CC BY
32
Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Бланкова З.Н., Виценя М.В., Цыбульская Т.В., Дианова Ю.Ф., Агеев Ф.Т.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛОЗАРТАНА И АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ: СЕЗОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ,
г. Москва, Россия
Smirnova M.D., Fofanova T.V., Blankova Z.N., Vitsenya M.V., Tsybulskaya T.V., Dianova Yu.F., Ageev F.T.
EFFICACY OF A FIXED COMBINATION OF LOSARTAN AND AMLODIPINE IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION: SEASONAL FEATURES
A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
РЕЗЮМЕ
Цель: оценка эффективности и безопасности терапии больных артериальной гипертонией (АГ) в период тепловой волны фиксированных комбинацией Лозартана+амлодипина (Л+Ам).
Материал и методы: включено 26 больных АГ 1-2 стадии и 1 и 2 степени повышения АД от 42 лет до 81 года. Всем пациентам проводилось измерение офисного АД, ЭКГ, суточное мониторирование АД (СМАД), биохимический анализ крови, оценка осмолярности крови, анкетирование: визуально-аналоговая шкала (ВАШ), опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары, тест приверженности к лечению Мориски-Грина. Оценивались дневники самоконтроля (СКАД). Визит включения проходил весной 2016 г., первый визит - в мае-июне 2016, второй - во время тепловой волны, третий - в сентябре-октябре 2016 г.
Результаты: отмечалось снижение САД и ДАД (р=0,000) до целевых значений, сохранившееся на весь период наблюдения. По данным СКАД 81% пациентов контролировали АД на 1 визите, 58% - во время тепловой, 63% - осенью. К третьему визиту достигнуто снижение ЧСС на -6,0 (-11,1; -2,8) уд/мин, р=0,007. По данным СМАД уже на 1 визите отмечались снижение среднего САД со 139 до 121 мм рт. ст. (р=0,04) и ДАД с 88 до 76 мм рт. ст.(р=0,04) в дневное время и тенденция к снижению вариабельности САД с 12 до 10 мм (р=0,07). Далее до конца исследования показатели оставались стабильными. Среднее САД ночью снизилось к третьему визиту со 116 до 110,5 мм рт. ст. (р=0,04). Во время тепловой волны регистрировалось большее среднее САД и ДАД по сравнению с третьим визитом (р=0,04). Выявлена корреляция между средним ДАД (г=0,725, р=0,03), Индексом времени САД (г=0,695, р=0,04) и Индексом времени САД (г=0,787, р=0,02) в ночное время и ВАШ. Отмечено снижение уровня мочевой кислоты с 415,3 до 346,2 ммоль/л (р=0,04) и креатинина на втором визите по сравнению с исходным (р=0,02). Электролитных сдвигов и роста осмолярности крови в период тепловой волны не вы-
SUMMARY
The goal is to evaluate the efficacy and security of treatment of patients with arterial hypertension (AH) during the heat wave of a fixed combination of ARBS+ACC (losartan+amlodipine).
Materials and methods. Included 26 patients with hypertension 1 and 2 degrees from 42 to 81 years. All patients underwent measurement of office blood pressure, 24h ambulatory BP monitoring, Self-measurement of BP (Home BP ), electrocardiography, biochemical analysis of blood, estimation of osmolarity of blood, questionnaire: visual analogue scale, a questionnaire for patients exposed to heat, the test of adherence to treatment Moriscos-Green. Estimated diaries of self-control of blood pressure. The inclusion visit took place in spring 2016, 1st visit was in May-June 2016, 2nd - during heat waves, 3rd -September-October 2016.
Results. The observed decrease in systolic blood pressure and diastolic blood pressure (p=0.000) to the target values, preserved for the whole period of observation. According to the diaries of self-control of blood pressure controlled blood pressure 81% of patients. During a heat wave, this value decreased to 58%, in autumn - to 63%. The 3rd visit achieved a reduction in heart rate at -6.0 (-11.1; and 2.8) beats/min; p=0.007; the decline in uric acid level c of 415.3 to 346.2 mmol/l (p=0.04) and creatinine on the 2nd visit compared to baseline (p=0.02). According to 24h ambulatory BP monitoring, 24h ambulatory BP monitoring, during a single visit, the mean SBP decreased from 139 to 121 mm Hg. (P=0.04) and DBP from 88 to 76 mm Hg. (P=0.04) in the daytime and the tendency to decrease SBP variability from 12 to 10 mm (p=0.07). At the end of the study, the indicators remained stable. The mean value of SBP decreased at night to the third visit from 116 to 110.5 mm Hg. (P=0.04). During the heat wave, a larger mean SBP and DBP was recorded compared with the third visit (p=0.04). A correlation was found between the mean DBP value (r=0.725, p=0.03), the SBP time index (r=0.695, p=0.04) and the SBP time (r=0.787, p=0.02) at night and Quality of life Electrolyte shifts and increasing the osmolarity of the blood
явлено. Отмечался рост приверженности к терапии (р=0,04) и качества жизни на 20,0 (7,4;23,3), р=0,000 баллов по ВАШ.
