CC BY
40
Бронхиальная астма
Эффективность и безопасность дупилумаба у пациентки с Т2-ассоциированными заболеваниями
М.Ю. Передельская, Н.М. Ненашева,
Ю.А. Передельский, О.В. Себекина, Ю.Е. Кижаев
В реальной клинической практике пациенты с бронхиальной астмой, как правило, имеют несколько ассоциированных патологических состояний, каждое из которых зачастую требует лекарственной терапии. Знание патологических механизмов Т2-ассоциированных заболеваний и принципов действия лекарственных средств, влияющих на них, позволяет назначить пациенту тот препарат, который может подействовать на схожие звенья в цепочке патологических процессов. В статье рассматривается пример эффективного применения биологического препарата дупилумаб при сочетании нескольких Т2-ассоциированных заболеваний (бронхиальной астмы, хронического полипозного риносинусита и крапивницы) у одного пациента, а также обсуждается безопасность препарата.
Ключевые слова: дупилумаб, побочные эффекты, таргетная терапия, тяжелая бронхиальная астма, хроническая спонтанная крапивница, хронический полипозный риносинусит.
В реальной клинической практике врачу приходится работать не с одним заболеванием, а с целым рядом состояний, которые имеются у пациента. В этой ситуации для контроля всех патологических процессов необходимо назначение нескольких лекарственных препаратов. При этом нужно учитывать их совместимость, а также не забывать о том, что назначение большого количества лекарств приводит к значительному возрастанию числа побочных эффектов. В мире наметилась четкая тенденция к уменьшению по-
Марина Юрьевна Передельская - ассистент кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Юрий Анатольевич Передельский - врач-рентгенолог, зав. отделением рентгенологии ГАУЗ "Брянская городская больница № 4".
Оксана Владимировна Себекина - канд. мед. наук, ассистент кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Юрий Евгеньевич Кижаев - канд. мед. наук, зав. клинико-диагностическим отделением клиники им. проф. Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Передельская Марина Юрьевна, concy1984@gmail.com
липрагмазии, что соответствует принципам персонализированной медицины и снижения лекарственной нагрузки на пациента.
В основе многих заболеваний лежат схожие патологические процессы, в связи с чем появилась возможность лечения разных заболеваний одним препаратом, при условии общности патологических процессов, составляющих их первопричину. Активно изучается участие цитокинов воспаления при разных заболеваниях и, соответственно, возможность применения препаратов, влияющих на их функцию, при разнообразных патологических состояниях. Патогенез аллергических заболеваний является предметом постоянного изучения и анализа. Этот механизм представляет собой сложную систему, сочетающую в себе комплекс генетических факторов, участие клеток врожденного и адаптивного иммунитета, эпителиальных барьеров, цитокинов и хемоки-нов, нейромедиаторов и многих других клеточных и медиаторных элементов [1].
К числу ключевых цитокинов, участвующих в развитии аллергических заболеваний, относятся интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13. В первую очередь вклад этих цитокинов изучается при Т2-ассоциированных болезнях, в основе которых лежит Т2-воспаление. Данное понятие отражает современное понимание механизма бронхиальной астмы (БА) и связанных с ним заболеваний
(аллергический ринит, хронический полипоз-ный риносинусит, атопический дерматит) как сложных гетерогенных заболеваний с различными, но взаимосвязанными иммуновоспалитель-ными путями развития, постоянно модифицирующимися под влиянием множества внешних и внутренних факторов [2, 3]. Объединяет указанные болезни тип воспаления: это преимущественно эозинофильное воспаление, формирующееся при избыточной экспрессии №2, ^С2 (врожденные лимфоидные клетки 2-го типа) и цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. У большей части больных тяжелой БА (55-77%) имеет место Т2-эндотип БА и эозинофильное воспаление в слизистой нижних дыхательных путей.
