CC BY
7
Бронхиальная астма
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13144
Клиническая фармакология левосальбутамола
В.В. Архипов
Долгосрочной целью терапии бронхиальной астмы (БА) является снижение смертности, уменьшение частоты госпитализаций, а также контроль над БА у пациента. Современные методы лечения направлены на достижение контроля над БА, при этом оптимальным считается применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) или комбинированной терапии ИГКС в сочетании с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА). В качестве препаратов, облегчающих симптомы у пациентов, получающих ИГКС или ИГКС/ДДБА, наряду с применением по требованию ИГКС/ДДБА используются короткодействующие Р2-агонисты адренорецепторов в качестве монотерапии или в сочетании с ИГКС. Важной особенностью, которая определяет эффективность и безопасность Р2-агонистов, является их стереоизомерия. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с клинической фармакологией изомеров Р2-агонистов. В фокусе обзора новый для российских врачей Р2-агонист - левосальбутамол.
Ключевые слова: левосальбутамол, R-изомеры, S-изомеры, бронхиальная астма, Р2-агонист.
Введение
Агонисты Р2-адренорецепторов на протяжении многих десятилетий были основными препаратами для облегчения симптомов бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких. Препараты этого класса непосредственно влияют на комплекс актин-миозин, вызывая расслабление миоцитов, в отличие от антихолинергических препаратов, которые снижают тонус бронхиальных мышц, устраняя повышенную парасимпатическую стимуляцию [1]. В составе комбинированных препаратов Р2-аго-нисты выступают в качестве синергистов, усиливающих эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и антихолинергических препаратов [2-5].
Именно поэтому в руководстве GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) рекомендуется принимать ИГКС каждый раз, когда больной делает вдох Р2-агониста, или использовать для облегчения симптомов фиксированные комбинации, в состав которых наряду со стимулятором Р2-адре-норецепторов входят ИГКС [6].
Вопросы безопасности являются важными в применении Р2-агонистов. Один из путей повышения безопасности использования агонистов
Владимир Владимирович Архипов - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва. Контактная информация: [email protected]
Р2-адренорецепторов - применение терапевтически активных изомеров молекул, которые широко входят в практику специалистов.
Большинство классических агонистов Р2-ад-ренорецепторов представляют собой рацемическую смесь двух, а иногда и 4 стереоизомеров. Причем биологической активностью обладает только И-изомер. Именно поэтому адреналин синтезируется в организме только в виде И-изо-мера. Вместе с тем результаты множества исследований показывают, что Я-изомеры Р2-аго-нистов не только лишены активности, но и могут вызывать нежелательные реакции. При этом Я-изомеры длительно циркулируют в организме больного, тогда как И-изомеры разрушаются и выводятся из организма в 10 раз быстрее.
Изучение свойств стереоизомеров стимулировало разработку новых препаратов, в состав которых входят только И-изомеры, таких как левосальбутамол и арформотерол [7]. Кроме того, ряд длительнодействующих Р2-агонистов, синтезированных в последние годы (индакатерол, олода-терол, вилантерол), представлены исключительно И-изомерами.
В фокусе настоящего обзора клиническая фармакология стереоселективного препарата сальбутамола - левосальбутамола.
Стереоизомерия в фармакологии
Стереоизомеры имеют в своем составе асимметрический центр - атом углерода, связанный с 4 различными заместителями. При этом у изо-
Бронхиальная астма
меров имеются одни и те же заместители, но они представлены в разном порядке (рис. 1). Молекулы с несколькими асимметрическими центрами могут образовывать более 2 стереоизоме-ров [8]. Для обозначения конфигурации изомеров параллельно используются несколько альтернативных вариантов (таблица).
Стереоизомерия имеет существенное значение в биохимии и фармакологии. Например, рибосомы производят белки только из тех а-ами-нокислот, которые имеют L-конфигурацию, а фармакологические свойства изомеров могут принципиально различаться. Чаще всего только один из 2 изомеров является фармакологически активным (например, S-омепразол, левофлокса-цин, S-ибупрофен). Нежелательные эффекты также могут быть присущи только одному из 2 изомеров. Например, у печально известного та-лидомида тератогенным действием обладает S-изомер, в то время как И-талидомид безопасен для беременных. Наконец, в ряде случаев стерео-изомеры могут обладать принципиально разными эффектами. Так, декстрометорфан является безрецептурным средством от кашля, а его изомер левометорфан обладает свойствами опиоид-ного анальгетика [9].