Заключение: фиксированная комбинация лозартана и ам-лодипина является эффективной, безопасной и может быть рекомендована к приему больными АГ в жаркий период и при сезонном похолодании.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, тепловая волна, амлодипин, лозартан, СКАД, СМАД
И naliya1@yandex.ru
Для цитирования: Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Бланкова З.Н. и соавт. Эффективность фиксированной комбинации лозартана и амлодипина у больных артериальной гипертонией: сезонные особенности. Евразийский кардиологический журнал. 2017 Май 25; 2: 34-41.
during heat waves have not been identified. There is a growing commitment therapy (p=0.04) and quality of life to 20.0 (7.4; 23.3); p=0.000 by visual analogue scale.
Conclusion. Fixed combination of losartan and amlodipine (Lorenza) is an effective, safe and may be recommended for hypertensive patients during heat wave and seasonal cold snap.
Key words: arterial hypertension, heat wave, amlodipine, losartan. Home BP, 24h ambulatory BP monitoring, seasonal dynamics
H naliya1@yandex.ru
For citation: : Smirnova M.D., Fofanova T.V., Blankova Z.N. et al. Efficacy of a fixed combination of losartan and amlodipine in patients with arterial hypertension: seasonal features. Eurasian heart journal. 2017 May 25; 2: 34-41 [in Russian]
Сведения об авторах:
Агеев Фаиль Таипович Профессор, д.м.н., руководитель научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им.А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; Full Professor, MD, Head of the scientific and advisory department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Бланкова Зоя Николаевна К.м.н., младший научный сотрудник научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; PhD, Research Assistant of the scientific and advisory department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Фофанова Татьяна Вениаминовна Д.м.н., старший научный сотрудник научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; MD, Senior Research Officer of the scientific and advisory department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Виценя Марина Вячеславовна К.м.н., научный сотрудник научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; PhD Research Officer, of the scientific and advisory department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Цыбульская Татьяна Викторовна Врач-кардиолог научно-консультативного отделения института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; Cardiologist, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Дианова Юлия Федоровна Врач функциональной диагностики научно-консультативного отделения института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; physician of functional diagnostics, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Автор, ответственный за связь с редакцией: Смирнова Мария Дмитриевна К.м.н., старший научный сотрудник научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ - 8 (495) 41461-66, naliya1@yandex.ru, 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; PhD, Senior Research Officer of the scientific and advisory department, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation. 121552, Russian Federation, Moscow, 3rd Cherepkovskaya st., 15a
Влияние погодных условий на эффективность гипотензивной терапии до настоящего времени остается неизученной. Несмотря на актуальность проблемы, исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало, а их результаты часто противоречивы. Небольшое число экспериментальных работ было посвящено изучению особенностей фармакокинетики препаратов под воздействием высоких температур [1]. Эти исследования были выполнены в период короткого и интенсивного теплового воздействия, часто в условиях сауны, что трудно соотнести с длительным влиянием жары в повседневных городских условиях [2;3]. Что касается крупных эпидемиологических исследований, проведенных во время тепловых волн за последние десятилетия, то в них просто отсутствуют данные о медикаментозной терапии, так как эту информацию нельзя почерпнуть ни из свидетельств о смерти, ни из статистических отчетов больниц и служб скорой медицинской помощи [4-7]. Одно из немногих исследований, посвященных этому вопросу, опубликовали в 2010 г. Hausfater и соавт. [8]. При многофакторном анализе только прием диуретиков проявил себя как независимый предиктор смерти во время аномальной жары, увеличивая ее риск на 25%. По данным нашего ретроспективного исследования [9], во время аномальной жары 2010 г. прием ингибиторов ангиотензин превращающих ферментов (ИАПФ), антагонистов кальциевых каналов (АКК), селективных бета-блокаторов давал позитивный эффект в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ. Прием диуретиков, напротив, увеличивал риск ССО во время аномальной жары, но только у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и лиц старшего возраста. Так же проводились небольшие проспективные исследования, посвященные эффективности и безопасности фиксированных комбинаций ИАПФ и АКК во время волн жары [10] в метеонестабильные, осеннее-весенние периоды, а так же во время волн холода [11;12]. Что касается блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), частота их назначения в Европе в 2003 г. и в России в 2010 г. была небольшой, что затруднило анализ их влияния на адаптацию к аномальной жаре. В доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии БРА как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами на адаптацию к сезонным изменениям погодных условий и, в частности, к тепловым волнам. Перспективной представляется комбинация этих препаратов с АКК, как с группой, хорошо зарекомендовавшей себя во время аномальной жары 2010 г. Другой стороной проблемы является сезонное обострение гипертонической болезни.
Целью нашего исследования была оценка эффективности и безопасности терапии больных артериальной гипертонией в период тепловой волны фиксированных комбинацией ло-зартана и амлодипина (Л+Ам).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 26 больных АГ от 42 лет до 81 года. Критерием включения было наличие на визите включения АД более 140/90 мм рт. ст. на чистом фоне или на фоне предшествующей гипотензивной терапии и согласие пациента на участие в программе. В исследование не включались больные с симптоматической АГ, принимающие 4 или более гипотензивных препаратов, имеющие противопоказания к назначению БРА и/или АКК, перенесшие инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее 1 года назад, с острым коронарным синдром, ХСН ФК ^НА, а так же сахарным диабетом I типа или декомпенсацией сахар-
I 36 I-
ного диабета II типа (СД 2) и другими эндокринными заболеваниями в стадии декомпенсации, ХБП 4-5, печеночной недостаточностью, болезнями крови, хронической обструктивной болезнью легких (в стадии обострения).
Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
N=26
Возраст, лет 65,2±9,1
Пол (муж/жен) 8/18
Курение, п (%) 3 (11,1%)
Вес, кг 80,6±15,2
ИМТ, кг/м2 29,5±4,6
Больные ИБС, п (%) 5 (19,2%)
Давность АГ, лет 13,6±10,2
Больные СД 2, п (%) 6 (23,1%)
Принимаемые препараты:
БАБ, п (%) 14 (53,8%)
ИАПФ,п(%) 8 (30,8%)
БРА, п (%) 12 (46,2%)
Диуретики, п (%) 8 (30,8%)
АКК, п (%) 8 (30,8%)
Статины, п (%) 17 (65,4%)
Обозначения: ИМТ - индекс массы тела, АГ - артериальная гипертензия, СД - сахарный диабет II типа, БАБ - бета-адре-ноблокаторы, ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращаю-щего фермента, БРА - блокаторы рецепторов первого типа к ангиотензину II, АКК - антагонисты кальциевых каналов, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диасто-лическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, СПВ - скорость пульсовой волны, ВАШ - визуально-аналоговая шкала
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Группа ЛОЗАРТАН + АМЛ п=26
Титрация дозы _Л_
1 визит V-VI.16
(до жары)
2 визит жара*
3 визит IX-X.16
°= по критериям Отмена терапии Клинич.обслед. Биохимия Опросники
Клинич.
обследование
Переносимость
Биохимия
Опросники
Клинич.
обследование
Переносимость
Биохимия
Опросники
Клинич.
обследование
Переносимость
Биохимия
Опросники
'-Тепловая волна - 3 и более последовательных дней с t выше пороговой для данной местности (среднесуточноая +23,4С)
Рисунок 1. Дизайн исследования
0 Визит (март-май 2016 г.). Скрининг: отбор больных АГ, соответствующих критериям включения/исключения, обследование по схеме. Все гипотензивные препараты, за исключением бета-блокаторов (доза бета- блокаторов остается не-
1 =т Отбор больных
изменной), отменялись накануне включения в исследование.
Назначение фиксированной комбинации амлодипина и ло-зартана (5/50, 5/100, 10/50 или 10/100 мг). Доза определялась лечащим врачом.
При необходимости - титрация дозы препаратов на дополнительных визитах между 0 и 1 или визитах 1-3 .
1 визит (май-июнь 2016 г.). Оценка эффективности и переносимости терапии. Обследование по схеме. При необходимости, коррекция дозы.
2 визит - «тепловая волна» - 3 и более дня с t° среднесуточной >23,4 С° - пороговой для Москвы и Московской области.
Летом 2016 г. зафиксировано 19 дней с температурой, превышающей пороговую, и тепловые волны длительностью 3 и 5 дней (25-27.06.16 и 29.06-02.07.16). В этот период, т.е. через 3 дня от начала тепловой волны и до третьего дня после ее окончания происходил активный вызов пациентов для их повторного обследования и, при необходимости, коррекции терапии.
3 визит - осень (сентябрь-октябрь 2016 г.) - обследование по схеме.
Срок наблюдения больных составил 28 недель.
Схема обследования включала в себя осмотр, сбор анамнеза, ЭКГ, измерение офисного АД, биохимический анализ крови, суточное мониторирование АД (СМАД), самоконтроль АД (СКАД). Для осуществления самоконтроля АД больным выдавался автоматический аппарат для измерения АД OMRON M3 Expert с памятью на 100 измерений и фиксацией даты и времени измерения (что позволяло отследить также утреннюю гипертензию). Данные сопоставлялись с записями в Дневниках самоконтроля. В Дневнике самоконтроля пациента больные должны были указывать результаты измерения АД и пульса (ежедневно утром и вечером), динамику веса (1 раз в неделю), изменение самочувствия, прием препаратов. Форма выдавалась лечащим врачом на каждом визите, при следующем посещении врача больной должен был вернуть ее заполненной. АД было рекомендовано измерять в поло-
жении сидя после 5 минутного отдыха дважды в день: утром после пробуждения и вечером. Рекомендовалось делать 3 замера с интервалом 1 минута, в дневник записывалось среднее значение 2-го и 3-го измерений. Больным так же предлагался для заполнения ряд опросников: визуально-аналоговая шкала оценки качества жизни (ВАШ), шкала Мориски-Грина для оценки приверженности к лечению, и, по окончанию исследования, специально разработанный нами опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары.
Как конечные точки рассматривались острые инфаркты миокарда (ОИМ), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), госпитализации, вызовы скорой медицинской помощи (СМП), гипертонические кризы, внеплановые визиты к врачу, возникновение/усиление НРС и проявлений ХСН.