Довольно хорошо изучена роль ИЛ-4 и ИЛ-13 при БА и полипозном риносинусите. Тип воспаления при хроническом полипозном риносину-сите неоднородный и, вероятно, зависит от расовой принадлежности. Однако в большинстве случаев при назальном полипозе доминирует Т2-воспаление [4]. При гистологическом исследовании полипозной ткани и слизистой оболочки носа М. Grбger а1. была отмечена заметная инфильтрация эозинофилами и тучными клетками [5]. В сыворотке и плазме крови наблюдались повышенные концентрации эозинофильно-го катионного белка, эотаксинов, общего иммуноглобулина Е (^Е), ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [6, 7]. Интерлейкин-4 и ИЛ-13 являются основными цитокинами, которые запускают и поддерживают Т2-воспаление, а также участвуют в ремоде-лировании тканей [8].
В структуре эндотипов БА Т2-воспаление играет одну из ключевых ролей; как отмечено выше, значительная часть пациентов с тяжелой БА относятся именно к этому эндотипу. В формировании Т2-воспаления и бронхиальной гиперреактивности главная роль принадлежит ци-токинам ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-4 [9, 10].
Учитывая вклад одних и тех же цитокинов в развитие воспаления при различных состояниях, перспективным может быть использование одного препарата для лечения разных Т2-ассо-циированных заболеваний у одного пациента.
Ниже приведен наш опыт применения биологического препарата дупилумаб, представляющего собой рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на а-субъединицу рецептора ИЛ-4/ИЛ-13 и блокирующее тем самым пути ИЛ-4 и ИЛ-13, у пациентки с тяжелой Т2-БА, хроническим полипоз-ным риносинуситом и хронической спонтанной крапивницей.
При этом необходимо отметить, что о роли Т2-воспаления в формировании хронической
крапивницы известно значительно меньше. Лишь небольшое количество исследований посвящено вкладу цитокинов в патогенез хронической спонтанной крапивницы. Изучение роли ИЛ-4 в патогенезе указанного заболевания проводилось в исследовании, в которое было включено 40 пациентов с хронической спонтанной крапивницей, 20 из которых имели положительный тест с аутологичной сывороткой, 20 - отрицательный. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев с отрицательным результатом теста с аутологичной сывороткой [11]. Уровень ИЛ-4 был значимо более высоким у пациентов с положительным тестом. При этом уровень ИЛ-4 был значительно ниже в основной группе в сравнении с контрольной. Полученные результаты согласуются с данными аналогичных исследований, указывающими на снижение продукции ИЛ-4 у пациентов с крапивницей [12]. Вероятно, этот феномен связан с количественным и функциональным дефектом базофилов [13, 14]. В то же время не отмечается существенной разницы в уровне ИЛ-13 у здоровых лиц и у больных крапивницей [12].
Однако в ряде исследований продемонстрировано, что Т2-воспаление и цитокины, участвующие в этом типе воспаления, играют преимущественно локальную роль в патогенезе хронической крапивницы, практически не влияя на системный воспалительный ответ. Так, в биоптатах кожи выявлены признаки доминирования Т2-воспаления [15, 16].
Вклад ИЛ-13 в патогенез хронической спонтанной крапивницы изучался в исследовании, включавшем 84 пациента с хронической спонтанной крапивницей и 43 здоровых добровольца, в котором было отмечено увеличение уровня ИЛ-13 в сыворотке крови в основной группе в сравнении с контрольной. Однако не было выявлено значимых корреляционных связей между уровнем ИЛ-13, тяжестью хронической спонтанной крапивницы, уровнем эозинофилов и результатами теста с аутологичной сывороткой [17]. М. Саргош а1., напротив, обнаружили повышение уровня ИЛ-13/ИЛ-4 в сыворотке у пациентов с хронической спонтанной крапивницей и положительным тестом с аутологичной сывороткой в сравнении с пациентами, имевшими отрицательный тест [18]. Патофизиология хронической спонтанной крапивницы сложная и находится в процессе изучения.
Клиническое наблюдение
Пациентка Т., 1971 г.р., обратилась в клинику кафедры аллергологии и иммунологии РМАНПО в 2015 г. с жалобами на ежедневные, до 3-4 раз в
Рис. 1. Компьютерно-томографическая картина ателектаза С1Х левого
легкого у пациентки Т. (2011 г.).
