ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА CYP2C19, MDR1 И IL-1β Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380 © Коллектив авторов, 2019

Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1p

Н.В. Бакулина1, И.В. Маев2, И.В. Савилова1, И.Г. Бакулин1, Т.А. Ильчишина3, К.А. Загородникова1, А.А. Мурзина1, Д.Н. Андреев2

1ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

2ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;

3«СМ-клиника», Санкт-Петербург, Россия Резюме

Цель. Оценить влияние генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-lfi на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапией у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

Материалы и методы. В проспективное рандомизированное исследование включено 89 пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Методом случайной выборки пациенты разделены на две группы в зависимости от получаемой терапии: кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день и рабепразол 20 мг либо 40 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Пациентам проводилось фармакогенетическое тестирование по CYP2C19, MDR1 и IL-10.

Результаты и обсуждение. По протоколу (per-protocol — PP) уровень эрадикации в группе с рабепразолом 80 мг/сут составил 97,6% (41/42; 95% ДИ 87,7-99,6), в группе с рабепразолом 40 мг/сут - 82,1% (32/39; 95% ДИ 67,3-91,0). По показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat - ITT) в группе с рабепразолом 80 мг/сут эффективность эрадикации составила 89,1% (41/46; 95% ДИ 77,0-95,3), в группе со стандартной дозой рабепразола (40 мг/сут) - 74,4% (32/43; 95% ДИ 59,8-85,1). Статистически значимых различий в эффективности эрадикации между быстрыми, нормальными и промежуточными метаболизаторами по CYP2C19 не установлено (PP 93,5; 90,3 и 84,6%, соответственно; х2=0,87; p=0,65). Уровень эрадикации в группе с генотипом IL-lfi СС статистически не отличался от генотипов IL-lfi СТ и TT (PP 92,9; 85,7 и 94,7%, соответственно; х2=1,34; p=0,51). Эффективность эрадикации у пациентов с генотипом MDR1 TT была достоверно ниже, по сравнению с генотипом MDR1 CC/CT (PP 76,2% против 96,3%; х2=5,04; p=0,025; OR=8,13).

Заключение. Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола позволяет достичь высокого уровня эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Предиктором неэффективности эрадикации является носительство генотипа MDR1 TT.

Ключевые слова: CYP2C19, MDR1, IL-1 в, генетический полиморфизм, антихеликобактерная терапия, эрадикация, Helicobacter pylori, фармакогенетика.

Для цитирования: Бакулина Н.В., Маев И. В., Савилова И. В. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1/3. Терапевтический архив. 2019; 91(8): 34-40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380

Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1ß

N.V. Bakulina1, I.V. Maev2, I.V. Savilova1, I.G. Bakulin1, T.A. Il'chishina3, K.A. Zagorodnikova1, A.A. Murzina1, D.N. Andreev2

'Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russia; 2Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; 3SM-clinic, Saint-Petersburg, Russia

Aim. To evaluate an association of genetic polymorphisms CYP2C19, MDR1, and IL-1ß on the eradication rate by 10-day modified therapy in patients with H. pylori-associated diseases.

Materials and methods. In this study was conducted a prospective, randomized trial, included 89 patients with H. pylori-associated diseases. They were divided into 2 groups depending on therapy: darithromycin 500 mg, b.i.d., amoxicillin 1000 mg, b.i.d., bismuth subcitrate 240 mg, b.i.d. rabeprazole 20 mg or 40 mg, b.i.d. for 10 days. All subjects underwent pharmacogenetic testing of CYP2C19, MDR1, and IL-1ß. Results and discussion. Per-protocol (PP) eradication rates in group with rabeprazole 40 mg were 97.6% (41/42; 95% CI 87.7-99.6), in group with rabeprazole 20 mg were 82.1% (32/39; 95% CI 67.3-91.0). Intention-to-treat analysis in group with rabeprazole 40 mg eradication rates were 89.1% (41/46; 95% CI 77.0-95.3), in group with standard dose rabeprazole - 74.4% (32/43; 95% CI 59.8-85.1). No significant differences in eradication rates between the groups of ultrarapid, rapid, normal and intermediate CYP2C19 metabolizers (PP: 93.5%/90.3%/84.6% respectively; x2=0.87, p=0.65). Eradication rates in group with IL-1ß ^ genotype there was no difference among the IL-1ß CT and TT genotype groups (PP: 92.9%/85.7%/94.7% respectively; x2=1.34; p=0.51). The cure rate among MDR1 TT genotype was significantly lower than among subjects in the MDR1 CC/CT genotype groups (PP: 76.2% vs 96.3%: x2=5.04; p=0.025; OR=8.13). Conclusion. Ten-day modified triple therapy with high dose rabeprazole significantly high eradication rates in patients with H. pylori-associated diseases. Independent factor for treatment failure is MDR1 CC/CT genotype status.