Различия между И-изомером
и S-изомером сальбутамола
Первое и главное различие между изомерами сальбутамола состоит в том, что только И-изо-мер обладает биологической активностью и способен активировать человеческие Р2-адрено-рецепторы. Конфигурация S-сальбутамола не соответствует геометрии активного центра рецептора (см. рис. 1), поэтому этот изомер не способен встраиваться в активный центр рецептора и активировать Р2-адренорецепторы (рис. 2) [10].
В то же время S-сальбутамол нельзя считать биологически инертным. Так, при инкубации клеток с S-сальбутамолом в них отмечалось увеличение внутриклеточной концентрации свободных ионов калия. Для объяснения этого факта исследователи предложили гипотезу, согласно которой S-сальбутамол может взаимодействовать с холинорецепторами. В большинстве органов адренорецепторы и холинорецепторы отличаются противоположными эффектами, в частности в дыхательных путях активация адреноре-цепторов вызывает расслабление бронхиальных мышц, в то время как холинорецепторы увеличивают тонус бронхов.
Чтобы доказать гипотезу о том, что S-саль-бутамол способен активировать холинорецепто-ры, исследователи провели пробу с М-холино-
(а)
(б)
ОН
СН3 У 1
CH3-CHNCH2 V
СНЧ Н
HOCH
СН2ОН
Рис. 1. Пространственная структура 2 стерео-изомеров сальбутамола: а - физиологически активный R-изомер; б - лишенный активности S-изомер (относительно атома углерода, который играет роль асимметрического центра, эти изомеры являются зеркальными копиями друг друга); в - 7 трансмембранных доменов (I-VII) Р2-адренорецептора (точка зрения выбрана с внешней поверхности клетки); аминокислоты в составе III, VI и V доменов образуют активный центр рецептора, предназначенный для связывания с адреналином, конфигурация активного центра соответствует пространственной структуре R-изомера, но S-изомер не может образовывать с рецептором необходимые химические связи [8]. Asn - аспарагин, Asp - аспарагиновая кислота, Phe - фенилаланин, Ser - серин.
блокатором атропином. Оказалось, что в присутствии атропина S-сальбутамол не способен увеличивать концентрацию калия в клетках [11].
Обозначения стереоизомеров [9]
Принцип обозначения Правая конфигурация Левая конфигурация
По абсолютной конфигурации R S
По правилу Фишера D L
По оптической активности + -
1400
1200
юоо
800
№ я
i &
н и
О)
tr и о
к
600
400
200
-^ISO
0 10 20 30 40 50 60 70 Время, мин
Рис. 2. Эффект воздействия Р2-агониста, оцененный по концентрации циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) в клетках. Циклический аденозинмонофосфат является вторичным мес-сенджером в системе передачи сигнала и синтезируется после активации рецептора. Как видно на графике, S-изомер сальбутамола (S) не влияет на синтез цАМФ, а концентрации цАМФ в ответ на воздействие рацемического сальбутамола (RS) и R-изомера сальбутамола (R) не различаются, так как только R-изомер способен активировать рецептор [10]. ISO - изопреналин.
Таким образом, Б-сальбутамол, активируя холи-норецепторы, может выступать в качестве антагониста Р2-рецепторов [12].
(а)
0,40 0,35 0,30 0,25
§ °>20
0
S 0,15 и
ш
1 0,10
со
s 0,05 0
-0,05 -0,10
111
В норме активация адренорецепторов адреналином является частью острой реакции на стресс, необходимой для мобилизации организма в случае опасности (так называемая реакция "бей или беги"). Но длительная активация адренорецеп-торов биологически нецелесообразна и приводит к истощению и даже повреждению клеток. Существует 2 механизма, защищающих клетки от длительного воздействия адреналина. Во-первых, катехоламины достаточно быстро расщепляются ферментом катехол-О-метилтрансфера-зой. Во-вторых, частая активация рецепторов приводит к временному снижению чувствительности Р2-адренорецепторов (десенситизация) и к уменьшению числа рецепторов на поверхности клеток ("down"-регуляция).