день, приступы затрудненного дыхания с хрипами в груди, купирующиеся ингаляцией сальбута-мола; на ограничение физической активности; постоянное ощущение хрипов в грудной клетке; ограничение социальной активности; затруднение носового дыхания и отсутствие обоняния. Также пациентку беспокоили зудящие высыпания на теле, появляющиеся ежедневно в количестве более 20, с интенсивностью зуда 5-6 баллов по UAS7 за сутки (Urticaria Activity Score 7 -индекс активности крапивницы 7).
Из анамнеза известно: считает себя больной с 1991 г., когда впервые стали возникать приступы удушья после приема препаратов пиразолонового ряда. Однако к аллергологу обратилась только в 1994 г., тогда же и была диагностирована БА тяжелого течения, назначена постоянная базисная терапия: флунизолид 1000 мкг/сут, который пациентка получала до 2000 г., затем флутиказона пропионат 1000 мкг/сут, а с 2002 г. использует комбинированную терапию препаратом салмете-рол/флутиказона пропионат 50/500 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день (суточная доза флутиказона 1000 мкг) плюс сальбутамол для купирования приступов и симптомов. С 1998 г. отмечает появление чихания, выделений из носа при контакте с бытовыми аллергенами. Проводилось аллерголо-гическое обследование, в том числе определение специфических IgE - выявлена сенсибилизация к клещу домашней пыли. С 1991 г. отмечает непереносимость ацетилсалициловой кислоты, препаратов пиразолонового ряда, нестероидных противовоспалительных средств. Обострения заболевания 3-4 раза в год, преимущественно в осенне-весен-ний период. В период обострения БА использовала системные глюкокортикостероиды (ГКС) коротким курсом, добавляла небулайзерную терапию. В период с 2009 по 2015 г. перенесла 11 пневмоний, подтвержденных рентгенологически, в терапии которых использовались системные ГКС, антибактериальные препараты. В 2011 г. на фоне пневмонии развился ателектаз CVIII, CIX левого легкого (рис. 1). С этого времени участились пневмонии, до 2 раз в год вплоть до 2015 г.
Сопутствующие заболевания: в 1997 г. диагностирован полипозный риносинусит, в 2000 г. и 2004 г. проводилась полипотомия. С 1997 г.
беспокоит аносмия. В качестве базисной терапии на ежедневной основе использовала мометазона фуроат в дозе 400 мкг/сут интраназально. Однако на фоне этой терапии сохранялись аносмия и нарушение носового дыхания.
В 2007 г. впервые отметила появление эпизодов зудящих уртикарных высыпаний на теле, которые купировались применением супрастина в течение 3 дней. Частота эпизодов до 1 раза в 2 мес. Утяжеление течения заболевания с 2014 г., когда стала увеличиваться частота высыпаний и крапивница приобрела ежедневный характер. Гипоаллергенная диета без эффекта, применение антигистаминных препаратов II поколения в терапевтических дозах - с малым эффектом в виде уменьшения количества высыпаний и снижения интенсивности зуда. На фоне приема системных ГКС - купирование кожного процесса.
Пациентка испытывала существенные ограничения в социальной сфере, в возможности пеших прогулок, профессиональной активности и участии в жизни семьи. Отмечала прогрессирующее ухудшение качества жизни, эмоциональное напряжение, чувство тревоги и нарастание уныния.
На момент обращения за медицинской помощью при осмотре выявлены множественные волдыри розового цвета диаметром до 0,5 см, не склонные к слиянию, расположенные преимущественно в области спины, плеч и бедер, в количестве 30, диаскопия - отрицательно.
Грудная клетка при осмотре без особенностей, при перкуссии звук ясный легочный, симметричный с обеих сторон. При аускультации дыхание жесткое, несколько ослаблено в нижних отделах, рассеянные сухие свистящие хрипы на выдохе, усиливающиеся при форсированном дыхании. Сатурация кислорода по данным пульс-оксиметрии 98%.
В остальном соматический статус без особенностей.
Показатель по ACQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю бронхиальной астмы) 3,2 балла. Проведено исследование общего анализа крови, уровня общего ^Е, по результатам которых выявлено повышение уровня эозинофилов крови до 348 клеток/мкл, уровень общего IgE составил 128 МЕ/мл.
Была проведена спирография: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составил 1,45 л (46% от должного).