Keyword: CYP2C19, MDR1, IL-1 ß, genetic polimorphism, antihelicobacter therapy, eradication, Helicobacter pilory, pharmacogenetic.

For citation: Bakulina N.V., Maev I.V., Savilova I.V., et al. Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1 ß. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 34-40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380

БМ - быстрые метаболизаторы ДИ - доверительный интервал

ВТД - висмута трикалия дицитрат ИПП - ингибиторы протонной помпы

НМ - нормальные метаболизаторы НЯ - нежелательные явления ПМ - промежуточные метаболизаторы ПЦР - полимеразная цепная реакция УБ - ультрабыстрые метаболизаторы

ХГ - хронический гастрит

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки ЯБЖ - язвенная болезнь желудка ОИ - отношение шансов

Введение

Распространенность инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) в России среди пациентов с симптомами диспепсии не превышает 50% [1]. Однако проблема хеликобактериоза остается актуальной, что обусловлено высокой частотой развития эрозий и язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), а также возможным развитием кишечной метаплазии и рака желудка [2].

В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori в качестве терапии первой линии рекомендована стандартная тройная терапия с применением мер, повышающих эффективность эрадикации [3]. Продолжительность лечения увеличена до 14 дней, при условии, если в регионе не доказана эффективность 10-дневной терапии [4]. В нашем исследовании мы оценивали эффективность и безопасность 10-дневной модифицированной терапии с рабепразолом в стандартной и удвоенной дозе, кроме того в состав терапии добавлен висмута трикалия дицитрат (ВТД) для усиления эффекта антибиотиков.

Среди факторов, влияющих на эффективность эрадикации, рассматриваются полиморфизмы генов CYP2C19, MDR1, IL-1ß [5, 6]. Полиморфизм гена CYP2C19 проявляется в различной активности гидроксилазы в метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП) [7]. Полиморфизм гена MDR1 определяет экспрессию транспортного насоса Р-гликопротеина, осуществляющего выброс ИПП из цитозоля в межклеточное пространство [8]. IL-1ß является мощным ингибитором соляной кислоты. Доказано, что наличие полиморфного варианта гена IL-1ß (-511T>C)TT ассоциировано с гипохлоргидрией и может приводить к повышению эффективности эрадикации [9, 10].

Цель данной работы - оценить влияние генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1ß на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

Сведения об авторах:

Маев Игорь Вениаминович - академик РАН, д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Савилова Инна Викторовна - аспирант каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»; ОИСГО: 0000-0001-6463-6663

Бакулин Игорь Геннадьевич - д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Ильчишина Татьяна Алексеевна - к.м.н., врач-гастроэнтеролог в «СМ-клиника»

Загородникова Ксения Александровна - к.м.н., доц. каф. терапии и клинической фармакологии, и.о. зав. ЦНИЛ ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Мурзина Алла Александровна - н.с. ЦНИЛ ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Андреев Дмитрий Николаевич - к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Материалы и методы

Проспективное рандомизированное исследование проводилось в Городской больнице №26 (г. Санкт-Петербург). В исследование включено 89 пациентов с H. pylori-ассоции-рованными заболеваниями, из них 31 мужчина и 68 женщин, средний возраст - 41,7±15,1 года. В состав когорты вошли 30 (33,7%) пациентов с ЯБДПК, 1 (1,1%) пациент с ЯБЖ и 58 человек (65,2%) с хроническим гастритом (ХГ). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Все пациенты информированы о цели и методах исследования и дали согласие на участие в исследовании.

