CC BY
29
Медицинские технологии. Оценка и выбор 2021, №2 (43), сс. 51-66 https://doi.org/10.17116/medtech20214302151
Меdical Technologies. Assessment and Choice 2021, no. 2 (43), pp. 51-66 https://doi.org/10.17116/medtech20214302151
Эффективность генно-инженерных биологических и таргетных синтетических препаратов, зарегистрированных в России для терапии взрослых пациентов с активным псориатическим артритом: систематический обзор и сетевой метаанализ
© Д.Г. ТОЛКАЧЕВА, В.В. МЛАДОВ, В.Д. СОКОЛОВА
ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации», Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Оценить сравнительную клиническую эффективность генно-инженерных биологических и таргетных синтетических лекарственных препаратов, зарегистрированных в России и применяемых для терапии взрослых пациентов с активным псориатическим артритом (ПсА), с помощью проведения систематического обзора рандомизированных клинических исследований (РКИ) и синтеза его результатов на основе сетевого метаанализа.
Материал и методы. Проведен систематический поиск РКИ, оценивающих эффективность (ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI, LEI, HAQ-DI) генно-инженерных биологических (ГИБП: адалимумаб, голимумаб, гуселькумаб, иксекизу-маб, инфликсимаб, нетакимаб, секукинумаб, устекинумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт) и таргетных синтетических (апремиласт, тофацитиниб) препаратов после 16 и 24 нед терапии взрослых пациентов с активным ПсА. Выполнен синтез доказательств на основе байесовского метаанализа с построением моделей метарегрессий для учета значимой гетерогенности в характеристиках популяции включенных РКИ и существенных различий в эффекте плацебо. Рассматриваемые препараты ранжированы на основе значений SUCRA (surface under the cumulative ranking curve). Дополнительно проведен анализ по классам препаратов, выполнены ряд анализов чувствительности и субанализ в популяции, наивной к биологической терапии.
Результаты. Установлено превосходство ГИБП над таргетными синтетическими препаратами («малыми молекулами»). Наиболее высокие средние оценки демонстрируют ингибиторы ИЛ-17, при этом нетакимаб доминирует по всем показателям. Для ингибиторов ФНО-а характерен более выраженный эффект в достижении показателей ACR20/50/70, для ингибиторов ИЛ-17, ИЛ-23 и ИЛ-12/23 — показателей PASI 75/90. Наблюдается неоднородность результатов по препаратам внутри классов.
Заключение. Отмечена необходимость индивидуального подхода при выборе стратегии лечения с учетом клинической картины и особенностей отдельных таргетных препаратов.
Ключевые слова: псориатический артрит, систематический обзор, сетевой метаанализ, генно-инженерные биологические препараты, ГИБП, таргетная терапия, таргетные препараты, БПВП, малые молекулы.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Толкачева Д.Г. — https://orcid.org/0000-0002-6314-4218; e-mail: tolkacheva.d@gmail.com Младов В.В. — https://orcid.org/0000-0001-6835-5578 Соколова В.Д. — https://orcid.org/0000-0001-7335-4852
Автор, ответственный за переписку: Толкачева Д.Г. — e-mail: tolkacheva.d@gmail.com
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Толкачева Д.Г., Младов В.В., Соколова В.Д. Эффективность генно-инженерных биологических и таргетных синтетических препаратов, зарегистрированных в России для терапии взрослых пациентов с активным псориатическим артритом: систематический обзор и сетевой метаанализ. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2021;43(2):51—66. https://doi.org/10.17116/medtech20214302151
Efficacy of biologics and targeted synthetic drugs approved in Russia to treat adults with active psoriatic arthritis: a systematic review and network meta-analysis
© D.G. TOLKACHEVA, V.V. MLADOV, V.D. SOKOLOVA
Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia ABSTRACT
Objective. To assess comparative efficacy of biologics and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs approved in Russia to treat adults with active psoriatic arthritis using the systematic review of randomized clinical trials and network meta-analysis. Material and methods. The systematic review included the randomized clinical trials of biologics (adalimumab, golimumab, guselkum-ab, ixekizumab, infliximab, netakimab, secukinumab, ustekinumab, certolizumab pegol, etanercept) and targeted synthetic disease-mod-
ifying antirheumatic drugs (apremilast, tofacitinib) for the treatment of adults with active psoriatic arthritis. Efficacy was measured with ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI, LEI, and HAQ-DI after 16 and 24 weeks from treatment initiation. We performed the evidence synthesis using Bayesian approach. To take into account the significant heterogeneity in population characteristics and differences in placebo response rate between randomized clinical trials, we also constructed meta-regression models. Treatment options were ranked based on their SUCRA values (surface under the cumulative ranking curve). Additionaly, we performed analysis by class of biologics and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, several sensitivity analyses, and subanalysis in biologic-naive population. Results. Biologics demonstrated superiority over targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs («small molecules»). IL-17 inhibitors showed the highest mean scores, and netakimab dominated in all outcomes. TNF-a inhibitors were characterized by higher efficacy in archieving the ACR20/50/70 endpoints, while IL-17, IL-23 and IL-12/23 inhibitors — in PASI 75/90 endpoints. Some heterogeneity in within-class results was identified.
Conclusion. An individual approach in choosing treatment strategy based on clinical picture and features of certain biologics and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs is required.
Keywords: psoriatic arthritis, systematic review, network meta-analysis, biologics, DMARDs, tsDMARDs, targeted therapy, targeted drugs, small molecules.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Tolkacheva D.G. — https://orcid.org/0000-0002-6314-4218; e-mail: tolkacheva.d@gmail.com
Mladov V.V. — https://orcid.org/0000-0001-6835-5578
Sokolova V.D. — https://orcid.org/0000-0001-7335-4852
Corresponding author: Tolkacheva D.G. — e-mail: tolkacheva.d@gmail.com
TO CITE THIS ARTICLE:
Tolkacheva DG, Mladov VV, Sokolova VD. Efficacy of biologics and targeted synthetic drugs approved in Russia to treat adults with active psoriatic arthritis: a systematic review and network meta-analysis. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2021;43(2):51—66. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/medtech20214302151
Псориатический артрит (ПсА) — системное хроническое заболевание суставов и позвоночника, которое обычно наблюдается у пациентов с псориазом (ПсО), характеризуется неоднородной клинической картиной и отличается разнообразием течения патологического процесса с различными вариантами исхода, что делает его одним из наиболее сложных ревматических заболеваний [1].
ПсА относится к подгруппе периферических спондилоартритов. Основные клинические проявления: артрит, энтезит, дактилит и теносиновит, часто в сочетании со спондилитом и сакроилеитом. Известны и внесуставные проявления с поражением глаз, желудочно-кишечного тракта, мочевыдели-тельной и сердечно-сосудистой систем. Отмечается, что ПсА связан с повышенным риском развития различных социально значимых заболеваний: сахарного диабета 2-го типа, болезни Крона, лимфомы, ишеми-ческой болезни сердца, инфаркта миокарда, ожирения, неалкогольного поражения печени и др. [2, 3].
Выделяют пять клинических форм ПсА, при этом у пациентов могут наблюдаться их различные сочетания. Патология может развиться в любом возрасте, однако чаще всего ее дебют приходится на трудоспособный возраст, и уже через 10 лет после установления диагноза социально-экономический статус пациентов значительно снижается, а расходы системы здравоохранения на их лечение существенно возрастают [2—4].
По разным оценкам, ПсА выявляют у 6—48% пациентов с ПсО. Заболеваемость ПсА в разных странах составляет 3—8 случаев на 100 тыс. населения, распространенность — до 1,5% (в России — 0,37%). Однако
наличие суставных жалоб у 30% пациентов с ПсО говорит о потенциально более широкой распространенности заболевания: в 20% случаев ПсА опережает первые клинические проявления ПсО. В последние годы отмечается значительный рост заболеваемости ПсА и количества случаев его тяжелого течения [2, 5—7].
В данном систематическом обзоре рассмотрен активный ПсА, который характеризуется количеством болезненных суставов/количеством припухших суставов >1 и/или наличием болезненного энтезиса, и/или дактилита, и/или воспалительной боли в спине (спондилит).
Цель терапии ПсА как хронической прогрессирующей патологии — достижение ремиссии или минимальной активности его клинических проявлений [2].
В настоящее время в России для терапии взрослых пациентов с ПсА применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глю-кокортикоиды (ГК), а также базисные противовоспалительные препараты (БПВП): синтетические БПВП (сБПВП), таргетные синтетические БПВП (тсБПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) с различными механизмами действия.
Терапия ПсА чаще всего начинается с назначения НПВП и локального применения ГК. НПВП часто применяются совместно с другими терапевтическими опциями, при этом системное лечение ГК не рекомендуется ввиду высокого риска обострения ПсО вплоть до пустулезных форм. Среди сБПВП, как правило, терапией выбора является метотрексат (МТ) [2].
Существенный прогресс в терапии ревматических заболеваний достигнут с внедрением в рутинную прак-
тику таргетных биологических и синтетических лекарственных препаратов (ЛП), которые позволили кардинально улучшить не только ближайшие результаты лечения, но и дальнейший прогноз для пациента [8].
ГИБП сегодня представлены группами ингибиторов фактора некроза опухоли а (иФНО-а) и ингибиторов интерлейкинов (иИЛ-12/23, иИЛ-17, иИЛ-23). Синтетические таргетные ЛП, действующие на внутриклеточные сигнальные пути (тсБПВП, «малые молекулы»), включают ингибиторы фосфодиэсте-разы-4 (иФДЭ-4) и ингибиторы янус-киназ (иЯК).
При назначении терапии требуется учет многих факторов: клинической формы и тяжести ПсА, степени активности воспалительного процесса, наличия сопутствующих заболеваний, а также доступности и скорости наступления эффекта ЛП, его комплексного воздействия на все основные проявления заболевания (поражение кожи, артрит, энтезит, спондилит и др.), возможности длительного применения. При этом в настоящее время не разработан общий критерий оценки активности ПсА (как, например, индекс активности заболевания DAS-28 при ревматоидном артрите) и эффективности проводимой терапии: в отношении каждого проявления заболевания используются отдельные индексы, заимствованные из других нозологий [2, 4].
Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) таргетных ЛП являются плаце-бо-контролируемыми. В условиях недостатка прямых сравнений («head-to-head») основу доказательной базы по сравнительной клинической эффективности и безопасности, необходимой врачу и пациенту для выбора оптимальной стратегии лечения, составляют результаты сетевых метаанализов и непрямых сравнений. Однако опубликованные к настоящему моменту результаты систематических обзоров и метаанализов [9—18] не совсем релевантны для российской популяции пациентов, поскольку в них оценивались ЛП и/или режимы их применения, не зарегистрированные в Российской Федерации (РФ). Кроме того, отсутствуют данные по ГИБП, зарегистрированным и обращающимся только в РФ, к которым относится и ИЛ-17 нетакимаб.