В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат) протеинкина-зами. Этот процесс может способствовать значительному (на 40-50%) снижению эффекта Р2-адреностимуляторов, а для восстановления чувствительности рецепторов может потребоваться несколько суток [13]. Драматическим проявлением десенситизации Р2-рецепторов является астматический статус, при котором ответ на очередные ингаляции бронхолитиков отсутствует из-за полной утраты функционально активных рецепторов. Строгое ограничение максимального числа ингаляций Р2-агонистов должно предотвращать развитие десенситизации в ходе
(б)
0,40 г
0,35
0,30
0,25 ч '
§Г °>20
н 0,15
I 0,10
н 0,05 0
-0,05 -0,10
П R 1,25 мг R 0,63 мг RS 2,5 мг RS 1,25 мг
П R 1,25 мг R 0,63 мг RS 2,5 мг RS 1,25 мг
Рис. 3. Влияние регулярного приема сальбутамола в течение 4 нед на функцию дыхания у больных БА, рандомизированных для приема рацемического сальбутамола (ИЯ) или И-изомера сальбутамола (И): а -все больные (п = 362); б - больные, которым не назначались ИГКС [16]. * р = 0,006 по сравнению с группой ИБ. П - плацебо. Здесь и на рис. 5: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.
1140-
0
к я
gs 120-
<S
st
1 юо-----------1-
0 в. v
1 80- * **
II
_RS R S
Рис. 4. Влияние сальбутамола на продукцию супероксида эозинофилами: а - 0-60 мин; б -60-120 мин [17]. Различия с контролем статистически значимы: * p < 0,05; ** p < 0,01. RS -рацемический сальбутамол, R - R-изомер сальбутамола, S - S-изомер сальбутамола.
терапии БА, но на практике больные нередко прибегают к чрезмерному использованию Р2-аго-нистов [14].
Исследования, проведенные с рядом Р2-стиму-ляторов, показали, что рацемические смеси, со-
держащие оба изомера, в большей степени снижают чувствительность Р2-адренорецепторов по сравнению с R-энантиомерами [15]. Таким образом, S-изомеры, не активируя рецепторы, способны снижать их чувствительность к R-изоме-рам. Связанная с S-изомерами десенситизация Р2-рецепторов в большей степени выражена у больных, не получающих глюкокортикостерои-ды [16]. Имеются исследования, в которых продемонстрированы клинические последствия де-сенситизации Р2-адренорецепторов, вызванной S-сальбутамолом. Например, в одном из таких исследований 362 пациента в течение 28 дней постоянно получали рацемический сальбутамол или только R-изомер [16]. Было выявлено увеличение показателей спирометрии спустя 28 дней в группе R-сальбутамола, в то время как прием рацемического сальбутамола в эквивалентной дозе не привел к улучшению функции легких (рис. 3).
Еще одной отрицательной особенностью S-сальбутамола является способность активировать эозинофилы: при инкубации с S-сальбута-молом концентрация эозинофильного супероксида в 1,5-2 раза выше, чем после воздействия R-сальбутамола (рис. 4) [17].
Таким образом, S-сальбутамол может вызывать десенситизацию Р2-адренорецепторов, акти-
(б)
к
Si о А Я H О
и
Е< О
160
140
120
§ 100
80
60
40
I
(а) 1200
1000
800
к S
сГ
0ч
600
400
200
(б)
0 20
Время, мин
180
4,0 г
3,8
S 3>6 ©
3,4
3,2
0 20
Время, мин
180
Рис. 5. Бронхиальная гиперреактивность (чувствительность к метахолину) (а) и ОФВ1 (б) после использования больными R-изомера (R) и S-изомера (S) сальбутамола и рацемического сальбутамола (RS) [18]. Больные, принимавшие S-сальбутамол, отличались более высокой чувствительностью к метахолину (ниже концентрация, вызывающая бронхоконстрикцию), чем больные, которые получали плацебо. Также пациенты, рандомизированные для приема S-сальбутамола, имели минимальные показатели спирометрии. Лучшие показатели ОФВ1 и минимальная чувствительность к метахолину отмечались после ингаляции R-сальбутамола. PC20 - концентрация метахолина, вызывающая снижение ОФВ1 на 20%.
Время, ч
Рис. 6. Скорость элиминации R-изомера (R) и S-изомера (S) сальбутамола после приема в виде ингаляции (примерно половина дозы сальбутамола попадает в системный кровоток, часть препарата остается в полости рта и проглатывается со слюной, другая часть абсорбируется через капилляры бронхов). Одним из самых существенных отличий R-изомера от S-изомера является скорость элиминации из организма: R-изомер метаболизируется и выводится примерно в 10 раз активнее, чем S-изомер [19]. LOQ - limit of quantitation (предел количественного определения).