Верификация H. pylori проводилась двумя методами: быстрый уреазный тест (БУТ) - UFT 300 Quick Test, (Biohit HealthCare, Финляндия) и 13С-уреазным дыхательным тестом на аппарате IRIS (Kibion/Wagner, Швеция/Германия).

В исследование не включались пациенты, ранее проходившие эрадикационную терапию, получавшие антибиотики в течение 90 дней, предшествующих исследованию, получавшие ИПП в течение 2 нед и/или препараты висмута в течение 4 нед до исследования, а также получавшие сопутствующую терапию ингибиторами или индукторами изоформ цито-хрома CYP2C19 и CYP3A4, беременные женщины.

Все пациенты рандомизированы в две группы в зависимости от получаемой терапии. В группу усиленной терапии вошли 46 пациентов, получавших в течение 10 дней схему терапии: рабепразол 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день. Группу сравнения составили 43 пациента, получавших схему терапии: рабепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Эффективность эрадикации оценивали на 6-8-й неделе после окончания терапии 13С-уреазным дыхательным тестом и определением моноклональных антител в кале «H. pylori fecal antigen one step ASSAY» (Novamed Ltd, Израиль).

Генотипирование

Для генетического тестирования у 79 пациентов (10 отказались) выполнен забор 5 мл венозной крови в вакуумные пробирки с ЭДТА. Образцы замороженной крови транспортировались в ЦНИЛ ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» (г. Санкт-Петербург). Для выделения ДНК из лейкоцитов крови использовался набор реагентов «Проба-Рапид-Генетика» (ООО «ДНК-Технология», Россия). Выделенную ДНК изучали на носительство однонук-леотидных полиморфизмов (SNP): CYP2C19*2 (G681A, rs4244285), CYP2C19*3 (G636A, rs4986893), CYP2C19*17(C-806T, rs12248560), MDR1 (C3435T, rs1045642) методом ПЦР в режиме реального времени c использованием набора реагентов «ФармакоГенетика Клопи-догрел» (ООО «ДНК-Технология», Россия). Определение полиморфизмов IL1ß (T-511C, rs16944) осуществлялось

Контактная информация:

Бакулина Наталья Валерьевна - д.м.н., проф., зав. каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»; тел.: +7(812)303-50-00 доб.1290; e-mail: [email protected]

Таблица 1. Характеристики пациентов

Показатель

Обе группы

Группа усиленной терапии (n=46)

Группа сравнения (n=43)

абс. % абс. % абс. %

Число пациентов 89 100,0 46 100,0 43 100,0 -

Пол:

мужчины 31 34,8 15 32,6 16 37,2 0,97

женщины 68 76,4 31 67,4 37 62,8

Возраст;

средний возраст, годы 41,7±15,1 41,2±14,5 42,3±15,7 0,75

медиана возраста (мин.- макс.), годы 44 (18-65) 43(18-65) 48 (19-65)

Диагноз:

ЯБДПК 30 33,7 15 32,6 15 34,9 0,99

ЯБЖ 1 1,1 0 0,0 1 2,3 0,97

ХГ 58 65,7 31 67,4 27 62,8 0,82

Таблица 2. Эффективность эрадикации

Показатель Обе группы Группа усиленной терапии Группа сравнения Р

ITT

Частота эрадикации, n (%) 95% ДИ 73/89 (82,0) 72,8-88,6 41/46 (89,1) 77,0-95,3 PP 32/43 (74,4) 59,8-85,1 0,126

Частота эрадикации, n (%) 73/81 (90,1) 41/42 (97,6) 32/39 (82,1) 0,048*

95% ДИ 81,7-94,9 87,7-99,6 67,3-91,0

методом ПЦР с последующей электрофоретической детекцией. Амплификацию проводили с использованием набора реагентов «SNP-ЭКСПРЕСС» (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия) на детектирующем амплификаторе ДТЛайт 4S1 («ООО НПО ДНК-Технология», Россия).