Цель исследования — оценить сравнительную клиническую эффективность генно-инженерных биологических и таргетных синтетических ЛП, зарегистрированных в РФ и применяемых для терапии взрослых пациентов с активным ПсА, с помощью проведения систематического обзора РКИ и синтеза его результатов на основе сетевого метаанализа.
Материал и методы
Систематический обзор проведен согласно Кокрей-новскому руководству [19] на основе предварительно разработанного протокола (регистрационный номер на платформе PROSPERO — CRD42020192382 [20]).
Систематический поиск литературы
Систематический поиск проводился двумя независимыми исследователями (В.Д.С.1 и Д.Г.Т.2) в базах данных (БД) PubMed, Embase и электронной библиотеке eLIBRARY.RU, в списках литературы оригинальных обзоров и статей. Стратегии поиска в БД представлены в Приложении 13. Временной диапазон поиска и язык публикаций не ограничивались.
Отбор публикаций проводился в программе EndNote X9.2. После удаления дубликатов рассматривались названия и аннотации оставшихся записей и соответствующих полнотекстовых статей. Разногласия по включению/невключению РКИ в анализ разрешались с привлечением третьего эксперта (В.В.М.4) для достижения консенсуса.
Целевая популяция представлена взрослыми (>18 лет) пациентами с активным ПсА, как наивными к ГИБП и имеющими неадекватный ответ на предшествующую терапию НПВП и/или сБПВП (бионаивными), так и ранее получавшими биологическую терапию.
В анализ включались РКИ с плацебо или активным контролем, оценивающие эффективность таргетных ЛП (ГИБП, тсБПВП), зарегистрированных для применения на территории РФ на момент проведения поиска: иИЛ-12/23 (устекинумаб, УСТ), иИЛ-23 (гуселькумаб, ГУС), иИЛ-17 (иксекизу-маб, ИКСЕ; нетакимаб, НТК; секукинумаб, СЕК), иФНО-а (адалимумаб, АДА; голимумаб, ГЛМ; ин-фликсимаб, ИНФ; цертолизумаба пэгол, ЦЗП; эта-нерцепт, ЭТЦ), иФДЭ-4 (апремиласт, АПР), иЯК (тофацитиниб, ТОФА). При отборе РКИ рассматривались группы терапии, в которых доза и режим применения ЛП соответствовали российской инструкции по медицинскому применению.
Основными критериями эффективности терапии выбраны следующие показатели:
— ACR20 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 20% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology) [21];
— PASI 75 — доля пациентов, достигших снижения индекса тяжести и активности псориаза (psoriasis area and severity index) [22] как минимум на 75% по сравнению с исходным уровнем5.
1В.Д.С. — В.Д. Соколова.
2Д.Г.Т. — Д.Г. Толкачева.
3 Приложения 1 — 13 в электронном виде доступны по ссылке: https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/MT_2021_02_Pril.pdf
4В.В.М. — В.В. Младов.
5Оценка PASI проводилась только у пациентов с исходным значением общей площади поражения кожи псориазом (body surface area, BSA) >3.
Дополнительно рассматривались доли пациентов, достигших ответа на терапию в соответствии с критериями ACR50/70, PASI 90, PsARC (psoriatic arthritis response criteria) [23], Лидским индексом дактилита (Leeds dactylitis index, LDI [24]; у пациентов с исходным значением LDI >0), Лидским индексом энтези-та (Leeds enthesitis index, LEI [25]; у пациентов с исходным значением LEI >0), минимальной активности заболевания (minimal disease activity, MDA) [26], а также снижения функционального индекса нарушения жизнедеятельности (health assessment questionnaire disability index, HAQ-DI) [27].
Рассматривались результаты оценки показателей эффективности за периоды 16 и 24 нед терапии. Поскольку в ранних РКИ иФНО-а применяли более раннюю оценку эффекта, их результаты включались в анализ, если она проводилась не ранее 12 и 22 нед лечения соответственно.
Сбор и оценка качества данных
Сбор данных для последующего проведения синтеза проводился на основе заполнения специально разработанной формы в Microsoft Excel. Извлечение из публикаций данных (data extraction) об исследуемых в РКИ ЛП и режимах их дозирования, размерах выборки по группам терапии, исходных характеристиках включенных пациентов, исходах эффективности и периодах их оценки проводилось одним из исследователей (В.Д.С. или Д.Г.Т.). Впоследствии результаты валидировались еще одним исследователем (В.В.М.).
Для РКИ со смешанной популяцией извлекались как общие данные, так и данные о подгруппах бионаивных и ранее получавших ГИБП пациентов (для проведения субанализов), если они были представлены отдельно.
Методологическое качество включенных в анализ РКИ анализировалось на основе инструмента оценки риска систематической ошибки рандомизированных исследований, разработанного Кокрейновским сообществом (risk of bias, RoB2) [28]. Оценка проводилась независимо двумя экспертами (В.Д.С. и Д.Г.Т.). При расхождении результатов оценок для достижения консенсуса приглашался еще один эксперт (В.В.М.).
По каждому анализируемому исходу оценено публикационное смещение на основе воронкообразной диаграммы рассеяния (funnel plot).
Допущение транзитивности и гетерогенность
Перед началом синтеза результатов РКИ проводился анализ допущения транзитивности, необходимого для выполнения сетевого метаанализа (network meta-analysis, NMA), и статистической гетерогенности. Оценку осуществляли два эксперта (Д.Г.Т. и В.В.М.).
Для проверки выполнения допущения транзитивности оценены клиническая и методологическая гетерогенность между РКИ.
Клиническая гетерогенность проанализирована на основе как демографических и антропометрических характеристик пациентов, включенных в РКИ (возраст, пол, масса тела), так и исходных характеристик заболевания (длительность ПсО и ПсА, наличие дактилита и энтезита, предшествующая и сопутствующая терапия, показатели активности заболевания, функционального статуса и т.д.). Определен перечень характеристик, имеющих высокую вариабельность между РКИ и вместе с тем являющихся потенциальными модификаторами эффекта, — при проведении синтеза они рассмотрены как ковариаты для оценки значимости их влияния на результаты анализа.
Анализ методологической гетерогенности проведен на основе сравнения дизайнов и способов оценки исходов в рассматриваемом пуле РКИ с учетом результатов оценки их методологического качества.
Расчет статистик гетерогенности выполнен на основе значений отношений рисков (ОР) для всех пар ЛП, по которым доступны результаты прямых сравнений в двух и более РКИ. Полученные значения индекса I2 и Кокрановской Q-статистики (Cochran's Q test) интерпретировались в соответствии с Кокрейновским руководством [20] и методическими рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [29]: статистическая значимость отмечалась при значениях Р>40% и/или p<0,1 для теста х2. При выполнении второго условия интерпретировались результаты модели DerSimonian—Laird. Согласованность результатов в сетях доказательств оценена методом разделения узлов (node-splitting analysis).
Сетевой метаанализ
Моделирование NMA проводилось одним исследователем (В.В.М.) с последующей валидацией полученных результатов другим исследователем (Д.Г.Т.).
Оценка попарных относительных эффектов ЛП в сетях по исходам проводилась на основе байесовского подхода6 с применением статистического моделирования методом Монте-Карло по схеме марковской цепи (Markov Chain Monte Carlo, MCMC). Получение значений многомерного распределения проводилось с помощью выборки Гиббса (Gibbs sampling) в JAGS v.4.3.0. Диагностика сходимости (convergence) моделей выполнена с помощью графических и аналитических методов.
Использовалась обобщенная линейная модель в соответствии с руководством NICE TSD 2 [30]. Для проверки влияния ковариат на результаты оценки эффективности построены модели метарегрес-сий в соответствии с руководством NICE TSD 3 [31].
'Преимуществом выполнения NMA на основе байесовского моделирования, по сравнению с альтернативным ему частотным подходом, является возможность интерпретации полученных результатов как вероятностей.
Расчет параметров распределения ответа на плацебо проводился отдельно (baseline model) в соответствии с руководством NICE TSD 5 [32]. Для бинарных показателей дополнительно проводился расчет значений ОР и совокупных частот достижения ответа на терапию с соответствующими им 95% байесовскими доверительными интервалами (credible intervals, БДИ). Оценка значимости для непрерывных показателей (HAQ-DI) проводилась по средним значениям и 95% БДИ.
При наличии статистической гетерогенности в сети, а также для метарегрессий расчет моделей с фиксированными эффектами (fixed effects, FE) не проводился — построены только модели со случайными эффектами (random effects, RE). Таким образом, при выборе модели для интерпретации по каждому исходу рассматривался набор из (1) FE- и/или RE-моделей без ковариат и (2) RE-моделей метарегрессий со статистически значимыми ковариатами. Для выбора лучшей модели рассматривалась совокупность характеристик их качества (model fit statistics) в соответствии с рекомендациями [33].
При построении RE-моделей параметры (ц, о2) априорного распределения дисперсии между исследованиями (т2) задавались на основе значений соответствующих эмпирических распределений из статьи [34]. При наличии нулевых значений частот в моделях по бинарным исходам, а также при отсутствии значения меры разброса в моделях по непрерывным показателям применялись рекомендации [33].
Для ранжирования ЛП рассчитаны значения площади под кумулятивной кривой распределения (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA1), что позволяет учесть местоположение и дисперсию всех относительных эффектов [35].
Наборы данных для синтеза
Анализ проводился отдельно для каждого исхода: девять бинарных (ACR20/50/10, PASI 15/90, PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0) и один непрерывный (HAQ-DI).
В силу регуляторных ограничений [36] к моменту проведения оценки эффективности после 24 нед терапии в большинстве РКИ пациенты группы плацебо уже начинают получать терапию ГИБП, что не позволяет оценить у них «чистый» ответ на плацебо. В связи с этим анализ результатов за периоды 16 и 24 нед выполнен параллельно.
Основной анализ проводился для смешанной популяции пациентов. Результаты оценки эффективности у бионаивных или ранее получавших ГИБП пациентов учтены только для тех РКИ, критерии участия в которых ограничены соответствующей популяцией.
'Являясь отражением общего рейтинга ЛП в сети доказательств, значение SUCRA выражается числом от 0 до 100%: чем ближе к 100%, тем выше вероятность попадания ЛП в верхний ранг.