Статистический анализ проводился с помощью пакета программ Statistica 8.0 for Windows. При анализе достоверности различий средних величин между группами при условии нормального распределения рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Сравнение значений с распределением признаков, отличным от нормального, проводился с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически достоверными при вероятности абсолютно случайного их характера, не превышающей 5% (p<0,05). Для анализа корреляции использовался метод Спирмена. Сравнение распределения качественных признаков проводили с использованием точного критерия Фишера. Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение или умеренно отклоняющиеся от нормального, представлялись как М±с, где М - среднее и с - стандартное отклонение. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлялись медианой и 95% доверительным интервалом Ме (-95% ДИ; 95% ДИ). Для оценки динамики показателей проводился однофакторный анализ динамики в контрольных и основных группах. Для критерия Ньюмана-Касла представлены p-значения.
Таблица 2. Динамика показателей АД, ЧСС, сосудистой жесткости и качества жизни в ходе исследования
0 визит 1 визит Д исх-1 Р 1 2 визит (жара) Д исх-2 Р 2 3 визит Д исх-3 Р3
САД, мм рт. ст. 148,3± 14,7 128,1± 9,3# -20,0 (-26,0;-14,5) 0,000 121,5±8,8 -29,0 (-34,0;-19,7) 0,000 128,2± 1 0,7 -20,0 (-27,5;-14,4) 0,000
ДАД, мм рт. ст. 89,1± 9,0 76,5± 9,0 -11,0 (-16,4;-8,5) 0,000 75,6±13,5 -13,5 (-17,8;-8,6) 0,000 76,9± 10,8 0,0 (-2,5;3,9) 0,000
ЧСС, уд/мин 66,8± 9,7 64,8± 9,0 0,0(-2,5;-6,5) нд 61,5±7,7 -6,0 (-10,7;-1,2) нд 60,2± 4,4 -6,0 (-11,1;-2,8) 0,007
ВАШ, баллы 57,3± 12,3 65,3± 12,6 0,0 (-2,8;14,6) 0,09 69,4±13,1 10,0 (6,3;24,2) 0,000 71,4± 10,2 20,0 (7,4;23,3) 0,000
Примечание: САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, СПВ - скорость пульсовой волны, ВАШ - визуально-аналоговая шкала
Таблица 3. Влияние терапии на метаболические показатели
0 визит 1 визит Д исх-1 Р 1 2 визит (жара) Д исх-2 Р 2 3 визит Д исх-3 Р3
Мочевая кислота, Ммоль/л 415,3±56,8 302,1±40,8 -11,0 (-110,0;0,0) 0,001 353,2±53,1 -12,5 (-83,0;14,0) 0,06 346,2± 42,2 -40,2 (-122,1;56,0) 0,04
Креатинин, Ммоль/л 73,0±3,3 69,5±3,2 0,0 (-3,9;0,0) нд 66,3±2,5 -8,2 (-13,6;0,1) 0,02 70,0± 3,0 -0,2 (-5,1;4,3) нд
Мочевина, Ммоль/л 5,7±1,5 6,2±9,0 0,0 (0,0;0,4) нд 6,0±7,7 0,5 (0,2;1,6) нд 5,6± 4,4 0,2 (-0,4;0,0) нд
Калий, Ммоль/л 4,6±0,4 4,6±0,5 0,0 (-0,4;-0,0) нд 4,5±0,5 0,3 (-0,6;0,0) нд 4,8± 0,1 -0,5 (-0,3;0,3) нд
Натрий, Ммоль/л 142,8±2,0 142,6±2,2 0,0 (-1,0;0,0) нд 142,4±1,5 0,0 (-2,0;2,0) нд 142,6± 1,7 -1,0 (1,0 2,0) нд
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследование закончили все пациенты, за исключением одного, у которого на 3 день приема препарата появились выраженные отеки голеней, повлекшие за собой его отказ от участия в исследовании (данные исключены из анализа). Еще у трех пациентов отеки прошли после снижения дозы амлоди-пина. Других побочных эффектов отмечено не было.
Гемодинамические эффекты терапии.
На фоне терапии отмечалось снижение офисного САД и ДАД до целевых значений, сохранившееся на протяжении всего периода наблюдения (табл. 2).
Вопреки опасениям, не было ни одного случая развития тахикардии на фоне приема Л+Ам. Более того, к 3 визиту достигнуто снижение ЧСС на -6,0 (-11,1; -2,8) уд/мин относительно исходного (табл. 2).
По данным дневников самоконтроля АД и показаний автоматических тонометров (СКАД) контроль АД (АД при домашнем измерении не должно было превышать 135/85 мм рт. ст. в состоянии покоя) на первом визите осуществлялся у 81% пациентов. Однако ко второму визиту, во время тепловой волны, этот показатель снизился до 58%. На третьем визите целевой уровень АД по данным СКАД поддерживали 63% участника исследования (рис. 2).
По данным СМАД уже на первом визите отмечалось снижение среднего САД с 139 до 121 мм рт. ст. (р=0,04) и ДАД с 88 до 76 мм рт. ст. (р=0,04) в дневное время и тенденция к снижению вариабельности САД с 12 до 10 мм (р=0,07). Далее до конца исследования эти показатели оставались стабильными.
