР - нежелательная реакция НЯ - нежелательное явление
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
восальбутамола, как меньшее количество связанных с БА последующих посещений отделений неотложной помощи. В исследовании с участием 9612 детей с БА в возрасте 2-18 лет сравнение групп левосальбутамола и сальбутамо-ла показало сокращение частоты обращений за неотложной помощью в течение 12 мес наблюдения: отношение частот инцидентности составило 0,57 (95% доверительный интервал 0,49-0,65) для связанных с БА посещений отделений неотложной помощи [23].
В ходе проведенного исследования левосальбутамол хорошо переносился пациентами: частота возникновения НР была в 2 раза меньше по сравнению с сальбутамолом, что можно объяснить применением препарата в более низкой дозе и снижением фармакологической нагрузки.
Заключение
Однократная доза левосальбутамола 90 мкг (ЛанфриЛС производства «Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия), введенная с помощью стандартного аэрозольного дозирующего ингалятора, показала отсутствие статистически значимых отличий от сальбутамола в дозе 180 мкг в формировании бронходилатирующего ответа в течение 6 ч. В сочетании с лучшим профилем безопасности это позволяет отдавать предпочтение ингаляционному применению левосальбутамола в рутинной практике облегчения острых симптомов у пациентов с БА.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Спонсор исследования и размещения публикации: ООО «Гленмарк Импэкс».
Funding source. Research and publication sponsor: Glenmark Impex LLC.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких ЧСС - частота сердечных сокращений ß2AP - селективный агонист Р2-адренорецепторов mITT (modified intend-to-treat) - модифицированная популяция пациентов по намерению лечить
РР (per protocol) - популяция пациентов по протоколу
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2023. Available at: https://ginasthma.org/2023-gina-main-report/ Accessed: 21.11.2023.
2. World Health Organization. Asthma. Available at: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/asthma. Accessed: 21.11.2023.
3. Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н. Обзор общей заболеваемости населения Российской Федерации бронхиальной астмой. Пульмонология. 2022;32(5):651-60 [Bystritskaya EV, Bilichenko TN. The review of the bronchial asthma morbidity in the population of the Russian Federation. Pulmonologiya. 2022;32(5):651-60 (in Russian)]. D0I:10.18093/0869-0189-2022-32-5-651-660
4. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации, 2021. Режим доступа: https://spulmo.ru/upload/kr/BA_2021.pdf. Ссылка активна на 21.11.2023 [Bronkhial'naia astma. Klinicheskie rekomendatsii, 2021. Available at: https://spulmo.ru/upload/kr/BA_2021.pdf. Accessed: 21.11.2023 (in Russian)].
5. Ullmann N, Caggiano S, Cutrera R. Salbutamol and around. Italian Journal of pediatrics. 2015;41(Suppl. 2):A74. D0I:10.1186/1824-7288-41-S2-A74
6. Nguyen LA, He H, Pham-Huy C. Chiral drugs: An overview. Int J Biomed Sci. 2006;2(2):85-100. PMID:23674971
7. Page CP, Morley J. Contrasting properties of albuterol stereoisomers. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(2 Pt. 2):S31-41. D0I:10.1016/s0091-6749(99)70271-x
8. Penn RB, Frielle T, McCullough JR, et al. Comparison of R-, S-, and RS-albuterol interaction with human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors. Clin Rev Allergy Immunol. 1996;14(1):37-45. D0I:10.1007/BF02772201
9. Jat KR, Khairwa A. Levalbuterol versus albuterol for acute asthma: A systematic review and meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(2):239-48. D0I:10.1016/j.pupt.2012.11.003
10. Jantikar A, Brashier B, Maganji M, et al. Comparison of bronchodilator responses of levosalbutamol and salbutamol given via a pressurized metered dose inhaler: A randomized, double blind, single-dose, crossover study. Respir Med. 2007;101(4):845-9. D0I:10.1016/j.rmed.2006.02.020
11. Punj A, Prakash A, Bhasin A. Levosalbutamol vs racemic salbutamol in the treatment of acute exacerbation of asthma. Indian J Pediatr. 2009;76(11):1131-5. D0I:10.1007/s12098-009-0245-4
12. Rathore K, Sharma TK, Aseri M, et al. Comparative study of pulmonary functions after administration of albuterol and levalbuterol in patients with moderate to severe bronchial asthma. IJMMS. 2012;4(2):39-44. D0I:10.5897/IJMMS11.140
13. Jones B, Kenward MG. Design and analysis of cross-over trials. 3rd ed. New York: CRC press, 2014.
14. Global Initiative for Asthma. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (for adults and children older than 5 years). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-2019-main-Pocket-Guide-wms.pdf. Accessed: 21.11.2023.
15. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: A double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2006;22(6):1217-26. D0I:10.1185/030079906X112534
16. Tripp K, McVicar WK, Nair P, et al. A cumulative dose study of levalbuterol and racemic albuterol administered by hydrofluoroalkane-134a metered-dose inhaler in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(3):544-9. D0I:10.1016/j.jaci.2008.06.015
17. Milgrom H, Skoner DP, Bensch G, et al. Low-dose levalbuterol in children with asthma: Safety and efficacy in comparison with placebo and racemic albuterol. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):938-45. D0I:10.1067/mai.2001.120134
18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(2 Pt. 2):S77-84. D0I:10.1016/s0091-6749(99)70277-0
19. Pleskow WW, Nelson HS, Schaefer K, et al. Pairwise comparison of levalbuterol versus racemic albuterol in the treatment of moderate-to-severe asthma. Allergy Asthma Proc. 2004;25(6):429-36. PMID:15709454
20. Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW, et al. Improved bronchodilation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(6 Pt. 1):943-52. D0I:10.1016/s0091-6749(98)70332-x
21. Gawchik SM, Saccar CL, Noonan M, et al. The safety and efficacy of nebulized levalbuterol compared with racemic albuterol and placebo in the treatment of asthma in pediatric patients. J Allergy Clin Immunol. 1999;103(4):615-21. D0I:10.1016/s0091-6749(99)70233-2
22. Handley DA, Tinkelman D, Noonan M, et al. Dose-response evaluation of levalbuterol versus racemic albuterol in patients with asthma. J Asthma. 2000;37(4):319-27. D0I:10.3109/02770900009055455
23. Yuan J, Lu ZK, Zhang Y, et al. Clinical outcomes of levalbuterol versus racemic albuterol in pediatric patients with asthma: Propensity score matching approach in a medicaid population. Pediatr Pulmonol. 2017;52(4):516-23. D0I:10.1002/ppul.23565
Статья поступила в редакцию/The article received: 27.03.2024
omnidoctor.ru