Поскольку для некоторых изучаемых ЛП (УСТ, ЦЗП, ЭТЦ) в РФ зарегистрировано несколько доз и режимов применения для терапии взрослых пациентов с активным ПсА, для проведения основного анализа принято допущение о равной эффективности различных доз и режимов применения одного ЛП: если в РКИ представлены результаты по отдельным группам, для основного анализа они объединены в одну путем суммирования числа пациентов (бинарные показатели) или расчета значений взвешенного среднего и меры разброса (непрерывные величины). Для проверки обоснованности этого допущения выполнены анализы чувствительности с учетом доз и режимов применения, если в результатах РКИ представлены необходимые данные.
Для оценки влияния на совокупный размер эффекта ЛП результатов РКИ, которые включали только бионаивную популяцию, дополнительно проводился анализ чувствительности с исключением таких РКИ, если для того же ЛП были доступны результаты РКИ со смешанной популяцией.
Описанные подходы к выполнению анализов чувствительности реализованы как по отдельности, так и совместно для каждой комбинации исхода и периода его оценки (10 исходовх2 периода оценки).
Для увеличения статистической мощности дополнительно проводился анализ по классам ЛП: ГИБП с учетом механизма их действия (иИЛ-12/23, иИЛ-23, иИЛ-11, иФНО-а) и тсБПВП.
Дополнительно проведен субанализ в популяции бионаивных пациентов, результаты которого будут представлены в отдельной публикации.
Результаты
Результаты систематического поиска
Систематический поиск проводился 26.06.2020, его результаты и процесс отбора публикаций отражены на диаграмме PRISMA (рис. 1).
Найдено 1 606 записей (PubMed — 461, БД Embase — 944, eLIBRARY.RU — 195). После удаления дубликатов (410 записей) названия и аннотации оставшихся 1196 записей независимо проанализированы двумя экспертами (В.Д.С. и Д.Г.Т.) на предмет соответствия критериям поиска, 1 069 из которых по результатам скрининга исключены из дальнейшего анализа. Еще 4 записи исключены в связи с отсутствием полного текста. На этапе оценки приемлемости из 123 оставшихся записей еще 93 были исключены по различным причинам (множественные публикации и дублирование результатов одного РКИ, несоответствие исследуемого режима введения и/или дозы ЛП российской инструкции по медицинскому применению, отсутствие подходящего препарата сравнения, оценка нерелевантных конечных точек эффективности и др.).
Таким образом, для количественного и качественного синтеза отобраны 34 публикации (32 ста-
о
<о
_п
X
X
О)
3-
V
5
CÛ
Публикации, идентифицированные через лоиск в базах данных (л=1606)
Публикации после удаления дубликатов (п=1196) Исключенные публикации (п=1069): Не РКИ л=628 Систематические обзоры, метаанализы,непрямые сравнения л=77 Другой препарат сравнения л=13 Другое заболевание л=123 Другой исход л=107 Другая популяция п=10 Другой временной период л=93 Другая терапия л=18
Публикации, прошедшие скрининг ("=127)
Исключенные публикации (л=4): Нет полного текста
Полнотекстовые статьи, оцененные на приемлемость (л=123)
Исключенные полнотекстовые статьи (л=90): Дубликаты включенных РКИ л=49 Другой язык л=3 Другой режим п-5 Другие исходы л=26 Другой препарат сравнения л=7
Публикации, включенные в синтез (17=34) РКИ, включенные в синтез (л=33)
Рис. 1. Диаграмма PRISMA. Fig. 1. PRISMA Flow diagram.
тьи на английском языке и 2 — на русском), описывающие результаты 33 РКИ.
Перечень включенных РКИ представлен в Приложении 2. Перечень исключенных РКИ с указанием причин представлен в Приложении 3.
Характеристика отобранных исследований
и целевой популяции
Общая сетевая диаграмма включенных в синтез РКИ представлена на рис. 2. Все включенные в анализ РКИ (33) являются исследованиями III фазы. Большинство (32) — плацебо-контролируемые, в том числе два РКИ с дополнительным препаратом сравнения — OPAL BROADEN (см. Приложение 2: [16]) и SPIRIT-P1 (см. Приложение 2 [17]) и одно — со сравнением двух ГИБП — SPIRIT-H2H (см. Приложение 2 [24]). Всего в рассматриваемые РКИ рандоми-зированы 9644 участника. Средний размер выборки на одно РКИ — 297 участников, от 44 (см. Приложение 2 [31]) до 851 (см. Приложение 2 [19]).
Результаты исследований содержат данные об эффективности всех рассматриваемых ЛП после 12— 16 нед и/или 24 нед терапии и опубликованы в период 2000—2020 гг.
В трех РКИ изучали ЛП в различных дозах и режимах применения, зарегистрированных в России: УСТ в дозах 45 и 90 мг (см. Приложение 2 [13, 29]), ЦЗП в дозах 200 мг каждые 2 нед и 400 мг каждые 4 нед (см. Приложение 2 [18]), ЭТЦ в дозах 25 мг 2 раза в нед или 50 мг 1 раз в нед (см. Приложение 2 [19, 21, 22]).
В 13 РКИ (см. Приложение 2 [5-7, 9, 10, 12, 14, 15, 18, 26, 27, 29, 34]) исследовали смешанную популяцию, при этом в 10 из них (см. Приложение 2 [5, 6, 10, 12, 14, 15, 18, 27, 29, 34]) отдельно представлены результаты эффективности для бионаивных подгрупп. В 18 РКИ популяция представлена только бионаивными участниками (см. Приложение 2 [1—3, 8, 10, 13, 16, 17, 19— 24, 28, 30—32]), в 2 РКИ — только получавшими ранее терапию ГИБП (см. Приложение 2 [9, 26]).
Исходные характеристики пациентов в РКИ, включенных в основной анализ, представлены в Приложении 4. Данные об анализируемых показателях эффективности представлены в Приложении 5.
Среди рандомизированных в РКИ участников доля мужчин составляла от 39 до 87% (см. Приложение 2 [9, 31]). Средний возраст — 48 лет (от 40 до 62 лет (см. Приложение 2 [3, 16]). Средняя масса тела менялась незначительно: от 80 до 93 кг (см. Приложение 2 [15, 28]).
Отмечена высокая вариабельность средней длительности ПсА (от 0,5 (см. Приложение 2 [30]) до 19,7 года (см. Приложение 2 [22]) и ПсО (от 6,0 (см. Приложение 2 [30]) до 19,7 года (см. Приложение 2 [22]), что может быть обусловлено отсутствием единого подхода к оценке даты начала заболевания: учитывались дата появления симптомов, дата официального установления диагноза и др., поэтому данные характеристики не рассмотрены в качестве модификаторов эффекта.
Для суставных проявлений ПсА отмечены некоторые различия в количестве припухших (ЧПС) и болезненных (ЧБС) суставов, средние значения которых составили 12 и 21 соответственно. Одинаковая тенденция прослеживается в оценках по опросникам: среднее количество баллов при оценке как боли в суставах, так и активности заболевания пациентом и врачом составило 58 и изменялось от 30 до 67. Значения HAQ-DI менялись незначительно и в среднем составили 1,22 балла.
Популяции во включенных РКИ существенно различались по тяжести кожных проявлений ПсА: средний исходный уровень оценки по шкале РА81 изменялся от 1,6 (см. Приложение 2 [30]) до 16,2 (см. Приложение 2 [14]). Однако данный показатель оценивался только у пациентов с кожными проявлениями ПсА, доля которых в РКИ различна, в связи с чем он не рассмотрен как потенциальный модификатор эффекта.
При анализе других внесуставных проявлений ПсА выявлены существенные различия в показателях доли пациентов с наличием дактилита (от 17% (см. Приложение 2 [26]) до 58% (см. Приложение 2 [15])
Ингибиторы ИЛИ 7
Ингибиторы ФНО-а
тсБПВП
Ингибиторы ИЛ-23
Ингибиторы ИЛИ2/23
Рис. 2. Обшая сетевая диаграмма. Fig. 2. General network diagram.
и энтезита (от 16% (см. Приложение 2 [11]) до 78% (см. Приложение 2 [30])).
В связи с отсутствием в большинстве публикаций описательных статистик по аксиальным проявлениям ПсА, в том числе индексам активности анкилозиру-ющего спондилита ASDAS (ankylosing spondylitis disease activity score) и BASDAI (bath ankylosing spondylitis disease activity index), сравнить РКИ по степени их выраженности не удалось.
Анализ предшествующей терапии демонстрирует существенные различия в показателях доли пациентов, ранее получавших НПВП, ГК и БПВП. Однако в половине РКИ необходимая информация не представлена, что не позволяет в полной мере оценить вариабельность этих характеристик. Существенно варьировала и доля пациентов с сопутствующей терапией МТ: от 0% (см. Приложение 2 [32]) до 100% (см. Приложение 2 [3]). Во включенных РКИ преобладали наивные к ГИБП пациенты, средняя доля которых составила 83%.
Таким образом, выявлена значительная клиническая гетерогенность по ряду исходных характеристик заболевания, среди которых выделены следующие потенциальные модификаторы эффекта:
доля бионаивных пациентов, доля пациентов с сопутствующей терапией МТ, доля пациентов с дак-тилитом, доля пациентов с энтезитом. Для оценки значимости их влияния на результаты моделирования эти показатели рассмотрены как ковариаты в моделях одномерных метарегрессий. Также построены модели с поправкой на ответ в группе плацебо (baseline risk).
Между РКИ отмечена незначительная методологическая гетерогенность, которая в основном выражалась в некоторой вариабельности периодов оценки эффективности.
Несмотря на то, что в большинстве РКИ оценка ACR20/50/70 проводилась после 16 нед терапии, от одного до трех РКИ описывали результаты оценки за период лечения 12 нед. Переключение пациентов группы плацебо на активный препарат в этих РКИ тоже происходило после 12, а не 16 нед терапии. В анализ исходов после лечения в течение 24 нед включены от одного до трех РКИ, в которых ACR20/50/70 оценивались за период лечения 22 нед.
В пул данных о PASI 75/90 после терапии в течение 16 нед вошли два РКИ с оценкой этих показателей по истечении 12 нед. Кроме того, в одном РКИ
(см. Приложение 2 [31]) конечной точкой рассматривалось достижение РЛ81 70.
За исключением перечисленных случаев, не выявлено значимых различий в режимах применения, используемых дозах и лекарственных формах анализируемых ЛП, а также методах оценки их эффективности.
