CC BY
21
https://doi.org/10.21518/ms2023-050 Оригинальная статья / Original article
Эффективность двухлетней анти-IgE терапии у больных тяжелой аллергической бронхиальной астмой в Свердловской области
В.В. Наумова1*, [email protected], Е.К. Бельтюков1, В.Х. Абдуллаев2, А.Ю. Петухова3, А.А. Штанова1, Д.А. Степина1
1 Уральский государственный медицинский университет; 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
2 Красноуфимская районная больница; 623300, Россия, Красноуфимск, ул. Транспортная, д. 12
3 Центральная городская клиническая больница №6 города Екатеринбурга; 620102, Россия, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, д. 34
Резюме
Введение. Исследование эффективности омализумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) в рандомизированных клинических исследованиях ограничено сроком до 52 нед. В реальной клинической практике пациенты могут получать препарат значительно дольше.
Цель. Оценить однолетнюю и двухлетнюю эффективность омализумаба у пациентов с ТБА в Свердловской области. Материалы и методы. В исследование вошли пациенты (n = 54) с ТБА аллергического и смешанного генеза из регистра Свердловской области. Эффективность омализумаба оценивалась за 12 и 24 мес. терапии по динамике частоты обострений астмы, использования ресурсов здравоохранения (РЗО), потребности в короткодействующих бронхолитиках (КДБ) и системных глюкокортикостероидах (СГКС), уровня контроля над астмой по АСТ-тесту, качества жизни по опроснику AQLQ, уровня ОФВ1 и эозинофилов периферической крови.
Результаты. За 12 мес. терапии омализумабом снижение частоты обострений астмы составило 63,7% (с 2,01 ± 1,51 на пациента в год до 0,73 ± 1,03) (p < 0,001), что сопровождалось снижением частоты вызовов СМП и госпитализаций по поводу обострений астмы на 92,4 и 84,1% соответственно (p < 0,001). Улучшился контроль над астмой (АСТ) с 9 (Q1-Q3: 7-13) до 20 баллов (Q1-Q3: 16-23); доля пациентов с неконтролируемой ТБА уменьшилась с 97,4 до 48,7% (p < 0,001). Снизилась потребность в КДБ на 92,9% (p < 0,001). Доля пациентов на СГКС уменьшилась с 60,5 до 15,8% (p < 0,001). Значимо улучшилось качество жизни (AQLQ), увеличился ОФВг (p < 0,001), снизилось число эозинофилов в крови (р = 0,015). К концу второго года терапии тенденция улучшения показателей эффективности сохранялась.
Выводы. За 1 год терапии омализумабом у пациентов с аллергической ТБА наблюдалось значимое уменьшение числа обострений и использования РЗО, улучшение качества жизни и контроля над астмой, снижение потребности в КДБ и СГКС, улучшение функции внешнего дыхания. У пациентов, получавших омализумаб два года, наблюдалось дальнейшее улучшение или стабилизация основных показателей эффективности терапии.
Ключевые слова: астма, аллергия, контроль, таргетная терапия, генно-инженерные биологические препараты, омализумаб
Для цитирования: Наумова В.В., Бельтюков Е.К., Абдуллаев В.Х., Петухова А.Ю., Штанова А.А., Степина Д.А. Эффективность двухлетней анти-IgE терапии у больных тяжелой аллергической бронхиальной астмой в Свердловской области. Медицинский совет. 2023;17(4):8-17. https://doi.org/10.21518/ms2023-050.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Efficacy of two-year anti-IgE therapy in patients with severe allergic bronchial asthma in Sverdlovsk region
Veronika V. Naumova1*, [email protected], Еvgeny К. Beltyukov1, Vugar Ch. Abdullaev2, Anna U. Petukhova3, Alexandra A. Shtanova1, Darya. A. Stepina1
1 Urals State Medical University; 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028, Russia
2 Krasnoufimsk Regional Hospital; 12, Transportnaya St., Krasnoufimsk, 623300, Russia
3 Central City Clinical Hospital No. 6; 34, Serafima Deryabina St., Ekaterinburg, 620102, Russia
Abstract
Introduction. The study of omalizumab efficacy in patients with severe bronchial asthma (SA) in randomized clinical trials is
limited to 52 weeks. In real clinical practice, patients can receive the drug for much longer.
Aim. Evaluate the one-year and two-year efficacy of omalizumab in patients with SA in Sverdlovsk region.
Material and methods. The study included patients (n = 54) with allergic and mixed SA from the registry of Sverdlovsk region.
Omalizumab efficacy was assessed over 12 and 24 months of therapy by dynamics of asthma exacerbations frequency, the use
8 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2023;17(4):8-17
© Наумова В.В., Бельтюков Е.К., Абдуллаев В.Х., Петухова А.Ю., Штанова А.А., Степина Д.А., 2023
of health care resources, the need for short-acting beta-agonists (SABA) and systemic glucocorticosteroids (SGCS), the Level of asthma control according to ACT, and the quality of life according to AQLQ, FEVt levels and peripheral blood eosinophils. Results. During 12 months of omalizumab therapy, the reduction in asthma exacerbation rate was 63.7% (from 2.01 ± 1.51 per patient per year to 0.73 ± 1.03) (p < 0.001), which was accompanied by a decrease in emergency calls and hospitalizations rates by 92.4 and 84.1%, respectively (p < 0.001). Improved asthma control (by ACT) from 9 (Q1-Q3: 7-13) to 20 points (Q1-Q3: 16-23); the proportion of patients with uncontrolled SA decreased from 97.4 to 48.7% (p < 0.001). The need for SABA decreased to 92.9% (p < 0.001). The proportion of patients on SGCS decreased from 60.5% to 15.8% (p < 0.001). The quality of life (AQLQ) significantly improved, FEVt increased (p < 0.001), the number of eosinophils in peripheral blood decreased (p = 0.015). By the end of the second year of therapy, the trend of improvement in indicators of efficacy continued.