При проведении компьютерной томографии наблюдалась картина полипозного риносинуси-та (рис. 2).
На основании жалоб, данных анамнеза, объективных данных был установлен диагноз: БА,
атопическая и неатопическая форма, тяжелое неконтролируемое течение; дыхательная недостаточность 0 степени; аллергический ринит, персистирующее течение; сенсибилизация к клещу домашней пыли; хронический полипоз-ный риносинусит; хроническая спонтанная крапивница, тяжелое течение; лекарственная непереносимость ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных средств.
С 2015 г. пациентка была включена в клиническое исследование, в рамках которого получала терапию дупилумабом 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед.
На 3-и сутки после 1-й инъекции пациентка отметила появление слабовыраженного обоняния. Почувствовала запах, имеющий характеристику "резкий" (освежитель воздуха). С этого момента отмечает прогресс в ощущении запахов. В течение первых 3 мес терапии дупилумабом обоняние полностью восстановилось, до уровня здорового человека.
На 3-м месяце терапии была проведена спирография в динамике: ОФВх 2,63 л (84% от должного); уровень эозинофилов крови 158 клеток/мкл.
При контрольной компьютерной томографии органов грудной клетки в зоне предшествующего ателектаза выявлены деформация стенок сегментарного бронха BVIII и перибронхиальное уплотнение (рис. 3).
Терапию дупилумабом пациентка получала в течение 2 лет. Бронхиальная астма приобрела контролируемое течение, показатель по ACQ составил 0,5 балла; не было отмечено обострений БА, существенно улучшилась функция легких (ОФВх >80% от должного). За весь период лечения кожных высыпаний не отмечала. В качестве базисной терапии использовала ингаляционный комбинированный препарат флутика-зона пропионат/салметерол в суточной дозе 1000 мкг по флутиказону, ситуационно сальбу-тамол.
Значительно улучшилось качество жизни. За период терапии отмечено снижение массы тела на 7 кг, увеличение физической активности. Пациентка начала посещать уроки флористики, пользоваться парфюмерией и заниматься скандинавской ходьбой, стала волонтером в детском доме.
После окончания терапии дупилумабом (завершение клинического исследования) спустя 2 нед вновь стали появляться уртикарные высыпания на теле с зудом. Через 1 мес ухудшилось обоняние и возникла заложенность носа.
Через 4 мес развилось первое обострение БА, в течение которого 3 дня принимала системные ГКС.
Рис. 3. Контрольная компьютерная томограмма органов грудной клетки той же пациентки: в зоне предшествующего ателектаза выявлены деформация стенок сегментарного бронха В и перибронхиальное уплотнение.
Уровень эозинофилов крови вновь повысился до 330 клеток/мкл, ОФВх (вне обострения) 2,1 л (69% от должного), уровень IgE 107 МЕ/мл, показатель по ACQ 1,4 балла.
В связи с потерей контроля БА и отсутствием на тот момент регистрации дупилумаба в Российской Федерации было решено начать терапию омализумабом. На фоне этой терапии сохранялись аносмия и заложенность носа, однако отмечалось купирование симптомов крапивницы. Обострения БА на фоне применения омализума-ба отмечались 2 раза год, однако они не требовали использования системных ГКС и купировались применением небулайзерной терапии с короткодействующими Р2-агонистами и высокими дозами ингаляционных ГКС.
Качество жизни не достигало желаемого уровня. Снизилась двигательная активность. Пациентка оставила волонтерскую работу.
В 2019 г. препарат дупилумаб был одобрен для лечения на территории РФ, и 5 декабря 2020 г. пациентке было возобновлено лечение препаратом дупилумаб (нагрузочная доза 600 мг). И уже на 3-и сутки от момента введения 1-й дозы появились первые признаки возобновления обоняния.
Результаты последнего исследования от 25.12.2020: ОФВх 2,84 л (94% от должного), уровень эозинофилов крови 215 клеток/мкл, показатель по ACQ 0,7 балла.
Следует отметить, что у пациентки было зарегистрировано побочное действие при использовании препарата дупилумаб в виде появления гиперемии и припухлости в месте инъекции, которые сохранялись в течение 12 ч после каждой из инъекций, сопровождались умеренным зудом, однако не требовали дополнительной терапии и купировались самостоятельно.