Общий риск систематической ошибки для пяти РКИ (см. Приложение 2 [6, 17, 23, 26, 31]) оценен как низкий, еще для четырех (см. Приложение 2 [1, 3, 21, 30]) — как высокий. Для всех остальных РКИ (24) установлен неопределенный уровень риска. Подробные результаты оценки методологического качества РКИ с помощью инструмента ЯоВ2 представлены в Приложении 6.
Таким образом, учитывая наличие незначительной методологической гетерогенности и использование метарегрессионного анализа для оценки и снижения влияния высокой вариабельности в отдельных модификаторах эффекта, можно сделать вывод о выполнении допущения транзитивности для данного метаанализа.
Для большинства анализируемых исходов (ЛСЯ20/50/70, РЛ81 75/90, PsARC) выявлено наличие публикационного смещения, что следует учесть при интерпретации результатов синтеза. Для остальных исходов (MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) отмечено менее выраженное смещение опубликованных результатов, что может быть обусловлено существенно меньшим количеством данных в соответствующих им сетях. Воронкообразные диаграммы рассеяния по всем анализируемым критериям эффективности представлены в Приложении 7.
Для критериев ЛСК20/50/70, РА51 75/90 отмечена умеренная и/или высокая статистическая гетерогенность результатов как за 16, так и за 24 нед терапии в плацебо-контролируемых РКИ следующих ЛП (от 2 до 6 перечисленных в каждой сети): АДА, АПР, ГЛМ, ГУС, ИКСЕ, ИНФ, ТОФА, ЭТЦ. Для исходов PsARC, MDA, LDI=0 и LEI=0 гетерогенными были результаты сравнений с плацебо за один из периодов оценки по одному из следующих ЛП: АПР, ГУС, ИКСЕ, СЕК. При оценке наличия энтезита после 24 нед терапии отмечено статистически значимое различие в результатах прямых сравнений АДА с ИКСЕ. Для HЛQ-DI гетерогенность при сравнении с плацебо за 16 нед терапии отмечена у АПР, за 24 нед — у АДА. Подробные результаты оценки представлены в Приложении 8. Несмотря на наличие статистической гетерогенности, результаты прямых и непрямых сравнений согласованы. Подробные результаты оценки согласованности представлены в Приложении 9.
Отмечены существенная вариабельность эффекта плацебо и ее влияние на результаты оценки относительных эффектов активных ЛП в РКИ. Ре-
зультаты оценки представлены графически в Приложении 10.
Результаты сетевого метаанализа
Основной анализ, субанализ в бионаивной популяции и анализы чувствительности, а также проверка статистической значимости влияния ковариат выполнялись для каждой комбинации исхода (ACR20/50/10, PASI 15/90, PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) и периода его оценки (16 и 24 нед терапии) независимо от остальных. При этом количество исследований, включенных в каждую сеть, было различным в зависимости от наличия соответствующих данных в опубликованных результатах РКИ. Как следствие, по ряду комбинаций исход*период оценить эффективность некоторых ЛП не удалось. Подробный перечень включенных в каждую сеть РКИ представлен в Приложении 11.
Одномерные метарегрессии построены для следующих ковариат: доля пациентов с ответом в группе плацебо, доля бионаивных пациентов, доля пациентов с сопутствующей терапией МТ, доля пациентов с дактилитом и доля пациентов с энтезитом.
С учетом результатов оценки статистической гетерогенности построение FE-моделей проводилось лишь для части комбинаций исход*период, однако во всех случаях их характеристики оказывались существенно хуже по сравнению с RE-моделями.
Для показателей ACR20/50/10 и PASI 15/90 интерпретированы результаты RE-моделей с поправкой на ответ в группе плацебо (baseline risk), которые минимизировали дисперсию лучше других в рассматриваемом наборе. Для остальных показателей (PsARC, MDA, LDI=0, LEI=0, HAQ-DI) лучшие характеристики качества показали RE-модели сетевого метаанализа без ковариат. Примечательно, что для каждого исхода эффективности выбраны одинаковые модели для периодов 16 и 24 нед терапии.
Результаты оценки попарных относительных эффектов (значения ОР) по основным исходам (ACR20 и PASI 15) после терапии в течение 16 нед представлены на рис. 3, в течение 24 нед — на рис. 4. Аналогичные данные о дополнительных исходах, а также совокупные частоты по препаратам представлены в Приложении 12.
Результаты расчета значений SUCRA для исходов ACR20/50/10 и PASI 15/90 после 16 нед терапии представлены на рис. 5, в течение 24 нед — на рис. 6. Аналогичные данные об остальных исходах приведены в Приложении 12.
Анализы чувствительности с разделением результатов УСТ, ЦЗП и ЭТЦ по отдельным дозам и/или с исключением РКИ, изучающих эффективность в бионаивной популяции, если для ЛП были доступны результаты РКИ для смешанной популяции, продемонстрировали отсутствие существен-
PASI75, 16 нед.
нтк 0,97 [0,48-1,43] 1,61 [0,98-5,36] 1,11 [0,69-2,35] 2,07 [0,93-12,63] 1,36 [0,81-4,58] нд 1,95 [1,08-6,33] 1,65 [0,95-6,31] 2,46 [1,14-9,48] 2,93 [1,21-11,18] нд 8,01 [2,03-30,01]
1,23 [1,03-1,86] инф 1,74 [1,05-6,05] 1,17 [0,89-2,60] 2,23 [1,02-14,27] 1,45 [0,98-5,22] нд 2,11 [1,12-7,14] 1,77 [1,04-7,14] 2,66 [1,18-10,76] 3,18 [1,26-12,48] нд 8,72 [2,07-33,67]
1,29 [1,04-2,11] 1,04 [0,81-1,41] глм 0,71 [0,26-1,13] 1,24 [0,42-5,56] 0,88 [0,33-2,04] нд 1,15 [0,58-2,57] 1,02 [0,43-2,72] 1,42 [0,70-3,83] 1,69 [0,83-4,39] нд 4,50 [1,77-10,91]
1,65 [1,17-3,12] 1,31 [1,05-2,03] 1,25 [0,97-1,96] иксе 1,80 [0,80-9,62] 1,19 [0,70-3,40] нд 1,71 [1,06-4,20] 1,44 [0,86-4,56] 2,14 [1,11-6,55] 2,55 [1,18-7,82] нд 7,03 [2,01-19,93]
1,39 [1,09-2,33] 1,12 [0,92-1,53] 1,06 [0,82-1,49] 0,86 [0,60-1,07] этц 0,70 [0,14-2,05] нд 0,94 [0,23-2,79] 0,82 [0,17-2,78] 1,12 [0,29-4,07] 1,30 [0,35-4,59] нд 3,25 [1,01-12,38]
1,65 [1,18-2,97] 1,31 [1,07-1,89] 1,25 [1,00-1,82] 1,00 [0,76-1,27] 1,16 [0,97-1,56] сек нд 1,33 [0,63-3,53] 1,16 [0,48-3,58] 1,66 [0,75-5,19] 1,96 [0,90-6,03] нд 5,26 [1,79-15,62]
1,54 [1,14-2,81] 1,23 [1,00-1,83] 1,17 [0,91-1,76] 0,94 [0,67-1,25] 1,10 [0,87-1,52] 0,95 [0,72-1,21] гус нд нд нд нд нд нд
1,60 [1,17-2,89] 1,28 [1,05-1,85] 1,21 [0,97-1,80] 0,98 [0,74-1,23] 1,13 [0,93-1,53] 0,98 [0,79-1,20] 1,03 [0,80-1,36] ада 0,88 [0,37-2,07] 1,22 [0,68-2,62] 1,43 [0,76-3,24] нд 3,83 [1,71-7,62]
1,61 [1,15-3,12] 1,28 [1,00-2,05] 1,22 [0,92-1,98] 0,98 [0,69-1,39] 1,14 [0,89-1,70] 0,98 [0,73-1,36] 1,04 [0,75-1,51] 1,01 [0,74-1,41] цзп 1,39 [0,59-3,92] 1,64 [0,69-4,65] нд 4,32 [1,63-11,59]
1,80 [1,21-3,60] 1,44 [1,10-2,31] 1,36 [1,03-2,22] 1,08 [0,81-1,53] 1,27 [1,01-1,89] 1,09 [0,86-1,48] 1,15 [0,87-1,68] 1,11 [0,88-1,52] 1,11 [0,79-1,63] тофа 1,16 [0,52-2,70] нд 2,99 [1,45-6,30]
2,32 [1,39-4,88] 1,85 [1,27-3,07] 1,75 [1,24-2,92] 1,37 [1,05-1,99] 1,63 [1,20-2,51] 1,39 [1,11-1,90] 1,47 [1,11-2,18] 1,42 [1,11-2,00] 1,40 [1,03-2,13] 1,26 [0,96-1,79] апр нд 2,53 [1,36-4,96]
2,44 [1,37-5,86] 1,94 [1,24-3,83] 1,84 [1,20-3,62] 1,45 [0,98-2,53] 1,71 [1,14-3,21] 1,46 [1,02-2,47] 1,54 [1,04-2,77] 1,50 [1,03-2,58] 1,48 [0,97-2,69] 1,33 [0,89-2,30] 1,05 [0,71-1,66] уст нд
4,13 [1,95-9,80] 3,30 [1,81-6,03] 3,11 [1,77-5,70] 2,44 [1,59-3,77] 2,92 [1,73-4,82] 2,48 [1,62-3,58] 2,61 [1,64-4,17] 2,54 [1,63-3,81] 2,48 [1,58-4,06] 2,23 [1,52-3,34] 1,75 [1,35-2,28] 1,63 [1,10-2,57] плц
ACR20, 16 нед.
Рис. 3. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% ДИ) для показателей ACR20 и PASI 75 после 16 нед. терапии.
Fig. 3. NMA estimates (pooled OR values) of efficacy based on ACR20 and PASI 75 responses after 16-week therapy.
PASI 75,24нед.