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с помощью программы Statisica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа качественных характеристик использовали непараметрические методы p, х2 с поправкой Йетса (для малых выборок), расчет отношения шансов (OR). Доверительные интервалы (ДИ) рассчитывались методом Уилсона. Статистически значимыми различия считались при р<0,05. Для подтверждения независимого распределения аллелей в изучаемых полиморфизмах проведен анализ соответствия равновесию Харди-Вайнберга с помощью online-каль-кулятора (https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg).

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Достоверных различий между группами не выявлено.

Оценка эффективности эрадикационной терапии

В ходе исследования 89 пациентов рандомизированы на две группы в зависимости от получаемой терапии. В группу усиленной терапии вошло 46 пациентов, в группу сравнения - 43 пациента. Выбыли из-за развития нежелательных явлений (НЯ) 4 пациента (9%) в группе усиленной терапии и 3 (7%) в группе сравнения. В группе сравнения один пациент (2%) оказался потерян для наблюдения, прием хотя бы одной дозы препарата оценить было невозможно. Контроль эрадикации в группе усиленной терапии проведен у 42 пациентов, в группе сравнения - у 39 пациентов (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Таблица 3. Частота развития НЯ, абс. число (%)

Показатель Обе группы Группа усиленной терапии Группа сравнения

Потемнение каловых масс 73 (82,0) 39 (84,8) 34 (79,1)

Диарея 24 (27,0) 10 (21,7) 14 (32,6)

Абдоминальная боль 1 (1,1) 0 (0,0) 1 (2,3)

Горечь во рту 20 (22,5) 11 (23,9) 9 (21,4)

Тошнота 19 (21,3) 8 (17,4) 11 (20,9)

Кожные высыпания 3 (3,4) 1 (2,2) 2 (4,7)

Любое НЯ 73 (82,0) 39 (84,8) 34 (81)

Прекратили прием препаратов из-за НЯ: 7 (7,9) 4 (8,7) 3 (7,0)

диарея 4 (4,5) 3 (76,5) 1 (2,3)

горечь во рту 3 (3,4) 1 (2,2) 2 (4,7)

тошнота 2 (2,2) 1 (2,2) 1 (2,3)

Принято >90% препаратов 81 (91,0) 42 (91,3) 39 (90,7)

Принято препаратов в соответствии 81 (91,0) 42 (91,3) 39 (90,7)

с рекомендациями

По ITT эффективность эрадикации в группе усиленной терапии составила 89,1% (95% ДИ 77,0-95,3), в группе сравнения - 74,4% (ITT; 95% ДИ 59,8-85,1). Достоверных различий в сравниваемых группах по эффективности эрадикации не выявлено (ITT; p=0,126).

При анализе по протоколу (PP) в группе усиленной терапии эрадикация оказалась успешной у 41 пациента из 42 (97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6), в группе сравнения - у 32 из 39 (82,1%; 95% ДИ 67,3-91,0; табл. 2).

Таким образом, усиленная терапия показала статистически достоверное преимущество перед группой сравнения (PP; p=0,048; табл. 2).

Нежелательные явления

Побочные эффекты зарегистрированы у 73 (82,0%) пациентов. В основном преобладали потемнение каловых масс (82,0%) и диарея (27,0%). Не прошли полный курс лечения

из-за черного стула на фоне приема препаратов висмута 7 пациентов (4 пациента в группе усиленной терапии и 3 в группе сравнения). Количество НЯ оказалось сопоставимо между двумя группами (табл. 3).

Результаты генотипирования представлены в табл. 4. Распределение исследуемых генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга и частоте встречаемости в европейской популяции. Распределение полиморфизмов между группами статистически не различалось.

В соответствии с классификацией Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (СР1С) пациенты распределены на 5 групп в зависимости от генотипа по СУР2С19: ультрабыстрые метаболизаторы (*17/*17) -10,1%, быстрые (*1/*7) - 29,1%, нормальные (*1/*1) -40,5%, промежуточные метаболизаторы (*1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) - 20,3%. Медленные метаболизаторы (*2/*2,*3/*3,*2/*3) среди наших пациентов не встречались (рис. 2) [11].