Среднее САД ночью достоверно снижалось только к третьему визиту (осенью) со 116 до 110,5 мм рт. ст. (р=0,04). Так же отмечалась тенденция к увеличению степени ночного снижения САД и ДАД. Нельзя исключить, что одной из причин «запаздывания» снижения ночных цифр АД является длительная адаптация к процедуре мониторирования АД.
Таблица 4. Результаты СМАД в ходе исследования (д - день, н - ночь)
0 визит 1 визит Р 1 2 визит (жара) Р 2 3 визит Р3 норма
Среднее САДд, мм рт. ст. 139,0 (114,5;156,7) 121,0 (108,6;134,7) 0,04 133,5 (118,5;137,8) нд 130,0 (123,9;134,5) 0,06 100-135
Среднее ДАДд, мм рт. ст. 88,0 (64,1;103,9) 76,0 (67,1;83,2) 0,04 81,5 (72,9;87,1) нд 79,5 (70,9;83,9) 0,06 60-85
Индекс времени САДд, % 45,1 (5,9;98,0) 10,0 (-3,1;16,1) нд 28,5 (8,7;40,8) нд 18,0 (11,9;29,6) нд <15
Индекс времени ДАДд, % 43,0 (-10,7;90,9) 2,0 (-3,1;16,1) нд 12,0 (1,2;34,8) нд 9,5 (2,8;27,8) нд <15
Вариабельность САДд, мм рт. ст. 12,0 (9,5;13,7) 13,0 (8,8;18,5) нд 13,0 (11,7;15,3) нд 12,5 (11,2;15,2) нд <15
Вариабельность ДАДд, мм рт. ст. 10,0 (1,3;13,6) 9,0 (5,3;14,0) 10,0 (7,8;11,9) 8,5 (7,2;11,3) <14
Среднее САДн, мм рт. ст. 116,0 (98,0;141,6) 113,0 (98,5;124,8) нд 118,5 (110,4;125,4)* нд 110,5 (103,8;121,8) 0,04 85-120
Среднее ДАДн, мм рт. ст. 79,0 (44,6;96,1) 64,5 (57,9;74,8) нд 71,5 (65,1;78,4)* нд 60,5 (55,2;74,0) 0,09 48-70
Индекс времени САДн, % 17,0 (-13,6;99,1) 17,5 (-1,4;49,7) нд 19,5 (1,8;54,2) нд 6,5 (-2,1;45,0) нд <15
Индекс времени ДАДн, % 62,0 (-8,9;108,5) 16,5 (-4,8;54,1) нд 25,0 (10,0;73,3) нд 15,5 (6,1;51,9) нд <15
Вариабельность САДн, мм рт. ст. 8,0 (3,2;14,8) 10,5 (9,0;14,0) нд 9,5 (7,2;10,3) 0,06 9,0 (0,6;16,0) нд <15
Вариабельность ДАДн, мм рт. ст. 9,0 (,6;13,4) 9 5 (6,4;11,2) нд 7,0 (5,6;9,7) нд 7,5 (6,1;10,5) нд <12
Среднее пульсовое АД, мм рт. ст. 45,0 (32,2;51,4) 45,5 (40,7;51,7) нд 45,5 (43,1;51,9) нд 49,5 (44,1;53,7) нд <46
Степень н. снижение САД, % 10,0 (6,4;17,3) 9,5 (-3,2;18,5) нд 7,0 (0,9;14,6) + нд 14,5 (7,6;18,0) 0,08 10-20
Степень н. снижения ДАД, % 11,0 (5,5;29,5) 12,5 (-1,4;23,7)+ нд 9,0 (1,3;18,4) нд 17,0 (11,0;24,3) 0,08 10-20
Примечание: + - р<0,1; * - р <0,05 по сравнению с 3 визитом
38 I-
% 81
58 63
1 визит
2 визит ("жара")
3 визит
Рисунок 2. Доля пациентов, достигших целевого уровня АД по данным СКАД (%
Интересна динамика параметров АД в ночное время и именно во время волн жары. Вместо ожидаемого снижения АД мы выявили увеличение среднего САД и ДАД, причем разница с третьим визитом была статистически значима (р=0,04). Возможно, это связано с плохим качеством сна во время жары, что также было отмечено в дневниках, прилагающихся к протоколу СМАД. При этом значения САД оставались в пределах нормы, тогда как ДАД несколько ее превышали (118,5/71,5 мм рт. ст.). Поскольку суточный ритм АД не изменялся, такие изменения принято трактовать как пограничные. Проведенный корреляционный анализ (см. табл. 5) показал тесную положительную связь между средним ДАД (г=0,725, р=0,03), Индексом времени САД (г=0,695, р=0,04), Индексом времени ДАД (г=0,787, р=0,02) в ночное время суток и качеством жизни по ВАШ во время волн жары. Таким образом, относительное повышение АД в ночное время, по всей видимости, носило позитивный характер. Кроме того, во время волны жары отмечалась тенденция к росту вариабельности САД в дневное время, впрочем, не выходящее за границы нормы.