нтк 1,05 [0,88-1,45] 1,43 [1,05-3,11] 1,24 [1,02-2,19] 1,32 [1,03-2,61] 1,36 [1,02-3,10] 1,51 [1,08-3,18] 1,43 [1,06-2,91] 1,51 [1,07-3,21] 3,65 [1,38-13,72] 1,77 [1,11-4,55] 3,32 [1,37-10,53] 8,35 [2,24-28,00]
1,46 [1,10-2,71] гус 1,35 [1,04-2,54] 1,17 [1,01-1,76] 1,25 [1,02-2,12] 1,28 [1,00-2,60] 1,43 [1,07-2,55] 1,35 [1,05-2,34] 1,43 [1,07-2,57] 3,44 [1,36-11,45] 1,68 [1,10-3,69] 3,14 [1,35-8,55] 7,91 [2,22-22,38]
1,32 [1,06-2,29] 0,92 [0,69-1,08] глм 0,88 [0,56-1,12] 0,94 [0,60-1,31] 0,96 [0,62-1,46] 1,04 [0,76-1,49] 1,00 [0,71-1,37] 1,04 [0,75-1,51] 2,43 [1,23-6,23] 1,20 [0,84-2,16] 2,22 [1,24-4,68] 5,62 [2,07-11,74]
1,56 [1,12-3,05] 1,06 [0,90-1,33] 1,16 [0,98-1,62] иксе 1,05 [0,83-1,52] 1,08 [0,79-1,84] 1,20 [1,02-1,69] 1,13 [0,95-1,63] 1,19 [0,99-1,79] 2,85 [1,30-7,99] 1,39 [1,04-2,56] 2,62 [1,30-5,81] 6,62 [2,15-14,78]
1,41 [1,08-2,61] 0,97 [0,77-1,19] 1,06 [0,86-1,43] 0,92 [0,69-1,11] цзп 1,02 [0,67-1,73 1,11 [0,87-1,65] 1,06 [0,81-1,53] 1,11 [0,86-1,67] 2,64 [1,26-7,27] 1,30 [0,96-2,36] 2,42 [1,27-2,59] 6,13 [2,11-13,37]
1,45 [1,09-2,81] 1,00 [0,80-1,26] 1,09 [0,89-1,52] 0,95 [0,72-1,18] 1,02 [0,81-1,36] инф 1,08 [0,73-1,70] 1,03 [0,69-1,55] 1,08 [0,72-1,73] 2,53 [1,24-6,74] 1,25 [0,80-2,50] 2,30 [1,23-5,35] 5,79 [2,07-13,65]
1,50 [1,11-2,86] 1,02 [0,88-1,24] 1,12 [0,96-1,51] 0,97 [0,82-1,11] 1,05 [0,88-1,35] 1,03 [0,83-1,30] ада 0,96 [0,72-1,20] 1,00 [0,77-1,30] 2,32 [1,21-5,68] 1,15 [0,88-1,83] 2,13 [1,24-4,06] 5,43 [2,05-9,99]
1,83 [1,18-3,99] 1,23 [1,03-1,68] 1,35 [1,07-2,07] 1,16 [0,97-1,53] 1,27 [1,03-1,83] 1,23 [1,00-1,76] 1,20 [1,02-1,60] уст 1,04 [0,82-1,41] 2,45 [1,24-6,18] 1,21 [0,91-2,04] 2,25 [1,25-4,46] 5,73 [2,08-11,09]
1,62 [1,14-3,22] 1,09 [0,95-1,37] 1,20 [1,02-1,68] 1,03 [0,87-1,26] 1,12 [0,95-1,49] 1,09 [0,90-1,45] 1,06 [0,92-1,31] 0,90 [0,70-1,04] сек 2,32 [1,21-5,75] 1,15 [0,85-1,88] 2,13 [1,23-4,12] 5,42 [2,06-10,11]
1,61 [1,13-3,35] 1,09 [0,92-1,46] 1,20 [0,99-1,79] 1,03 [0,83-1,34] 1,12 [0,92-1,58] 1,09 [0,87-1,52] 1,06 [0,89-1,38] 0,90 [0,66-1,12] 1,00 [0,79-1,29] этц 0,52 [0,20-0,95] 0,92 [0,44-1,71] 2,14 [1,16-4,11]
1,80 [1,16-4,23] 1,21 [0,96-1,86] 1,33 [1,02-2,26] 1,14 [0,89-1,70] 1,25 [0,97-2,01] 1,21 [0,93-1,92] 1,18 [0,95-1,74] 0,99 [0,72-1,40] 1,10 [0,85-1,63] 1,10 [0,84-1,61] тофа 1,77 [1,11-3,43] 4,46 [1,95-8,52]
2,02 [1,22-4,60] 1,35 [1,09-1,89] 1,49 [1,12-2,34] 1,27 [1,05-1,72] 1,39 [1,09-2,06] 1,35 [1,07-1,98] 1,32 [1,08-1,79] 1,09 [0,91-1,38] 1,23 [1,04-1,61] 1,22 [1,01-1,66] 1,09 [0,82-1,53] апр 2,40 [1,50-3,74]
3,18 [1,49-8,43] 2,15 [1,35-3,35] 2,37 [1,38-4,18] 2,01 [1,32-3,03] 2,21 [1,35-3,68] 2,13 [1,34-3,51] 2,09 [1,34-3,16] 1,71 [1,25-2,36] 1,95 [1,30-2,80] 1,92 [1,29-2,93] 1,70 [1,21-2,65] 1,56 [1,21-2,00] плц
ACR20,24нед.
Рис. 4. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% ДИ) для показателей ACR20 и PASI 75 после 24 нед. терапии.
Fig. 4. NMA estimates (pooled OR values) of efficacy based on ACR20 and PASI 75 responses after 24-week therapy.
ACR20 16 нед. ACR50 16 нед. ACR70 16 нед. PASI75 16 нед. PASI90 16 нед.
НТК 99,9 99,2 97,0 89,6 96,3
ИНФ 88,2 89,3 89,1 93,9 79,0
ГЛМ 81,9 75,3 72,9 51,9 25,0
ИКСЕ 45,9 44,5 35,4 78,5 70,7
цзп 49,5 66,8 56,3 48,7 36,6
СЕК 45,6 39,3 49,9 61,6 57,9
АДА 51,3 55,5 67,3 39,9 34,0
ЭТЦ 73,5 66,6 51,7 36,9 нд
ТОФА 33,6 30,0 35,0 26,4 нд
ГУС 56,6 26,3 36,0 нд нд
АПР 14,1 9,2 9,1 18,7 нд
УСТ 12,9 нд нд нд нд
ПЛЦ 0,1 0,0 0,1 0,3 0,0
SUCRA ^^ШЯ
О 25 50 75 100
ACR20 24 нед. ACR50 24 нед. ACR70 24 нед. PASI75 24 нед. PASI 90 24 нед.
НТК 100,0 99,5 98,2 97,2 96,2
ГЛМ 84,2 86,1 86,2 53,6 29,9
ИКСЕ 51,2 63,8 68,8 77,6 78,5
ЦЗП 73,2 66,2 64,4 66,1 59,5
ИНФ 66,7 79,7 76,5 60,7 36,6
ГУС 67,2 36,6 26,7 93,0 92,4
АДА 60,5 52,9 57,3 45,2 45,0
СЕК 42,2 47,9 56,0 46,1 54,5
ЭТЦ 43,8 47,4 55,7 11,5 3,9
УСТ 21,8 20,4 13,9 55,1 45,1
ТОФА 25,4 30,2 20,8 30,5 нд
АПР 11,9 17,4 25,9 13,6 нд
ПЛЦ 0,0 0,0 0,0 0,1 6,4
SUCRA
О 25 50 75 100
Рис. 5. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70 и PASI 75/90 после 16 нед. терапии. Fig. 5. SUCRA heat map for ACR20/50/70 and PASI 75/90 responses after 16-week therapy.
ных различий в результатах оценки как величины попарных ОР между ЛП, так и их статистической значимости. Вместе с тем для исходов ACR50/70 и PASI 90 отмечены некоторые изменения в статистической значимости рассматриваемых кова-риат в моделях с сокращением количества РКИ, оценивающих эффективность только у бионаивных пациентов.
ACR20. В основной анализ включены 29 РКИ (7899 участников) в сеть по результатам терапии за 16 нед, 28 РКИ (8590 участников) — в сеть за 24 нед.
По результатам метарегрессий значимого влияния ковариат на достижение пациентами ответа не установлено. Совокупные значения ОР за 16 нед терапии демонстрируют превосходство всех рассматриваемых ЛП над плацебо. Все ГИБП превосходят АПР. Три верхних ранга представлены иИЛ-17 НТК и иФНО-а ИНФ и ГЛМ, при этом НТК статистически значимо превосходит все другие таргетные ЛП и занимает доминирующее положение в сети. УСТ и АПР характеризуются наиболее низкими оценками. Анализ результатов терапии в течение 24 нед не показал изменений в верхних и нижних рангах.
ACR50. В основной анализ включены 28 РКИ (8110 участников) с результатами терапии в течение 16 нед, 24 РКИ (7608 участников) — 24 нед. Результаты оценки показателя терапии в течение 16 нед для УСТ найти не удалось.
Все включенные в анализ таргетные ЛП показали превосходство над плацебо уже после 16 нед терапии. Лучшие оценки получены для НТК и ИНФ,
Рис. 6. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70 и PASI 75/90 после 24 нед. терапии. Fig. 6. SUCRA heat map for ACR20/50/70 and PASI 75/90 responses after 24-week therapy.
худшие — для АПР, ГУС и ТОФА, при этом эффективность АПР статистически значимо ниже по сравнению с другими таргетными ЛП. Анализ ковариат показал неустойчивую8 статистическую значимость доли пациентов с наличием энтезита, однако после сокращения количества РКИ с бионаивной популяцией отмечалось устойчивое отсутствие статистической значимости этой ковариаты.
После 24 нед НТК сохранил наиболее высокий ранг. Второй ранг занял ГЛМ, третий — ИНФ, четвертый — ИКСЕ. Нижние ранги представлены ГУС, ТОФА, УСТ и АПР. Доля бионаивных пациентов в РКИ показала неустойчивую статистическую значимость при построении моделей метарегрессий в этой сети доказательств.
ACR70. В основной анализ включены 24 РКИ (6820 участников) с результатами терапии в течение 16 нед, при этом данных об оценке исхода для УСТ найти не удалось. Сеть результатов терапии за 24 нед построена по данным 23 РКИ (7337 участников).
Ответ на терапию всеми рассматриваемыми ЛП статистически значимо выше, чем на плацебо, при этом пациенты с терапией ГИБП и ТОФА статистически значимо чаще достигают ответа на терапию по сравне-
8Байесовский сетевой метаанализ основан на имитационном моделировании, результаты которого могут незначительно отличаться между разными прогонами одной модели. Для повышения надежности выводов запуск модели для каждого исхода проводился несколько раз. Неустойчивость статистической значимости ковариаты означает, что ее 95% БДИ близок к своему граничному значению (0) и включал его по результатам некоторых прогонов.
нию с АПР по результатам анализа за 16 нед терапии. Первый ранг занимает НТК, второй — ИНФ. Среди других таргетных ЛП отмечена равная эффективность. Метарегрессионный анализ показал статистическую значимость доли бионаивных пациентов, однако учет этой ковариаты не приводил к существенному снижению дисперсии в модели. При сокращении количества РКИ с бионаивной популяцией ковариата утратила свою значимость.