При оценке влияния генетического полиморфизма СУР2С19 на эффективность эрадикации ультрабыстрые метаболизаторы (УБ) и быстрые метаболизаторы (БМ) объединены в одну группу из-за схожей скорости метаболизма ИПП. Таким образом, все пациенты разделены на три группы: БМ, нормальные (НМ) и промежуточные (ПМ). При анализе полученных данных статистически значимых различий в эффективности эрадикации между УБ/БМ, НМ и ПМ не установлено (РР: 93,5; 90,3 и 84,6%, соответственно; х2=0,87; р=0,65; табл. 5).

При анализе эффективности эрадикации в зависимости от различных полиморфизмов гена 1Ь-1@ значимых различий в частоте эрадикации не выявлено (табл. 6). Частота эрадикации в группе с генотипом 1Ь-1@ СС (нормальная секреция НС1) статистически не отличалась от таковой при генотипах СТ и ТТ, ассоциированных, как известно, с низкой секрецией НС1 (РР: 92,9; 85,7 и 94,7%, соответственно; Х2=1,34; р=0,51).

Анализ продемонстрировал низкий уровень эрадикации у пациентов с генотипом МБЯ1 ТТ - 76,2% (16/21), по сравнению с генотипом МБЯ1 СС/СТ - 96,3% (52/54; РР: Х2=5,04; р=0,025; ОЯ=8,13). По показателю 1ТТ в группе сравнения получены сходные результаты: эффективность эрадикации с генотипом МБЯ1 ТТ - 69,6% (16/23), что

Таблица 4. Результаты генотипирования пациентов с H. ру/оп-ассоциированными заболеваниями

Полиморфизм Генотип - Частота генотипа (n=79) абс. % Частота аллелей Равновесие Харди-Вайнберга Р

CYP2C19*2 GG 65 82,3 G/A: 0,75 0,647

(681G>A) GA 14 17,7 0,91/0,09

rs 4244285 AA 0

0,0

CYP2C19*3 GG 77 97,5 G/A: 0,01 0,811

(636 G>A) GA 2 2,5 0,99/0,01

rs 4986893/

rs 57081121 AA 0 0,0

CYP2C19*17 CC 43 54,4 С/Т: 1,10 0,774

(-806C>T) CT 28 35,4 0,72/0,28

rs 12248560 TT

8 10,1

MDR1 (3435C>T) CC 20 25,3 С/Т: 0,60 0,632

rs 1045642 CT 36 45,6 0,48/0,52

TT 23 29,1

IL-1ß (-511T>C) TT 30 38,0 Т/С: 0,27 0,157

rs16944 CT 28 35,4 0,58/0,44

CC 21 26,6

Таблица 5. Эффективность эрадикации в зависимости от фенотипа CYP2C19

Показатель Эффективная эрадикация, абс. число (%) х2

УБ +БМ НМ ПМ p

ITT 29/31 (93,5) 28/32 (87,5) 11/16 (68,8) 0,06 5,51,2

95% ДИ 79,3-98,2 71,9-95,0 44,4-85,8

PP 29/31 (93,5) 28/31 (90,3) 11/13 (84,6) 0,65 0,87,2

95% ДИ 79,3-98,2 75,1-96,7 57,7-95,7

Таблица 6. Эффективность эрадикации в зависимости от генотипа IL-1fi

Показатель Эффективная эрадикация, абс. число (%) х2

СС СТ ТТ p

ITT

95% ДИ PP

95% ДИ

26/30 (86,7)

70.3-94,7 26/28 (92,9)

77.4-98,0

24/28 (85,7) 68,5-94,3 24/28 (85,7) 68,5-94,3

18/21 (85,7) 65,4-95,0 18/19 (94,7%) 75,4-99,1

0,99 0,51

0,01,2 1,34,2

Таблица 7. Эффективность эрадикации в зависимости от генотипа MDR1

Эффективная эрадикация, абс. число (%) _

Показатель --p х2 OR

СС/СТ ТТ

1TT 52/56 (92,9) 16/23 (69,6) 0,018* 5,56 5,69

95% ДИ 83,0-97,2 49,1-84,4

PP 52/54 (96,3) 16/21 (76,2) 0,025* 5,04 8,13

95% ДИ 87,5-99,0 54,9-89,4

достоверно ниже по сравнению с генотипом МБЯ1 СС/СТ -92,9% (52/56; х2=5,56; р=0,018; OR=5,69; табл. 7).