Следует отметить, что СМАД на всех 4 визитах проводился только у 15 пациентов из 26. Остальные отказались, мотивируя это плохой субъективной переносимостью исследования. Их данные не были включены в анализ.
Влияние на метаболические процессы.
Отмечено снижение уровня мочевой кислоты на 1-3 визите с 415,3 ммоль/л до 346,2 ммоль/л (р=0,04) и креатинина на втором визите по сравнению с исходным (табл. 3) Значимых изменений показателей электролитного обмена в период тепловой волны не выявлено.
Приверженность к терапии.
Исходно доля приверженных больных, т.е. набравших 4 балла по шкале МГ, составляла 41,7% В ходе исследования отмечается рост приверженности к терапии (по результатам теста Мориски-Грина). Достоверный прирост баллов отмечается уже на втором визите (р=0,04) с некоторым снижением к третьему (р=0,08) (рис. 3).
МГ0 МГ1 МГ2 МГ3
Рисунок 3. Динамика приверженности лечению (тест Мориски-Грина), баллы
Примечание: * - р<0,05 по отношению к исх.
Однако, несмотря на рост среднего числа баллов, доля пациентов, получивших 4 балла по тесту МГ во время тепловой волны, составила 47%, а на 3 визите всего 39%, что, по всей видимости, и ведет к относительному снижению доли больных, достигших целевых значений АД в летний и осенний период. По результатам анкетирования, 8 (30,7%) пациентов корректировали дозу во время тепловой волны в сторону уменьшения, что приводило к гипертоническим кризам, о чем мы пишем ниже, либо к повышению АД выше целевых значений с наступлением сезонного похолодания. Как причину уменьшения дозы 5 пациентов указывали «снижение или нормализацию АД», еще 3 - появление отеков.
Влияние терапии на качество жизни.
Тенденция к повышению качества жизни прослеживается уже к первому визиту, на этапе титрации дозы препарата. Отмечается рост качества жизни по ВАШ относительно исходного ко второму визиту, т.е. на пике жары, сохраняющийся осенью (табл. 2). Прослеживается положительная корреляция динамики ВАШ во время тепловой волны относительно исходной с массой тела пациента на момент визита (г=0,75, р=0,008) и отрицательная с динамикой ДАД (г=-0,63, р=0,03) и динамикой ЧСС (г=-0,65, р=0,03).
Влияние тепловой волны.
Количество нежелательных явлений в ходе исследования, как в целом, так и во время тепловой волны, было очень невелико (табл. 4). Однако по данным анкетирования 50% пациентов отметили относительное ухудшение самочувствия во время тепловой волны. Главным образом это было связано с появлением перебоев и/или сердцебиения и усилением одышки и чувства нехватки воздуха, расцениваемых больными как «обострение ХСН».
Таблица 4. Нежелательные явления во время тепловой волны и дни с температурой, соответствующей климатической норме (июнь-август 2016 г.)
Тепловая волна «Обычная температура» ■
«Обострение ХСН», % 23,1 7,7 нд
«Аритмия», % 23,1 3,8 0,049
Госпитализации в связи с ССЗ 1 0
Госпитализации по другим причинам в жару
Визиты в поликлинику внеплановые
Листы нетрудоспособности
Больные с гипертоническими кризами*
СМП
Инфаркт миокарда Инсульт
Коррекция дозы в жару, %
В т.ч. связанная с гипотонией, %
Примечание: * Во всех трех случаях гипертонические кризы были связаны с временной отменой препарата и, в одном из случаев, со злоупотреблением алкоголя.
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно национальным рекомендациям [13], основой рациональной комбинированной терапии является взаимодополняющее действие сочетаемых препаратов, а также нейтрализация возможных побочных эффектов. Этим условиям полностью соответствует совместное использование БРА ло-зартана с АКК (амлодипином). Эффективность этой комбинации неоднократно доказана [14,15]. Однако до сих пор не изучалось, как поведет себя эта комбинация в экстремальных климатических условиях, таких как аномальная жара. Наше исследование еще раз показало гипотензивную эффективность этой комбинации независимо от сезонности и аномально высокой температуры. Причем гипотензивная эффективность была подтверждена двумя альтернативными методами контроля: СМАД и СКАД. В тоже время у наших пациентов были редки гипотензивные реакции во время тепловых волн, так что коррекция терапии во время волны жары по этой причине потребовалась только в 19,2% случаев. Постояный самоконтроль АД позволял пациентам своевременно отследить эпизоды гипотонии, оценить ее степень и необходимость снижения дозы, предварительно связавшись по телефону с лечащим врачом, а также избавлял пациента от необоснованной тревоги. Уверенность в правильных действиях пациента,
2 2 3
1
0 0
30,
19,2
2
0
а значит и высокая точность измерения, подкреплялась дополнительными светодиодными индикаторами на тонометре OMRON M3 Expert: индикатором правильной фиксации манжеты и индикатором повышенного АД. Кроме того, самоконтроль АД не позволял пропустить подъем АД при наступлении похолодания или при истощении адаптационных возможностей организма. Использование приборов OMRON M3 Expert с большим объемом памяти освобождало пациентов от необходимости вести дневники и помогало более точной оценке гипотензивного эффекта. Больными было отмечено удобство использования универсальной веерообразной манжеты нового поколения, позволяющее делать измерения более безболезненными и точными.