По результатам терапии в течение 24 нед наиболее высокие оценки сохранил НТК. ИНФ, ГЛМ и ИКСЕ превосходят ГУС, УСТ, тсБПВП и могут быть отнесены к одному рангу. Значимого влияния потенциальных модификаторов эффекта не выявлено.
PASI 75. В основной анализ включены 16 РКИ (2474 участников) в сеть за 16 нед терапии, 21 РКИ (4417 участников) — в сеть за 24 нед. Опубликованных результатов оценки исхода после 16 нед терапии для ГУС и УСТ найти не удалось. Рассмотренные ковариаты не показали статистически значимого влияния при построении моделей метарегрессий.
Превосходство над плацебо все ЛП показали уже после 16 нед терапии. Наиболее высокое значение SUCRA показал ИНФ (94%), демонстрирующий статистически значимые уровни ОР с другими иФНО-а ГЛМ, ЦЗП и ЭТЦ. Второе по величине значение SUCRA показал НТК (90%). Третий ранг представлен ИКСЕ, имеющим превосходящую эффективность по сравнению с АДА и таргетными синтетическими ЛП АПР и ТОФА. Другие препараты показали паритет по достижению PASI 75 после терапии в течение 16 нед.
Однако анализ результатов терапии после 24 нед демонстрирует изменения в верхних рангах: третий по-прежнему представлен ИКСЕ, однако первый и второй занимают иИЛ-17 НТК и иИЛ-23 ГУС соответственно, в то время как ИНФ по результатам ранжирования переместился в середину. АПР и ЭТЦ показывают статистически значимо более низкую эффективность по сравнению со всеми другими рассматриваемыми ЛП.
PASI 90. В основной анализ включены 10 РКИ (1488 участников) в сеть результатов за 16 нед терапии, 17 РКИ (3341 участник) —24 нед.
В сеть результатов за 16 нед терапии включены иИЛ-17 НТК, ИКСЕ, СЕК и иФНО-а ИНФ, ГЛМ, АДА и ЦЗП. Все ЛП превзошли плацебо. Наиболее высокие ранги показали НТК и ИНФ, не демонстрирующие значимого различия между собой. Метарегрессия показала связь наличия энтезита с достижением пациентами ответа. Дополнительный анализ с сокращением количества РКИ с бионаивной популяцией обнаружил также значимое влияние доли пациентов с наличием дактилита и сопутствующей терапией МТ.
В сеть результатов терапии в течение 24 нед включены все рассматриваемые ГИБП, в то время как результаты оценки этого исхода для тсБПВП в публикациях не представлены. Плацебо превзошли все ГИБП,
кроме ЭТЦ, который имел статистически значимо более низкую эффективность и по сравнению со всеми другими ЛП в сети. Наиболее высокие ранги представлены препаратами НТК и ГУС, не показавшими значимых различий друг с другом. Среди остальных ЛП отмечены сопоставимые результаты. Установлено статистически значимое влияние доли пациентов с дактилитом, однако показатели качества модели с этой ковариатой были существенно хуже по сравнению с моделью метарегрессии, учитывающей поправку на долю пациентов с ответом в группе плацебо. Как и в сети результатов за 16 нед. терапии, при сокращении количества РКИ, оценивающих эффективность в бионаивной популяции, установлена статистически значимая связь достижения ответа по критерию PASI 90 с сопутствующим приемом МТ.
Другие исходы эффективности. Статистически значимые ковариаты при анализе по исходам PsARC, MDA, LEI=0, LDI=0 и HAQ-DI не обнаружены. При этом количество РКИ в сетях по этим показателям существенно ниже по сравнению с ACR20/50/70 и PASI 75/90, что негативно сказывается на статистической мощности анализа и не позволяет полноценно сравнить все тар-гетные ЛП между собой. Следует отметить сохранение тенденций по результатам ранжирования ЛП для показателей PsARC и MDA, отсутствие выраженного эффекта по показателям LDI=0 и LEI=0 за 16 нед и высокие ранги НТК и ИКСЕ по достижению этих показателей после 24 нед терапии.
Анализ по классам ЛП. В рамках анализа по классам ЛП лучшие характеристики по всем исходам показали RE-модели без ковариат.
Моделирование показало отсутствие значимого влияния рассмотренных ковариат на оценку эффективности после 16 нед терапии. Вместе с тем за период 24 нед отмечено влияние доли пациентов с наличием дактилита и энтезита на достижение показателей ACR50, LDI=0, LEI=0, MDA. Анализ чувствительности на основе сокращения количества РКИ с бионаивной популяцией пациентов показал наличие связи сопутствующей терапии МТ с достижением показателя PASI 75.
По данным оценки значений ОР и SUCRA, после 16 нед наиболее высокой эффективностью по показателям ACR20/50/70 и LEI=0 обладают иИЛ-17 и иФНО-а, при этом показатели иФНО-а немного выше для ACR20/50/70, а иИЛ-17 - для LEI=0. Вместе с тем иИЛ-17 показывают существенно лучшие результаты по достижению показателей PASI 75/90 и LDI=0 за тот же период терапии.
Оценка результатов по показателям ACR20/50/70 за период 24 нед показывает изменения в результатах ранжирования по классам ЛП: наиболее высокие позиции, как и по исходам PsARC и LEI=0, показывают иИЛ-17. По исходам PASI 75/90 наиболее высокие оценки получены для иИЛ-23, второй и третий ранг соответствуют иИЛ-12/23 и иИЛ-17, показавшим
близкие значения SUCRA. По исходу LDI=0 лучшие оценки показали иФНО-а и иИЛ-17.
Результаты анализа по классам препаратов, включая ОР, тепловые карты SUCRA и совокупные частоты, представлены в Приложении 13.
Обсуждение
По результатам проведенного анализа можно отметить отсутствие очевидного превосходства одного класса таргетных ЛП над другими, однако иИЛ-17 показывают в среднем более высокие результаты по совокупности анализируемых параметров эффективности, тсБПВП — наиболее низкие, в то время как иФНО-а, иИЛ-12/23 и иИЛ-23 — неоднозначные.
Так, ЛП класса иФНО-а в среднем быстрее достигают эффекта в терапии суставных проявлений ПсА (по критериям ACR), но уже на 24-й неделе иИЛ-17 компенсируют это превосходство. В то же время иИЛ-17 раньше других оказывают положительное влияние на кожные проявления ПсА (по критериям PASI), однако при оценке за 24 нед результаты терапии ИЛ-12/23 и ИЛ-23 показали сопоставимую эффективность. При этом следует отметить достаточно низкий ранг иФНО-а по показателям кожных проявлений. Лучше других показывают себя иИЛ-17 в отношении внесуставных проявлений (дактилита и энте-зита), при этом результаты иФНО-а для них довольно противоречивы: воздействие на дактилит развивается медленнее, чем у иИЛ-17, но начинает показывать более высокие значения к 24-й неделе, в то время как воздействие на энтезит оказывается существенно ниже иИЛ-17 и сопоставимо с иИЛ-12/23 и иИЛ-23.
Оценка результатов по отдельным ЛП свидетельствует о доминирующем положении иИЛ-17 НТК по большинству проанализированных исходов: достигая хороших результатов в купировании суставных и кожных проявлений уже на 16-й неделе, к 24-й неделе он закрепляет эффект и показывает эффективность по всем другим анализируемым критериям.
Второй ранг почти всегда занимает иФНО-а ИНФ. Однако ранний ответ по показателям ACR20/50/70 и PASI 75/90 (16 нед) уже к 24-й неделе становится менее выражен на фоне высоких показателей иИЛ-17 ИКСЕ и другого иФНО-а ЦЗП. Можно отметить высокие результаты ИНФ по критерию PsARC. Однако оценку эффективности этого ЛП в отношении дактилита и энтезита провести не удалось в связи с отсутствием опубликованных результатов РКИ.
ИКСЕ (иИЛ-17) и ГЛМ (иФНО-а) поочередно занимают третий и четвертый ранги по различным исходам, что связано с более высокой эффективностью ГЛМ против суставных проявлений, в то время как ИКСЕ показывает более высокие результаты в терапии поражений кожи и дактилита. По эффективности в отношении энтезита эти ЛП оказались сопоставимыми.
Средние позиции при ранжировании по всем критериям наблюдаются для иИЛ-17 СЕК и иФНО-а АДА и ЦЗП, в то время как еще один иФНО-а ЭТЦ показывает высокие результаты по критериям ACR20/50/70 и PsARC, но низкую эффективность в отношении кожных проявлений ПсА.
ГУС (иИЛ-23) демонстрирует убедительные и сопоставимые с НТК (иИЛ-17) результаты по PASI 75/90, однако не занимает высоких позиций при оценке снижения суставных проявлений ПсА (ACR50/70).
Наиболее низкие позиции при сравнительной оценке по большинству показателей продемонстрировали иИЛ-12/23 УСТ и синтетические таргетные ЛП, при этом ТОФА показал несколько более высокие значения по сравнению с АПР.
Таким образом, можно отметить существенные различия в эффективности и особенностях ЛП, в том числе между ЛП со схожим механизмом действия. Это наиболее выражено в классе иФНО-а как самом многочисленном, в меньшей степени — в классе иИЛ-17 за счет достаточно средних оценок СЕК.
Среди возможных причин внутриклассовых различий в эффективности ЛП можно выделить отмеченную ранее клиническую гетерогенность исследуемой популяции, обусловленную разнообразием клинических форм и проявлений ПсА. Кроме того, для некоторых таргетных ЛП не найдено РКИ с участием пациентов, ранее получавших ГИБП. Для уменьшения возможного смещения определены исходные характеристики пациентов, которые являются источниками клинической гетерогенности и потенциальными модификаторами эффекта, с последующей оценкой значимости их влияния.
Установлена взаимосвязь исходного наличия у пациентов дактилита, энтезита и опыта предшествующего применения ГИБП с частотой значительного снижения у них суставных проявлений ПсА (ACR50/70), при этом бионаивность оказывает влияние как на более высокие показатели эффективности ЛП в отношении кожного псориаза (PASI 75/90), так и на достижение ответа по критериям PsARC. С увеличением доли пациентов, ранее получавших ГИБП, сопутствующая терапия МТ также оказывает положительное влияние на купирование кожных проявлений ПсА, что согласуется с мнением экспертов в области ревматологии [8, 37].