Обсуждение

Основная цель нашего исследования - оценить влияние генетического полиморфизма ряда генов (СУР2С19, МБЯ1 и !Ь-1р) на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапии у пациентов с Н. ру/оп'-ассоциирован-ными заболеваниями для выбора указанных генов в качестве предиктора эффективной эрадикационной терапии.

Анализ эффективности лечения показал, что частота эрадикации у пациентов, получавших 10-дневную модифи-

цированную терапию с высокими дозами рабепразола, оказалась статистически выше, чем в группе сравнения. Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола позволяет достичь высокой частоты эрадикации у пациентов с Н. ру/оп'-ассоциирован-ными заболеваниями (РР 97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6). При анализе результатов исследования обращает на себя внимание, что эффективность терапии не зависела от генетического полиморфизма СУР2С19, что связано с использованием в схемах эрадикации в качестве ИПП только рабепразола, который, как известно, единственный из ИПП метаболизируется преимущественно неэнзиматическим путем с образованием тиоэфира (сульфида). Выбор в пользу

CYP2C19, n=79

40-

%

30-

20-

10-

41% (32)

29%(23)

10%(8)

13% (10)

5% (4)

1%(1)

1% (1)

0%

*17*17 *1*17 *1*1 *1*2 *1*3 *2*17 *3*17 *2*2 *3*3 *2*3 I-1 I-1 I-1

быстрые 39% (31)

промежуточные 20% (16)

медленные

Рис. 2. Распределение полиморфизмов по СУР2С19 среди пациентов с Н. ру/ог/-ассоциированными заболеваниями.

0

рабепразола сделан после проведения генетического тестирования обследуемых пациентов и отсутствия в выборке медленных метаболизаторов.

Интересным представлялось оценить эффективность эрадикации в зависимости от IL-1ß. Исход лечения в нашем исследовании не зависел от полиморфизма гена IL-1ß. Возможно, отсутствие влияния IL-1ß на эффективность эрадикации обусловлено выбором ИПП, и рабепразол, включенный в схему эрадикации, позволяет преодолеть влияние полиморфизма гена IL-1ß. Имеются результаты китайского исследования, в котором также показано, что эффективность схем эрадикации с рабепразолом не зависела от полиморфизма гена IL-1ß [12]. С другой стороны, в российском исследовании (И.В. Маев и соавт.) показано, что при наличии генотипа ТТ полиморфизма гена IL-1ß-511 эффективность достоверно выше, чем при других генотипах (СТ, СС) (78% против 64,2%; х2=4,945; p=0,026) [9].

При оценке MDR1 как еще одного возможного предиктора эффективности эрадикации нами получены данные о том, что у пациентов с генотипом MDR1 ТТ частота эрадикации оказалась ниже по сравнению с генотипом MDR1 CC и CT (PP; Х2=5,63; p=0,018; OR=16,43). Считается, что генотип MDR1 3435 ТТ ассоциирован с более низким уровнем экспрессии P-гликопротеина на апикальной мембране энтероцитов и более высоким уровнем всасывания субстратов в системный кровоток, а значит - более высоким уровнем эрадикации.

Необходимо указать, что работы, посвященные влиянию генетического полиморфизма MDR1 на эффективность эра-дикации, немногочисленны и противоречивы. Так, в работе 2010 г. не подтвердилось влияние полиморфизма гена MDR1 на эрадикацию H. pylori у польских пациентов, принимав-

ших пантопразол, амоксициллин и метронидазол [13]. Сходные результаты получены в другом исследовании, где изучалось влияние полиморфизма МБЯ1 и СУР2С19 на метаболизм пантопразола [14]. Выявлено, что генетический полиморфизм МБЯ1 не влияет на концентрацию пантопразола в плазме. Однако в исследовании Т. Рига1а и соавт. выявлен более низкий уровень эрадикации у пациентов с генотипом МБЯ1 3435 ТТ [8]. Объясняется данный факт возможным влиянием на экспрессию Р-гликопротеина параллельных ЭКР в других локусах гена МБЯ1.