Пациентка не высказывала негативизма по поводу этого нежелательного действия и при появлении возможности возобновить терапию ду-пилумабом, несмотря на побочный эффект, возобновила ее.
В настоящее время на фоне терапии анти-ИЛ-4/ИЛ-13-препаратом (дупилумаб) пациентка в качестве базисной противоастматической терапии использует только комбинированный ингаляционный препарат (флутиказона пропио-нат/салметерол в суточной дозе 1000 мкг по флу-тиказону), а также короткодействующий брон-холитик по потребности не чаще 2 раз в неделю. В других препаратах пациентка не нуждается. Она прекратила использование антигистамин-ных препаратов, интраназальных ГКС, декон-гестантов.
На данный момент пациентка продолжает терапию дупилумабом в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед с выраженным положительным эффектом как в отношении БА, так и в отношении хронического полипозного риносинусита и хронической спонтанной крапивницы. Пациентка ощущает себя активным гражданином и полноценным членом общества, не испытывает социальных и иных ограничений.
Обсуждение
В представленном клиническом наблюдении у пациентки присутствует сочетание сразу нескольких заболеваний (БА, хронический поли-позный риносинусит и хроническая спонтанная крапивница), по крайней мере 2 из которых (БА и хронический полипозный риносинусит) имеют схожий патогенез. Однако для лечения каждого заболевания требуется свой лекарственный препарат, а скорее всего, несколько препаратов.
Так, для лечения крапивницы необходим анти-гистаминный препарат II поколения, для лечения хронического полипозного риносинусита -интраназальные ГКС, деконгестанты ситуационно, для лечения БА - комбинированные ингаляционные препараты, а также курсовое применение системных ГКС при ухудшении/обострении, что потенциально увеличивает количество возможных побочных эффектов, которые уже наблюдались у пациентки (избыточная масса тела, частые пневмонии и ателектазы легких, тревога и депрессия). Кроме того, качество жизни пациентки было существенно понижено, она не могла работать, имела ограничения по физической и социальной активности.
Назначение биологической терапии и точный выбор препарата, влияющего на 2 ключевых ци-токина (ИЛ-4 и ИЛ-13) Т2-воспаления при БА и хроническом полипозном риносинусите, у данной пациентки позволили добиться контроля тяжелой Т2-БА и хронического полипозного рино-синусита, что привело к сокращению количества используемых лекарственных препаратов, прежде всего системных ГКС по поводу обострений БА и хронического полипозного риносинусита, а также к снижению дозы интраназальных ГКС. Уменьшение стероидной нагрузки и повышение толерантности к физической нагрузке способствовали снижению массы тела, а улучшение общего состояния и возвращение к социальной активности помогли справиться с тревогой и депрессией.
В настоящий момент недостаточно изучен точный механизм действия анти-ИЛ-4/ИЛ-13-моно-клонального антитела при крапивнице, однако опыт применения дупилумаба у описанной пациентки позволяет предполагать вовлечение Т2-вос-паления в патогенез хронической крапивницы и рассматривать дупилумаб в качестве возможного варианта терапии у пациентов с сочетанием Т2-ас-социированных заболеваний (БА, хронический полипозный риносинусит, атопический дерматит) и хронической спонтанной крапивницы.
Что касается развития побочных эффектов, то препарат дупилумаб имеет благоприятный профиль безопасности, количество побочных эффектов, по данным клинических исследований, незначительное и, как правило, не отличается от плацебо.
Так, по данным исследования LIBERTY ASTHMA VENTURE, чаще всего лечение дупи-лумабом было связано с транзиторной эозинофи-лией крови, которая наблюдалась у 14% пациентов и не влияла на эффективность препарата [19]. В большинстве случаев уровень эозинофилов возвращался к нормальным значениям.
В нашем случае у пациентки было зафиксировано снижение уровня эозинофилов, как и у большинства наблюдаемых нами пациентов, получавших лечение дупилумабом.
В качестве самых распространенных побочных явлений при терапии дупилумабом регистрируются головная боль, локальные реакции в месте введения препарата, умеренный назофа-рингит [20].