вировать холинергические рецепторы, повышать активность эозинофилов, что в конечном счете приводит к повышению бронхиальной гиперреактивности и снижению показателей спирометрии при регулярном использовании как S-сальбутамола, так и рацемической смеси И- и S-изомеров (рис. 5) [18]. Следовательно, присутствие S-изомера снижает эффективность терапии сальбутамолом и может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций. В дополнение к этому выводу следует отметить, что в организме человека S-сальбутамол подвергается метаболизму и экскреции в 10 менее интенсивно, чем И-изомер (рис. 6). Поэтому ответственный за развитие нежелательных лекарственных реакций S-изомер способен циркулировать в плазме в значимых концентрациях даже спустя 10-12 ч после ингаляции [19]. Кроме того, у некоторых пациентов метаболизм S-саль-бутамола протекает особенно медленно, что дополнительно увеличивает концентрацию S-изо-мера в плазме. Было показано, что высокие концентрации S-сальбутамола связаны с плохим ответом на терапию и высоким риском госпитализаций [20].
Таким образом, И-изомер и S-изомер сальбу-тамола принципиально различаются по своей биологической активности. Во-первых, S-саль-бутамол лишен бронхолитического эффекта. Во-вторых, S-сальбутамол может выступать в ка-
честве антагониста И-сальбутамола, стимулируя холинергические рецепторы, повышая активность эозинофилов и вызывая снижение чувствительности Р2-рецепторов. Кроме того, S-саль-бутамол выводится из организма значительно медленнее, чем И-сальбутамол.
Клинические исследования левосальбутамола
Левосальбутамол прошел целый ряд сравнительных исследований, как у больных с обострением БА, так и при хроническом течении заболевания. Исследования проводились и у взрослых, и у детей. В целом результаты этих исследований подтверждают терапевтические преимущества И-сальбутамола по сравнению с традиционным рацемическим сальбутамолом. Единственным ограничением в плане оценки эффекта является отсутствие длительных исследований, продолжительностью 1 год и более [21]. Также в исследованиях левосальбутамола редко участвовало более 300 больных.
Особый интерес представляют результаты отечественного многоцентрового исследования, в котором 91 больной БА получал левосальбута-мол (90 мкг), сальбутамол (180 мкг) или плацебо однократно с помощью стандартных дозирующих ингаляторов. Основным показателем оценки эффективности была площадь под кривой объема форсированного выдоха за 1-ю секунду
(ОФВх) в интервале от 0 до 6 ч. Также сравнивались пиковые уровни ОФВх и время начала действия препарата. В этом исследовании левосальбу-тамол в дозе 90 мкг продемонстрировал эффективность, сопоставимую с эффективностью сальбутамола в дозе 180 мкг, в сочетании с лучшим профилем безопасности: количество нежелательных эффектов в группе левосальбутамола оказалось в 2 раза ниже в сравнении с группой обычного сальбутамола [22].
Заключение
Р2-агонисты остаются основными препаратами для купирования бронхоспазма и облегчения симптомов БА. Вместе с тем в последнее время широко обсуждаются отрицательные последствия чрезмерного применения Р2-агонистов и риски, связанные с нежелательными явлениями при приеме этих препаратов. При изучении фармакологии стереоизомеров Р2-агонистов было установлено, что бремя нежелательных лекарственных реакций связано преимущественно с S-сальбутамолом, который к тому же не обладает бронхолитическим действием и длительное время циркулирует в организме. Исходя из изложенного, внедрение в практику левосальбутамола может обеспечить лучший профиль безопасности бронхолитической терапии.
Левосальбутамол включен в проект клинических рекомендаций по БА 2024 г.
Статья подготовлена при финансовой поддержке ООО "Гленмарк Импэкс".
Список литературы
1. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacological Reviews 2012 Jul;64(3):450-504.
2. Rogliani P, Matera MG, Facciolo F, Page C, Cazzola M, Calzetta L. Beclomethasone dipropionate, formoterol fumarate and glycopyrronium bromide: synergy of triple combination therapy on human airway smooth muscle ex vivo. British Journal of Pharmacology 2020 Mar;177(5):1150-63.
3. Pearce N, Beasley R, Crane J, Burgess C, Jackson R. End of the New Zealand asthma mortality epidemic. The Lancet 1995 Jan;345(8941):41-4.
4. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM; SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 Jan;129(1):15-26.
5. Lee CH, Choi S, Jang EJ, Lee CH, Choi S, Jang EJ, Yang HM, Il Yoon H, Kim YJ, Kim J, Yim JJ, Kim DK. Inhaled bronchodilators and acute myocardial infarction: a nested case-control study. Scientific Reports 2017 Dec;7(1):17915.
6. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2024. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/ GINA-2024-Strategy-Report-24_05_22_WMS.pdf Accessed 2024 Aug 28.
7. Handley DA, Anderson AJ, Koester J, Snider ME. New millennium bronchodilators for asthma: single-isomer beta agonists. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2000 Jan;6(1):43-9.