Таким образом, оценка генетических полиморфизмов СУР2С19, МБЯ1 и 1Ь-1р может играть роль в предикции эффективности эрадикации и построении тактики персонифицированной медицины [15]. Данные результаты приобретают особую актуальность в свете низкой эффективности классической тройной терапии в нашей стране, что отмечено в ряде исследований [16-20].

Заключение

Среди генов - кандидатов (СУР2С19, МБЯ1 и 1Ь-1Р) в предикторы неэффективности эрадикации 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола таковым можно считать генотип МБЯ1 ТТ.

Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола (80 мг/сут) позволяет достичь высокой частоты эрадикации (РР 97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6) у пациентов с Н. ру/оп'-ассоциированными заболеваниями по причине отсутствия зависимости рабепразола от генетического полиморфизма СУР2С19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Захарова Н .ВСиманенков В .ИБакулин И .Г. и др. Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов гастроэнтерологического профиля в Санкт-Петербурге. Фарматека. Гастроэнтерология/Гепатология. 2016;(5-16):33-9 [Zakharova NV, Simanenkov VI, Bakulin IG, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastroenterological patients in Saint-Petersburg. Farmateka. Gastroenterolo-giya/Gepatologiya. 2016;(5-16):33-9 (In Russ.)].

2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина Т.И. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013;91(8):4-12 [Maev IV, Samsonov AA, An-dreev DN, Grechushnikov VB, Korovina TI. Clinical significance of Helicobacter pylori infection. Klinicheskaya Meditsina (Moscow). 2013;91(8):4-12 (In Russ.)].

3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухма-нов А.С., Баранская Е.К., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Алек-сеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Корочан-ская Н.В., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Ткачев А.В., Хлынов И.Б., Цуканов В.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):55-70 [Ivashkin VT, Mayev IV, Lapina TL, Sheptulin AA, Trukhmanov AS, Baranskaya YeK, Abdulkhakov RA, Alekseyeva OP, Alekseyenko SA, Dekhnich NN, Kozlov RS, Klyaritskaya IL, Koro-chanskaya NV, Kurilovich SA, Osipenko MF, Simanenkov VI, Tka-chev AV, Khlynov IB, Tsukanov VV. Diagnostics and treatment of He-licobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2018;28(1):55-70 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70

4. Захарова Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Маслыгина А.А. Обзор рекомендаций пятого Маастрихтского / Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori.

Фарматека. 2016;(S5):8-26 [Zakharova NV, Bakulin IG, Simanenkov VI, Maslygina AA. Review of the Maastricht V/Florence consensus recommendations on the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Farmateka. 2016;(S5):8-26 (In Russ.)].

5. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии. Терапевтический архив. 2017;89(8):5-12 [Maev IV, Andreev DN. Molecular genetic predictors of resistance to anti-Helicobacter pylori therapy. Therapeutic Archive. 2017;89(8):5-12 (In Russ.)]. doi: 0.17116/terarkh20178985-12

6. Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied SciJ. 2014;30:134-40. doi: 10.5829/idosi.wasj.2014.30.mett.61

7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эради-кационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Терапевтический архив. 2014;86(3):94-9 [Maev IV, Kucheryavyi YuA, Andreev DN, Barkalova EV. Eradication therapy for Helicobacter pylori infection: review of world trends. Therapeutic Archive. 2014;86(3):94-9 (In Russ.)].

8. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori: MDR1 C3435T polymorphism in H. pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03408.x

9. Маев И .В., Момыналиев К .Т., Говорун В .М., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т.С., Селезнева О.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL-1 ß-511. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008;(6):26-32 [Maev IV, Momyna-liev KT, Govorun VM, Kucheryavyi YuA, Oganesyan TS, Selezneva OV. Efficacy of Helicobacter pylori eradication in patients with peptic ulcer in relation to IL-1ß-511gene polymorphism. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii i Koloproktologii. 2008;(6):26-32 (In Russ.)].