Частота инфекций, таких, например, как простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей, по данным метаанализа, проведенного в 2018 г., была одинаковой в группах дупилумаба и плацебо, это позволяет предположить, что дупилумаб не влияет на противоинфекционный иммунитет [21].
При анализе литературы встречаются клинические случаи, описывающие различные варианты транзиторных дерматитов на фоне введения дупилумаба, которые, однако, не носили тяжелого характера и купировались без последствий [22].
Все случаи появления побочных эффектов сообщаются в компанию Sanofi и проходят тщательную проверку. Относительно нашей пациентки также было сообщено о появлении локальной реакции в месте инъекции дупилумаба, сообщение зафиксировано.
Выводы
Опыт применения дупилумаба в рандомизированных клинических исследованиях, в исследованиях в реальной клинической практике и наш собственный опыт позволяют сделать вывод о его эффективности и безопасности при ряде Т2-ассоциированных заболеваний: БА, хроническом полипозном риносинусите, атопическом дерматите, а также при сочетании этих болезней у одного пациента, что позволяет уменьшить общую лекарственную нагрузку на пациента, снизить количество обострений заболеваний и, что наиболее важно для пациента, значительно повысить качество его жизни. Применение дупилу-маба при хронической спонтанной крапивнице остается предметом пристального изучения, однако наш опыт свидетельствует о положительном результате.
Этика. Клинический случай публикуется с письменного информированного согласия пациента.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Дополнительные утверждения. Авторы согласны на публикацию представленной работы.
Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публика-
ции в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях.
Финансирование. Исследование фазы 3, в которое была изначально включена пациентка, проводилось при спонсорской поддержке Sanofi.
Список литературы
1. Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. The Journal of Clinical Investigation 2019 Mar;130(4):1493-503.
2. Agache I, Akdis CA. Endotypes of allergic diseases and asthma: an important step in building blocks for the future of precision medicine. Allergology International 2016 Jul;65(3):243-52.
3. Ненашева Н.М. Т2 астма и Т2-ассоциированные заболевания: единый подход к биологической терапии. Российский аллергологический журнал 2020;17(3):34-49.
4. Tomassen P, Vandeplas G, van Zele T, Cardell LO, Are-bro J, Olze H, Forster-Ruhrmann U, Kowalski ML, Olszews-ka-Zi^ber A, Holtappels G, De Ruyck N, Wang X, Van Dru-nen C, Mullol J, Hellings P, Hox V, Toskala E, Scadding G, Lund V, Zhang L, Fokkens W, Bachert C. Inflammatory en-dotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. The Journal of Allergy and Clinical Immunology
2016 May;137(5):1449-56.e4.
5. Groger M, Bernt A, Wolf M, Mack B, Pfrogner E, Becker S, Kramer MF. Eosinophils and mast cells: a comparison of nasal mucosa histology and cytology to markers in nasal discharge in patients with chronic sino-nasal diseases. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2013 Sep;270(10):2667-76.
6. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, Johansson SG, van Cau-wenberge P. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001 Apr;107(4):607-14.
7. Jonstam K, Swanson BN, Mannent LP, Cardell LO, Tian N, Wang Y, Zhang D, Fan C, Holtappels G, Hamilton JD, Grabher A, Graham N, Pirozzi G, Bachert C. Dupilumab reduces local type 2 pro-inflammatory biomarkers in chronic rhinosi-nusitis with nasal polyposis. Allergy 2019 Apr;74(4):743-52.
8. Kariyawasam HH. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps: mechanistic insights from targeting IL-4 and IL-13 via IL-4Ra inhibition with dupilumab. Expert Review of Clinical Immunology 2020 Dec;16(12):1115-25.
9. Ненашева Н.М., Курбачева О.М., Авдеев С.Н., Федосен-ко С.В., Емельянов А.В., Белевский А.С., Ильина Н.И., Княжеская Н.П., Зырянов С.К., Игнатова Г.Л., Дем-ко И.В., Шульженко Л.В., Лещенко И.В., Фассахов Р.С., Черняк Б.А., Недашковская Н.Г., Бобрикова Е.Н., Демина Д.В. Практические рекомендации по выбору иммунобиологического препарата для лечения тяжелой бронхиальной астмы Т2-эндотипа. Пульмонология 2020;30(2):227-44.
10. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология 2019;29(2):219-28.
11. Degirmenci PB, Kirmaz C, Vatansever S, Onur E, Nal E, Erdin S, Ozyurt B. Analysis of the association of chronic spontaneous urticaria with interlekin-4, -10, transforming growth factor-|1, interferon-g, interleukin-17A and -23 by autologous serum skin test. Advances in Dermatology and Allergology
2017 Feb;34(1):70-6.
12. Irinyi B, Aleksza M, Antal-Szalmas P, Sipka S, Hunyadi J, Szegedi A. Cytokine production of CD4+ and CD8+ peripheral T lymphocytes in patients with chronic idiopathic urticaria. Acta Dermato-Venereology 2002;82(4):249-53.
13. Claveau J, Lavoie A, Brunet C, Bédard PM, Hébert J. Comparison of histamine releasing factor recovered from skin and peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic urticaria. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 1996 Dec;77(6):475-9.
14. Caproni M, Giomi B, Volpi W, Melani L, Schincaglia E, Mac-chia D, Manfredi M, D'Agata A, Fabbri P. Chronic idiopathic
urticaria: infiltrating cells and related cytokines in autologous serum-induced wheals. Clinical Immunology (Orlando, Fla.) 2005 Mar;114(3):284-92.
15. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q, Kay AB, Kaplan AP. TH1/TH2 cytokines and inflammatory cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idiopathic urticaria: comparison with the allergen-induced late-phase cutaneous reaction. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2002 Apr;109(4):694-700.
16. Zweiman B, Haralabatos IC, Pham NC, David M, von All-men C. Sequential patterns of inflammatory events during developing and expressed skin late-phase reactions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000 Apr;105(4):77-81.
17. Bae Y, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Hong GU, Ro JY, Park GH, Choi JH. Periostin and interleukin-13 are independently related to chronic spontaneous urticaria. Allergy, Asthma & Immunology Research 2016 Sep;8(5):457-60.
18. Caproni M, Cardinali C, Giomi B, Antiga E, D'Agata A, Walter S, Fibbri P. Serological detection of eotaxin, IL-4, IL-13, INF-g, MIP-1a, TARC and IP-10 in chronic autoimmune urticaria and chronic idiopathic urticaria. Journal of Dermatolog-ical Science 2004 Oct;36(1):57-9.
19. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.
20. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol J, Ferguson BJ, Gevaert P, Hellings P, Jiao L, Wang L, Evans RR, Pirozzi G, Graham NM, Swanson B, Hamilton JD, Radin A, Gandhi NA, Stahl N, Yancopoulos GD, Sutherland ER. Effect of subcutaneous dupilumab on nasal polyp burden in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis: a randomized clinical trial. JAMA 2016 Feb;315(5):469-79.
21. Ou Z, Chen C, Chen A, Yang Y, Zhou W. Adverse events of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a meta-analysis. International Immunopharmacology 2018 Jan;54:303-10.
22. Albader SS, Alharbi AA, Alenezi RF, Alsaif FM. Dupilumab side effect in a patient with atopic dermatitis: a case report study. Biologics: Targets & Therapy 2019 May;13:79-82.
The Efficacy and Safety of Dupilumab in a Patient with T2-associated Diseases
M.Yu. Peredelskaya, N.M. Nenasheva, Yu.A. Peredelskiy, O.V. Sebekina, and Yu.E. Kizhaev
In real clinical practice patients with asthma as a rule have several associated disorders, that often requires drug therapy. Knowledge of mechanisms of T2-associated diseases and principles of action of drugs that affect them allows to prescribe a drug that can act on similar links in the chain of pathological processes. The article presents an example of effective use of biological drug dupilumab in patient with combination of several T2-related diseases (asthma, chronic polyposis rhinosinusitis and urticaria) and discusses its safety.
Key words: dupilumab, side effects, targeted therapy, severe asthma, chronic spontaneous urticaria, chronic polyposis rhinosinusitis.