Сдругой строны, 37% пациентов в осенний период все же не достигли полного контроля АД. Одной из очевидных причин представляется недостаточная приверженность терапии пациентов. Более 60%, согласно шкале Мориски-Грина, были некомплаентны, несмотря на разъяснительную работу врачей, наличие тонометров, удобство приема и хорошую переносимость препарата.
Еще одна задача нашего исследования - оценка влияния терапии на метаболизм. Лозартан является единственным препаратом, оказывающим не только гипотензивное, но и гипоурикемическое действие [16;17]. Данный эффект связан с ингибирующим воздействием лозартана на реабсорбцию мочевой кислоты в эпителиальных клетках проксимальных канальцев и не зависит от блокады ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) [16]. Урикозурическим свойством обладает молекула лозартана, а не его активный метаболит Е-3174. Снижение уровня мочевой кислоты на фоне приема лозартана ассоциируется с улучшением прогноза больных АГ [17;18]. Так в исследование LIFE (2003 г.) [18] регрессионный анализ, засвидетельствовал, что снижение частоты ССО на фоне терапии с включением лозартана на 29% обусловлено именно гипоурекимическим эффектом препарата. Гипоурекимический эффект Л+Ам несколько снижался во время волны жары (р=0,06), но снова становился статистически значимым на осеннем, 3-ем, визите.
Важно, что мы не наблюдаем роста уровня натрия и кре-атинина во время волны жары, свойственной адаптивной реакции здоровых людей [19;20]. Мало того, уровень креа-тинина во время тепловой волны даже несколько снизился. Увеличение концентрации натрия во время тепловых волн, хотя и является адаптивной реакцией, не всегда «выгодно» больным ССЗ. Активация РААС, лежащая в ее основе, может вести к избыточной задержке жидкости в организме, нарастанию явлений сердечной недостаточности, повышению АД. Подавляя РААС, лозартан вмешивается в вышеописанные процессы. АКК повышают скорость клубочковой фильтрации и обладают слабым натрийуретическим действием. В результате во время тепловой волны концентрации калия, натрия и креатинина у участников нашего исследования остались на прежнем уровне. Таким образом, АКК и БРА некоторым образом действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило «подозревать» их в негативном влиянии на здоровье в периоды аномальной жары. Однако эти влияния, по всей видимости, нивелируются вазодилатирующими эффектами этих препаратов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкожной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры - один из ведущих механизмов теплоотдачи. БРА и, в еще большей мере, АКК дигидропиридинового ряда вызывают выраженную вазодилатацию кожных сосудов, тем
самым способствуют увеличению теплоотдачи и защищают организм от перегревания.
Нормализация цифр АД, оптимизация процессов адаптации и хорошая переносимость лечения закономерно ведет к улучшению качества жизни больных как в дни с температурой, соответствующей климатической норме, так и во время тепловых волн, что нашло отражение в росте баллов по ВАШ. Показательна зависимость качества жизни от степени снижения ДАД в период тепловой волны. Однако на субъективное ухудшение самочувствия во время жары жаловалась половина пациентов. Тем не менее, число ССО в обеих группах сравнения было невелико. Всего у 11,5% больных были гипертонические кризы во время тепловой волны, тогда как более мягким летом 2012 г. [19] кризы случались у 17,2% больных АГ при «обычном ведении». Если при «обычном ведении» 7% больных полностью отменили получаемую гипотензивную терапию из-за клинически значимой гипотонии, 13% - из-за других побочных эффектов препаратов, то в настоящем исследовании таких случаев не было.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фиксированная комбинация лозартана и амлодипина в индивидуально подобранных дозах обладает высокой гипотензивной активностью. Препарат не теряет свою эффективность, как во время тепловых волн, так и осенью, в период сезонного обострения АГ. Л+Ам обладает гипоурекимическим эффектом и не вызывает негативных метаболических сдвигов во время тепловых волн. В ходе лечения отмечается увеличение приверженности к терапии и качества жизни. Были подтверждены данные клинических исследований [20;21], показывающие, что наличие автоматического тонометра 01Ш0М значительно повышает приверженность пациентов к лечению. Самоконтроль АД в домашних условиях помогает в 2 раза чаще [21] достичь целевого уровня АД. Это простой и доступный инструмент, позволяющий перейти от модели пассивного подчинения врачу и простого выполнения пациентом врачебных инструкций к модели сотрудничества и партнерства врача и пациента.
Таким образом, комбинация лозартана и амлодипина и ее фиксированная комбинация является эффективной, безопасной и может быть рекомендована к приему больными АГ в жаркий период при условии обязательного самоконтроля АД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Stollberger C., Lutz W, Finsterer J. Heat-related side-effects of neurological and non-neurological medication may increase heat wave fatalities.Eur J Neurol. 2009 Jul; 16(7): 879-82.
2. Kukkonen-Harjula K., Kauppinen K. Health effects and risks of sauna bathing.Int J Circumpolar Health. 2006 Jun; 65(3): 195205.