8. Finch AM, Sarramegna V, Graham RM. Ligand binding, activation, and agonist trafficking. In: The adrenergic receptors: in the 21st century. Perez DM, editor. Totowa, NJ: Humana Press; 2006: 25-85.
9. Chhabra N, Aseri ML, Padmanabhan D. A review of drug isomerism and its significance. International Journal of Applied & Basic Medical Research 2013;3(1):16-8.
10. Penn RB, Frielle T, McCullough JR, Aberg G, Benovic JL. Comparison of R-, S-, and RS-albuterol interaction with human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 1996 Spring;14(1):37-45.
11. Mitra S, Ugur M, Ugur O, Goodman HM, McCullough JR, Yamaguchi H. (S)-albuterol increases intracellular free calcium by muscarinic receptor activation and a phospholipase C-dependent mechanism in airway smooth muscle. Molecular Pharmacology 1998 Mar;53(3):347-54.
12. Williams DM, Rubin BK. Clinical pharmacology of broncho-dilator medications. Respiratory Care 2018 Jun;63(6):641-54.
13. Cazzola M, Page CP, Rogliani P, Matera MG. ß2-agonist therapy in lung disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(7):690-6.
14. Bateman ED, Price DB, Wang HC, Khattab A, Schonffeldt P, Catanzariti A, van der Valk RJP, Beekman MJHI. Short-acting ß2-agonist prescriptions are associated with poor clinical outcomes of asthma: the multi-country, cross-sectional SABINA III study. The European Respiratory Journal 2022 May;59(5):2101402.
15. Lötvall J, Palmqvist M, Ankerst J, Persson G, Rosenborg J, Bengtsson T, Rott Z, Poczi M, Devai A, Waldeck B. The effect of formoterol over 24 h in patients with asthma: the role of enantiomers. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18(2):109-13.
16. Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW, DiSantostefano R, DeGraw S, Reasner DS, Rollins TE, Rubin PD. Improved bron-chodilation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998 Dec;102(6 Pt 1):943-52.
17. Volcheck GW, Kelkar P, Bartemes KR, Gleich GJ, Kita H. Effects of (R)- and (S)-isomers of beta-adrenergic agonists on eosinophil response to interleukin-5. Clinical & Experimental Allergy 2005 0ct;35(10):1341-6.
18. Perrin-Fayolle M. Salbutamol in the treatment of asthma. The Lancet 1995 0ct;346(8982):1101.
19. Gumbhir-Shah K, Kellerman DJ, DeGraw S, Koch P, Jusko WJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics and safety of inhaled albuterol enantiomers in healthy volunteers. Journal of Clinical Pharmacology 1998 Dec;38(12):1096-106.
20. Nowak R, Emerman C, Hanrahan JP, Parsey MV, Hanania NA, Claus R, Schaefer K, Baumgartner RA; XOPENEX Acute Severe Asthma Study Group. A comparison of levalbuterol with racemic albuterol in the treatment of acute severe asthma exacerbations in adults. The American Journal of Emergency Medicine 2006 May;24(3):259-67.
21. Gupta MK, Singh M. Evidence based review on levosalbuta-mol. Indian Journal of Pediatrics 2007 Feb;74(2):161-7.
22. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Исакова И.И., Назарова Е.В., Уханова О.П., Вершинина М.В. Эффективность и безопасность левосальбутамола у пациентов с бронхиальной астмой легкой и средней тяжести в сравнении с рацемическим сальбутамолом: результаты перекрестного плацебо-контролируемого исследования. Терапевтический архив 2024;96(4):370-7.
Бронхиальная астма
Clinical Pharmacology of Levosalbutamol
V.V. Arkhipov
The reduction of mortality, decrease in hospital admission rates, and control over the disease are long-term goals of treating asthma. Modern therapeutic methods are aimed at achieving control over asthma. Administration of inhaled corticosteroids (ICSs) or combination of ICSs and long-acting b2-adrenoreceptor agonists (LABAs) is considered an optimal treatment. Short-acting b2-adrenoreceptor agonists are used as monotherapy or in combination with ICSs for symptom relief in patients receiving ICS or ICS/LABA along with on-demand administration of ICS/LABA. Stereoisomerism is an important feature that determines the efficacy and safety of b2-agonists. The present review aims to introduce the clinical pharmacology of b2-agonist isomers to the readers. Levosalbutamol, a b2-agonist that is new for Russian doctors, is highlighted.
Key words: levosalbutamol, R-isomers, S-isomers, asthma, b2-agonist.