Вместе с тем отмечены неустойчивая статистическая значимость рассмотренных модификаторов эффекта и отсутствие их существенного влияния на полученные оценки. Это находит отражение в наличии разрозненной информации об их статистической значимости, представленной в литературе [14, 38, 39]. Так, отсутствие убедительных доказательств влияния сопутствующей терапии МТ отмечено в клинических рекомендациях по лечению ПсА Европейской антиревматической лиги (EULAR) [40].
Существенные трудности при оценке сравнительной эффективности обусловлены статистически значимой вариабельностью результатов плацебо-контро-лируемых РКИ, составляющих основу доказательной базы. В соответствии с клиническими рекомендациями и регуляторными требованиями у пациентов с ПсА прием сБПВП часто предшествует терапии таргетны-ми ЛП и не прерывается при включении пациента в РКИ независимо от группы, в которую он рандоми-зирован [36]. Таким образом, эффективность в РКИ часто оценивается на фоне сопутствующей терапии сБПВП, в большинстве случаев МТ, что приводит к разной величине эффекта, в первую очередь в группе плацебо. Однако даже при сопоставимой частоте ответа на терапию одним таргетным ЛП в нескольких РКИ разная доля пациентов с ответом в группах плацебо создает существенную вариабельность размера относительного эффекта этого ЛП. Это оказывает прямое влияние на результаты непрямых сравнений и подтверждается существенным улучшением характеристик качества моделей сетевого метаана-лиза с наибольшим объемом данных (ACR20/50/70 и PASI 75/90) при внесении в них поправки на ответ в группе плацебо.
Не менее важной причиной неоднозначности результатов сетевого метаанализа является и выборочная публикация результатов по вторичным конечным точкам эффективности, что не согласуется с рекомендациями CONSORT (consolidated standards of reporting trials) и подтверждается наличием публикационного смещения по большинству анализируемых исходов. По многим рассматриваемым исходам можно отметить недостаток данных для проведения синтеза доказательств даже при наличии по ЛП достаточного количества РКИ. Это приводит к неопределенности при проведении комплексной оценки таргетных ЛП по всем актуальным для ПсА критериям эффективности, не позволяя определить истинный ранг каждого ЛП. Как следствие, аксиальные показатели (ASDAS, BASDAI) не удалось включить в анализ.
Небольшое количество РКИ по исходам приводит и к трудностям с подгонкой RE-моделей, применение которых продиктовано наличием гетерогенности изучаемой популяции. Недостаток информации о дисперсии между исследованиями восполнен использованием оценок ее эмпирического распределения на основе данных Кокрейновской библиотеки [34].
Полученные результаты согласуются с результатами других сетевых метаанализов [12], в которых также отмечена ограниченность доказательной базы по таргетным ЛП для терапии ПсА. Результаты исследований [15, 17] подтверждают необходимость учета доли пациентов с ответом на плацебо при проведении непрямых сравнений, чтобы избежать переоценки размеров эффекта тех ЛП, при изучении которых в группе плацебо получена низкая частота ответа, и недооценки других ЛП в сети. Чтобы ми-
нимизировать возможное смещение, параметры распределения ответа на плацебо оценивались отдельно от сетевых моделей (baseline model [32]).
Таким образом, неоднородная клиническая картина у пациентов с ПсА, связанная с этим гетерогенность результатов РКИ, несоответствие стандартам их представления, а также наличие по ряду таргет-ных ЛП только оценок, полученных в бионаивной популяции, представляются основными причинами неоднородности полученных результатов. Наблюдаемые при этом существенные различия в сравнительной эффективности ЛП по различным критериям внутри одного класса, главным образом иФНО-а и иИЛ-17, объясняют неоднозначность результатов анализа по классам ЛП: объединение разнонаправленных результатов приводит к усреднению размера эффекта внутри каждого класса, в том числе к исчезновению значимости поправки на ответ в группе плацебо. Создающийся при этом паритет не позволяет судить об эффективности отдельного биологического таргетного ЛП только по классу на основе механизма его действия.
Тем не менее сопутствующая терапия МТ и ее связь с ответом на терапию, высокие показатели иФНО-а в воздействии на суставные и внесустав-ные проявления, а также отмеченный успех иИЛ-17 и средние оценки иИЛ-12/23 в терапии кожных проявлений находят отражение в клинических рекомендациях Европейской антиревматической лиги [40].
Эксперты EULAR отмечают и более низкую эффективность «малых молекул», рекомендуя рассматривать синтетические таргетные ЛП после подтверждения неэффективности различных классов ГИБП и отдавая при этом предпочтение ТОФА по сравнению с АПР. Класс иИЛ-23, показавший высокую эффективность в терапии кожных проявлений, на данный момент не учтен в рекомендациях ввиду недавно опубликованных результатов РКИ для ГУС.
Ограничения
Проведенный систематический обзор и сетевой метаанализ эффективности таргетных ЛП для терапии взрослых пациентов с ПсА в России включает результаты 33 РКИ и является одним из наиболее крупных в этой нозологии.
Проведен анализ краткосрочной эффективности: использованы результаты оценок эффективности таргетных ЛП за 12—16 и 22—24 нед. Получение оценок сравнительной клинической эффективности за более длительные периоды времени недоступно в связи с ограниченным сроком применения плацебо в РКИ, что обусловлено этическими соображениями. Следует также отметить, что после оценки эффективности на 12—16-й неделях часто сразу происходит переключение пациентов на терапию активным ЛП, и результаты терапии в течение 24 нед не позволяют оценить «чистый» размер эффекта в группе плацебо,
поскольку пациенты успевают получить 8—12 нед терапии активным ЛП. Таким образом, далее речь идет о несравнительном характере РКИ и невозможности проведения непрямых сравнений с помощью сетевого метаанализа.
Вместе с тем, несмотря на высокую эффективность, для ГИБП отмечается вероятность первичной и вторичной эффективности («ускользание эффекта»), вариабельности эффекта с течением времени, а также выработки нейтрализующих антител, в связи с чем требуется смена препарата. При этом для таргетных ЛП наблюдается разная скорость ответа, не коррелирующая с вероятностью его ускользания. Однако для проведения сравнительной оценки эффективности и выживаемости терапии необходимо наличие сравнительных клинических исследований с результатами долгосрочной эффективности и доказательств, основанных на данных реальной клинической практики (real world evidence, RWE).
Сравнительная оценка безопасности таргетных ЛП не проводилась, что также обусловлено доступностью сравнительных данных только за короткий период оценки, в течение которого таргетные ЛП не показывают статистически значимых различий по этим показателям [12, 15].
Недостаток доказательной базы по ПсА отмечен как в опубликованных результатах других сетевых метаанализов [12, 15], так и в клинических рекомендациях профессиональных медицинских сообществ и профильных организаций различных стран — большинство выводов и рекомендаций по поводу терапии ПсА содержит низкую оценку уровня убедительности доказательств [40—42].
Таргетные ЛП рисанкизумаб и упадацитиниб не включены в сетевой метаанализ, так как на момент проведения систематического поиска (26.06.2020) не найдены опубликованные результаты РКИ.
Несмотря на смешанный характер изучаемой популяции, для некоторых рассматриваемых ЛП доступны лишь результаты РКИ, изучающих их эффективность только у бионаивных пациентов, которые, как правило, лучше отвечают на терапию [43]. Однако анализ чувствительности на основе сокращения доли таких РКИ показал устойчивость полученных оценок. Можно отметить, что найдены только РКИ с участием пациентов, ранее получавших ГИБП, в которых изучалась эффективность применения иИЛ-17 после иФНО-а без учета других возможных комбинаций.
Дополнительно необходимо отметить принятое допущение о равной эффективности различных доз УСТ, ЦЗП и ЭТЦ. Однако при анализе чувствительности не выявлено влияние на полученные результаты.
Тем не менее, упомянутые допущения не сделали возможной оценку эффективности таргетных ЛП по аксиальным показателям: данные о критериях BASDAI и ASDAS в большинстве случаев не приводятся в опубликованных результатах РКИ. При этом сети по критериям как LDI и LEI, так и PsARC и MDA построены по результатам единичных РКИ, несмотря на высокую актуальность результатов оценки PsARC как единственного критерия, который разработан специально для ПсА. В других сетевых метаанализах, как и в данном исследовании, наиболее важные результаты основаны на показателях ACR20/50/70 и PASI 75/90, которые разработаны для других заболеваний и не дают полноценной картины при комплексной оценке эффективности терапии ПсА. Установленное публикационное смещение позволяет предположить наличие неопубликованных результатов РКИ с малым размером выборки и/или негативными результатами оценки.
Заключение
Данное исследование представляет собой первый систематический обзор литературы и сетевой мета-анализ сравнительной клинической эффективности применения таргетных ЛП для терапии активного ПсА у взрослых пациентов в России и является одним из наиболее крупных за последнее время в изучении этой нозологии. Проанализированы краткосрочные данные РКИ (12—24 нед терапии).
По результатам сетевого метаанализа установлено превосходство ГИБП над тсБПВП и усиление позиций иИЛ-17 за счет наиболее высоких оценок НТК по всем рассмотренным критериям: ACR20/50/70, PASI 75/90, PsARC, MDA, LDI, LEI и HAQ-DI.
Результаты оценки эффективности других таргетных ЛП согласуются с российскими и европейскими клиническими рекомендациями по выбору стратегии лечения, однако указывают на разный уровень выраженности эффекта препаратов одного класса и подчеркивают необходимость индивидуального подбора терапии для каждого пациента с учетом клинической картины и особенностей отдельного таргетного ЛП.
Приведенные результаты могут быть полезны для специалистов сферы здравоохранения при принятии решений по выбору оптимальной терапии взрослых пациентов с активным ПсА.
Конфликт интересов. Авторы Д.Г. Толкачева, В.В. Младов, В.Д. Соколова являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Систематический обзор проводился на базе ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации». ЗАО «БИОКАД» не спонсировало проведение исследования.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Корсакова Ю.Л. Псориаз и псориатический артрит: актуальные вопросы. Современная ревматология. 2012;6(3):28-32. Korsakova YL. Psoriasis and psoriatic arthritis: Topical issues. Sovre-mennaya revmatologiya. 2012;6(3):28-32. (In Russ.). https://doi.org/10.14412/1996-7012-2012-742
2. Коротаева Т.В., Корсакова Ю.Л., Логинова Е.Ю., Губарь Е.Е., Чамурлиева М.Н. Псориатический артрит. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. Современная ревматология. 2018;12(2):22-35.