10. Furnta T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology. 2002;123(1):92-105.

11. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte - An Update of Guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34

12. Zhang L, Mei Q, Li QS, Hu YM, Xu JM. The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H. pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole, amoxycillin and clarithromycin in Chinese people: CYP2C19 and IL-1 genotypes in H. pylori cure rate. J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):713-22. doi: 10.1111/j.1365-2710.2009.01140.x

13. Gawronska-Szklarz B, Siuda A, Kurzawski M, Bielicki D, Marlicz W, Drozdzik M. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(7):681-7. doi: 10.1007/s00228-010-0818-1

14. Karaca RO, Kalkisim S, Altinbas A, et al. Effects of Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and MDR1 Transporter on Pantoprazole Metabolism and Helicobacter pylori Eradication. Bas Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):199-206. doi: 10.1111/bcpt.12667

15. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике. Терапевтический архив. 2017;89(2):84-90 [Andreev DN, Dicheva DT, Maev IV. Possibilities for optimization of eradication therapy for Helicobacter pylori infection in modern clinical practice. Therapeutic Archive. 2017;89(2):84-90 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201789284-90

16. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Парцва-ниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность антихелико-бактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С. Терапевтический архив. 2016;88(4):75-81 [Andreev DN, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Dicheva DT, Partsvania-Vinogradova EV. The efficiency and safety of anti-Helicobacter pylori therapy in patients with concomitant chronic hepatitis C. Therapeutic Archive. 2016;88(4):75-81 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688475-81

17. Бордин Д.С., Янова О.Б., Абдулхаков Р.А., Цуканов В.В., Ливзан М.А., Бурков С.Г., Захарова Н.В., Плотникова Е.Ю., Осипенко М.Ф., Тарасова Л.В., Маев И.В., Кучерявый Ю.А.,

Бутов М.А., Саблин О.А., Колбасников С.В., Войнован И.Н., Абдулхаков С.Р., Васютин А.В., Лялюкова Е.А., Голубев Н.Н. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (протокол Hp-EuReg): первые результаты российских центров. Терапевтический архив. 2016;88(2):33-8 [Bordin DS, Yanova OB, Abdulkhakov RA, Tsuka-nov VV, Livzan MA, Burkov SG, Zakharova NV, Plotnikova EYu, Osi-penko MF, Tarasova LV, Maev IV, Kucheryavyi YuA, Butov MA, Sablin OA, Kolbasnikov SV, Voinovan IN, Abdulkhakov SR, Vasyutin AV, Lyalyukova EA, Golubev NN, Savilova IV, Grigoryeva LV, Kononova AG, O'Morain C, Ramas M, Mcnicholl AG, Gisbert JP. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg protocol): The first results of Russian centers. Therapeutic Archive. 2016;88(2):33-8 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201688233-38

18. Самсонов А.А., Гречушников В.Б., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л., Коровина Т .И., Лежнева Ю.А., Маев И .В. Оценка фармакоэкономиче-ских показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2014;86(8):57-61 [Samsonov AA, Grechushnikov VB, Andreev DN, Iurenev GL, Korovina TI, Lezhneva YuA, Maev IV. Pharmacoeconomic evaluation of treatment in patients with Helicobacter pylori-associated diseases. Therapeutic Archive. 2014;86(8):56-61 (In Russ.)].

19. Андреев Д.Н., Маев И.В., Дичева Д.Т., Самсонов А.А., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность применения ре-бамипида в схеме тройной эрадикационной терапии инфекции He-licobacter pylori: проспективное рандомизированное сравнительное исследование. Терапевтический архив. 2018;90(8):27-32 [Andreev DN, Maev IV, Dicheva DT, Samsonov AA, Partzvania-Vino-gradova EV. Efficacy and safety of the use of rebamipide in the scheme of triple eradication therapy of Helicobacter pylori infection: a prospective randomized comparative study. Therapeutic Archive. 2018;90(8):27-32 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890827-32

20. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д .Т., Маев И .В. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2018;90(8):33-9 [Yurenev GL, Partzva-nia-Vinogradova EV, Andreev DN, Dicheva DT, Maiev IV. Evaluation of the efficacy and safety of the hybrid scheme for eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Therapeutic Archive. 2018;90(8):33-9 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890833-39

Поступила 22.05.2019