3. Vanakoski J, Seppala T.Effects of a Finnish sauna on the pharmacokinetics and haemodynamic actions of propranolol and captopril in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol. 1995; 48(2): 133-7.
4. Curriero F, Heiner KS, Samet, J. M. et al. Temperature and mortality in 11 cities of the Eastern United States. American Journal of Epidemiology, 2002; 155,80-87.
5. Kilbourne E.M. Heat-related illness: current status of prevention efforts. American Journal of Preventive Medicine, 2002; 22, 328-329.
6. Mirabelli M.C, Richardson D.B. Heat-related fatalities in North Carolina. American Journal of Public Health, 2005; 95, 635637
7. Stafoggia M., Forastiere F., Agostini D. et al. Vulnerability to heat-related mortality: a multicity, population-based, case-crossover analysis. Epidemiology, 2006; 17,315-323.
8. Hausfater Р, Megarbane B, Dautheville S et al. Prognostic factors in non-exertional heat stroke. Intensive Care Med 2010; 36 (2): 272-80.
9. Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Прогностические факторы развития сердечно-сосудистых осложнений во время аномальной жары 2010 г. (когорт-ное наблюдательное исследование) Кардиологический вестник. 2016; 11(1): 43-51. / Smirnova M.D., Fofanova T.V., YArovaya E.B., Ageev F.T Prognostic factors of cardio vascular complications during the heatwave of 2010. (Cohort observational study). Kardiologicheskij vestnik, 2016; 11(1): 43-51. [in Russian]
10. Чазова И.Е., Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Агеева Н.В. и со-авт. Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла (препарат ПРЕСТАНС) у больных артериальной гипертензией во время летней жары. Системные гипертензии. 2014; 11(2):17-22. /Chazova I.E., Ageev F.T., Smirnova M.D., Ageeva N.V. et al. Assessment of efficacy and safety of a fixed combination of amlodipine and perindopril (Prestancs) in patients with arterial hypertension during summer heat. Sistemnye gipertenzii, 2014; 11(2):17-22. [in Russian]
11. Савенков М.П., Иванов С.Н., Сафонова Т.Е. Фармакологическая коррекция метеопатических реакций у больных с артериальной гипертонией. Трудный пациент, 2007,5(3): 17-20. / Savenkov MP, Ivanov SN, Safonova TE Pharmacological correction of meteopatic reactions in patients with arterial hypertension. Trudniy patient, 2007; 5(3): 17-20. [in Russian]
12. Савенков М.П., Иванов С.Н., Палкин М.Н. и соавт. Комбинация лизиноприла с амлодипином в лечении артериальной гипертонии: претензии на лидерство. Consilium Med. 2011; 13(1): 76-79. / Savenkov MP, Ivanov SN, Palkin MN et al. Combination of lisinopril with amlodipine in the treatment of arterial hypertension: claims for leadership. Consilium Med. 2011; 13(1): 76-79. [in Russian]
13. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Авторы (рабочая группа): И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе. Системные гипертензии, 2010; 3: 5-26 / Diagnosis and treatment of hypertension (Recommendations of the Russian Medical Society for Arterial Hypertension and the All-Russian Scientific Society of Cardiology). Authors (working group) Chazova I.E., Ratova L.G., Bojtsov S.A., Nebieridze D.V. Sistemnye gipertenzii, 2010; 3:5-26. [in Russian]
14. Park C.G., Youn H.J., Chae S.C. et al. Evaluation of the dose-response relationship of amlodipine and losartan combination in patients with essential hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, factorial, phase II. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12:35-47.
15. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. Br Med J 2003; 326:1427.
16. Burnier M, Waeber B., Brunner H.R. Clinical pharmacology of the angiotensin II receptor antagonist losartan potassium in healthy subjects. J. Hypertens. Suppl. 1995; 13:23-8.
17. Suliman M.E., Johnson R.J., Garcia-Lopez E. et al. J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am. J. Kidney Dis. 2006; 48: 761-771.
18. Dahbf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359:995-1003.
19. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Свирида О.Н. и соавт. Влияние летней жары на состояние здоровья пациентов с умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013, 12(4): 56-61. / Ageev F.T., Smirnova M.D., Svirida O.N. et al. The impact of heat waves on the health of patients with moderate and high risk for cardiovascular complications. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2013; 12(4): 56-61. [in Russian]
20. Гора Е.П. Экология человека. М.: Дрофа, 2007 г., с. 145/ Gora E.P. Ecology of Human. M.: Drofa, 2007, p. 145. [in Russian]
21. Смирнова М.Д., Цыгареишвили Е.В., Агеев Ф.Т. и соавт. Наличие домашнего тонометра как фактор, повышающий приверженность терапии больных артериальной гипер-тензией в амбулаторных условиях. Системные гипертензии. 2012; 4: 74-79/ Smirnova MD, Tsygareishvili EV, Ageev FT et al. The presence of a home tonometer as a factor that increases the adherence of therapy to patients with arterial hypertension in outpatient settings. Sistemnye gipertenzii. 2012; 4:74-79. [in Russian]