Korotaeva TV, Korsakova YL, Loginova EY, Gubar EE, Chamurlieva MN. Psoriatic arthritis. Clinical guidelines for diagnosis and treatment. Sovremennaya revmatologiya. 2018;12(2):22-35. (In Russ.).
https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-2-22-35
3. Мельниченко А.Б., Кочергин Н.Г., Белоусова Т.А. Псориатический артрит: клиническая картина, диагностика и терапия. Клиническая дерматология и венерология. 2010;8(5):17-24. Melnichenko AB, Kochergin HG, Belousova TA. Psoriatic arthritis: clinical features, diagnostics, and treatment. Klinicheskaya der-matologiya i venerologiya. 2010;8(5):17-24. (In Russ.).
4. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Ассоциация ревматологов России. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориатическим артритом. 2015. Ссылка активна на 30.01.21.
Rossijskoe obshchestvo dermatovenerologov i kosmetologov. As-sociaciya revmatologov Rossii. Federal'nye klinicheskie rekomenda-cii po vedeniyu bol'nyhpsoriaticheskim artritom. 2015. Accessed January 30, 2021. (In Russ.).
https://rheumatolog.ru/sites/default/files/Pdf/clinrec/psoriatiches-kiy_artrit_ssylki-21.01.16.pdf
5. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-39.
Galushko EA, Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al'manah klinicheskojmediciny. 2018;46(1):32-39. (In Russ.). https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
6. Резолюция Совета экспертов: «Место ингибитора фосфоди-эстеразы-4 в комплексном лечении среднетяжелого и тяжелого псориаза и активного псориатического артрита». Науч-но-практическаяревматология. 2017;55(3):332-334. Resolution of the Council of Experts on «The place of phosphodiesterase^ inhibitor in the combination treatment of moderate to severe psoriasis and active psoriatic arthritis». Nauchno-praktiches-kayarevmatologiya. 2017;55(3):332-334. (In Russ.).
7. Olivieri I, Padula A, D'Angelo S, Cutro MS. Psoriatic arthritis sine psoriasis. Journal of Rheumatology. Supplement. 2009;83:28-29. https://doi.org/10.3899/jrheum.090218
8. Лила А.М. Генно-инженерные биологические препараты и «малые молекулы» в терапии ревматических заболеваний. Opinion Leader. 2018;10(18):18-24.
Lila AM. Genetically-modified biologic drugs and «small molecules» for the treatment of rheumatic diseases. Opinion Leader. 2018;10(18):18-24. (In Russ.).
9. Bilal J, Riaz IB, Kamal MU, Elyan M, Sudano D, Khan MA. A systematic review and meta-analysis of efficacy and safety of novel interleukin inhibitors in the management of psoriatic arthritis. Journal of Clinical Rheumatology. 2018;24(1):6-13. https://doi.org/10.1097/RHU.0000000000000583
10. Dressler C, Eisert L, Pham PA, Nast A. Efficacy and safety of systemic treatments in psoriatic arthritis: a systematic review, meta-analysis and GRADE evaluation. Journal of the European Academy of Dermatology Venereology. 2019;33(7):1249-1260. https://doi.org/10.1111/jdv.15482
11. Kawalec P, Holko P, Moéko P, Pilc A. Comparative effectiveness of abatacept, apremilast, secukinumab and ustekinumab treatment
of psoriatic arthritis: a systematic review and network meta-analy-sis. Rheumatology International. 2018;38(2):189-201. https://doi.org/10.1007/s00296-017-3919-7
12. Lu C, Wallace BI, Waljee AK, Fu W, Zhang Q, Liu Y. Comparative efficacy and safety of targeted DMARDs for active psoriatic arthritis during induction therapy: A systematic review and network metaanalysis. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2019;49(3):381-388. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2019.06.001
13. Mclnnes I, Mease PJ, Eaton K, Schubert A, Peterson S, Disher T, et al. AB0820 Comparative efficacy of guselkumab in patients with pso-riatic arthritis: results from systematic literature review and network meta-analysis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79:1713-1714.
14. Naik GS, Ming WK, Magodoro IM, Akinwunmi B, Dar S, Poulsen HE, et al. Th17 inhibitors in active psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Dermatology. 2017;233(5):366-377. https://doi.org/10.1159/000484520
15. Ruyssen-Witrand A, Perry R, Watkins C, Braileanu G, Kumar G, Kiri S, et al. Efficacy and safety of biologics in psoriatic arthritis: a systematic literature review and network meta-analysis. RMD Open. 2020;6(1):e001117.
https://doi.org/10.1136/rmdopen-2019-001117
16. Strand V, Elaine Husni M, Betts KA, Song Y, Singh R, Griffith J, et al. Network meta-analysis and cost per responder of targeted Immunomodulators in the treatment of active psoriatic arthritis. BMC Rheumatology. 2018;2:3. https://doi.org/10.1186/s41927-018-0011-1
17. van Sanden S, Diels J, Van Laer J, Hemels M. Network meta-anal-ysis with baseline risk adjustment to assess the relative efficacy of ustekinumab in adult patients with psoriatic arthritis. Value in Health. 2014;17(7):A373.
https://doi.org/10.1016/jjval.2014.08.2573
18. Wu D, Yue J, Tam L-S. Efficacy and safety of biologics targeting interleukin-6, -12/23 and -17 pathways for peripheral psoriatic arthritis: a network meta-analysis. Rheumatology. 2018;57(3):563-571. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex452
19. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA, eds. Cochrane Handbookfor Systematic Reviews of Interventions version 6.1 (updatedSeptember2020). Cochrane, 2020. Accessed January 30, 2021. https://training.cochrane.org/handbook
20. Tolkacheva D, Sokolova V, Mladov V. A systematic review and network meta-analysis of comparative efficacy and safety of targeted (synthetic) and biological DMARDs for active psoriatic arthritis in the Russian Federation. PROSPERO 2020 CRD42020192382. Accessed January 30, 2021.
https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record. php?RecordID=192382
21. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1995;38(6):727-735. https://doi.org/10.1002/art.1780380602
22. Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis: oral therapy with a new retinoid. Dermatologica. 1978;157(4):238-244. https://doi.org/10.1159/000250839
23. Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T, et al. Comparison of sulphasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis: a Department ofVeterans Affairs Cooperative study. Arthritis and Rheumatism. 1996;39(12):2013-2020. https://doi.org/10.1002/art.1780391210
24. Helliwell PS, Firth J, Ibrahim GH, Melsom RD, Shah I, Turner DE. Development of an assessment tool for dactylitis in patients with psoriatic arthritis. The Journal of Rheumatology. 2005;32(9):1745-1750.
25. Healy PJ, Helliwell PS. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis and Rheumatism. 2008;59(5):686-691. https://doi.org/10.1002/art.23568
26. Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;69(1):48-53. https://doi.org/10.1136/ard.2008.102053
27. Fries JF, Spitz PW, Young DY. The dimensions ofhealth outcomes: the Health Assessment Questionnaire, disability and pain scales. The Journal of Rheumatology. 1982;9(5):789-793.
28. Sterne JAC, Savoviö J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. British Medical Journal. 2019;366:l4898. https://doi.org/10.1136/bmj.l4898
29. Омельяновский В.В., Хачатрян Г.Р., Никитина А.В., Антонов А.А., Васильева Ю.В. Методические рекомендации по выполнению сетевого метаанализа. М. 2019. Ссылка активна на 30.01.21.
Omelyanovskiy VV, Khachatryan GR, Nikitina AV, Antonov AA, Vasilieva YV. Metodicheskie rekomendacii po vypolneniyu setevogo metaanaliza. 2019. Accessed January 30, 2021. (In Russ.). https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2020/10/mr-po-vypol-neniyu-setevogo-meta-analiza.pdf
30. Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE. NICE DSU Technical support document 2. A generalised linear modelling framework for pairwise and network meta-analysis of randomised controlled trials. Accessed January 30, 2021.
https://nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2017/05/TSD2-Gen-eral-meta-analysis-corrected-2Sep2016v2.pdf
31. Dias S, Sutton AJ, Welton NJ, Ades AE. NICE DSU Technical Support Document 3. Heterogeneity: subgroups, meta-regression, bias and bias-adjustment. 2011. Last updated April 2012; Accessed January 30, 2021.
https://nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2016/03/TSD3-Het-erogeneity.final-report.08.05.12.pdf
32. Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE. NICE DSU Technical Support Document 5. Evidence synthesis in the baseline natural history model. August 2011 (last updated April 2012). Accessed January 30, 2021.
https://nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2016/03/TSD5-Base-line.final-report.08.05.12.pdf
33. Dias S, Ades AE, Welton NJ, Jansen JP, Sutton AJ. Network Me-ta-Analysis for Decision-Making. Hoboken, NJ: Wiley; 2018.
34. Turner RM, Jackson B, Wei Y, Thompson SG, Higgins JP. Predictive distributions for between-study heterogeneity and simple methods for their application in Bayesian meta-analysis. Statistics in Medicine. 2015;34(6):984-998. https://doi.org/10.1002/sim.6381
35. Davies C, Cipriani A, Ioannidis JPA, Radua L, Stahl D, Provenzani U, et al. Lack of evidence to favor specific preventive interventions in psychosis: a network meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17(2):196-209. https://doi.org/10.1002/wps.20526
36. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of psoriatic arthritis. Accessed January 30, 2021.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-psoriatic-arthritis_en.pdf
37. Мазуров В.И., Трофимов Е.А. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(2):165-168. Mazurov VI, Trofimov EA. Innovative Methods of Some Systemic Autoimmune Diseases Treatment. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2015;70(2):165-168. (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn.v70i2.1309
38. Palmer JB, Kanter S, Druyts E, Tsang Y, Herrera V. AB0808 Clinical Factors That Modify Treatment Effects of Biologics in Psoriatic Arthritis: A Systematic Review and Meta-Regression. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74:1169-1170. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.5032
39. Wade R, Sharif-Hurst S, Dias S. Patient characteristics as effect modifiers for psoriasis biologic treatment response: an assessment using network meta-analysis subgroups. Systematic Reviews. 2020;9(1):132.
https://doi.org/10.1186/s13643-020-01395-6
40. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79(6):700-712. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217159
41. Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, Gladman DD, Deal C, Deodhar A, et al. Special Article: 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis and Rheumatology. 2019;71(1):5-32. https://doi.org/10.1002/art.40726
42. Smolen JS, Schöls M, Braun J, Dougados M, FitzGerald O, Glad-man DD, et al. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondylarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force. Annals of the Rheumatic Diseases. 2018;77(1):3-17. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211734
43. Merola JF, Lockshin B, Mody EA. Switching biologics in the treatment of psoriatic arthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2017;47(1):29-37.
https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.02.001
Поступила 03.03.2021 Received 03.03.2021 Принята к печати 09.03.2021 Accepted 09.03.2021