Conclusions. During 1 year of therapy with omalizumab, patients with allergic SA experienced a significant decrease in the number of exacerbations and use of health care resources, improved quality of life and asthma control, reduced need for SABA and SGCS, and improved respiratory function. In patients treated with omalizumab for 2 years, there was a further improvement or stabilization of efficacy indicators.
Keywords: asthma, allergy, control, targeted therapy, genetically engineered biological drugs, omalizumab
For citation: Naumova V.V., Beltyukov E.K., Abdullaev V.Ch., Petukhova A.U., Shtanova A.A., Stepina D.A. Efficacy of two-year anti-IgE therapy in patients with severe allergic bronchial asthma in Sverdlovsk region. Meditsinskiy Sovet. 2023;17(4):8-17. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2023-050.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Тяжелая бронхиальная астма (ТБА) является ресурсо-затратным заболеванием. Частые и длительные обострения приводят к увеличению прямых и непрямых затрат здравоохранения, а также ложатся бременем на пациентов и их семьи [1-7]. С появлением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) ситуация меняется. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) таргетная терапия показала уменьшение числа обострений, госпитализаций [8-19]. РКИ обычно ограничены наблюдением в течение года. Условия терапии в реальной клинической практике отличаются от РКИ, нет четких указаний на необходимую длительность проводимой терапии. По данным наблюдательных исследований, в первые 2 года от терапии по разным причинам отказываются от 47 до 53% пациентов [20, 21]. Поэтому продолжается накопление данных об эффективности ГИБП в реальной клинической практике в долгосрочной перспективе.
Цель - оценить однолетнюю и двухлетнюю эффективность терапии омализумабом у пациентов с тяжелой аллергической бронхиальной астмой в Свердловской области.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведенное исследование было проспективным открытым нерандомизированным, без контрольной группы, на связанных совокупностях. Исследование прошло этическую экспертизу в комитете ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. Использование медицинских данных пациентов основывалось на их письменном информированном согласии.
В исследовании эффективности омализумаба принимали участие взрослые пациенты (18 лет и старше) с тяжелой атопической и смешанной бронхиальной астмой, включенные в регистр Свердловской области для проведения таргетной терапии. К критериям исключения
относились: возраст младше 18 лет, ожидаемая продолжительность терапии менее 12 мес., тяжелые сопутствующие заболевания (симптоматическая АГ, ИБС, ХСН III и IV функционального класса, цирроз печени, подозрение на онкологические заболевания или верифицированные онкологические заболевания, туберкулез). При включении в регистр больных ТБА проводились верификация диагноза, фенотипирование заболевания, выбор ГИБП. В определении атопической ТБА или аллергического компонента смешанной астмы основное значение имело наличие доказанной, клинически значимой сенсибилизации к ингаляционным аллергенам (наличие у пациента клинических проявлений при контакте с аллергеном и положительные кожные пробы и/или положительный результат специфических IgE к этому аллергену или положительный результат Фадиатоп-теста).
Диагнозы аллергического ринита (АР), хронического полипозного риносинусита (ХПРС) и хронического рино-синусита без полипов носа (ХРСбПН) устанавливались в соответствии с рекомендациями и руководствами по данным нозологиям [22-26].
Препарат омализумаб назначался согласно инструкции пациентам с наличием аллергического компонента в патогенезе астмы с расчетом дозы в зависимости от массы тела пациента и исходного уровня общего IgE, подкожно, кратностью введения 1 раз в 2 или 4 нед.
Набор пациентов проходил с июля 2017 г. по октябрь 2022 г. Оценка эффективности омализумаба проводилась через 4 и 12 мес. терапии путем сравнения с показателями до начала лечения ГИБП. На октябрь 2022 г. в регистре состояло 54 пациента, получающих омализумаб.
Эффективность омализумаба оценивалась по динамике обострений астмы за один год до начала таргетной терапии и в течение года применения препарата. За обострение ТБА считалось нарастание обструктивного синдрома, требующее госпитализации и/или увеличения объема терапии ГКС (ингаляционными или системными).
Вторичными конечными точками были: использование ресурсов здравоохранения (вызовы бригад скорой медицинской помощи и госпитализации из-за обострений астмы), динамика баллов АСТ-теста (Asthma Control Test), изменение структуры пациентов по уровню контроля, динамика потребности в короткодействующих бронхоли-тиках (КДБ) и системных глюкокортикостероидных препаратах (СГКС), динамика качества жизни по опроснику AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), эозинофилы периферической крови и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1).
Данные по конечным точкам собирались на оценочных визитах: начало терапии, месяц 4 и месяц 12.
Надо отметить, что исследование проводилось в реальной клинической практике. Это повлияло на полноту сбора данных у пациентов. Так, по первичной конечной точке анализ проводился по данным 41 пациента (у 5 пациентов данные о количестве обострений не предоставлены, 8 пациентов по той или иной причине не закончили терапию 12 мес.) (табл. 1).
Анализ в подгруппах
Выделена подгруппа пациентов (n = 27), получающих омализумаб в течение 24 мес. и более. В данной подгруппе проведен анализ эффективности омализумаба в связанных совокупностях по количеству обострений БА, вызовов СМП и госпитализаций на первом и втором году терапии по сравнению с показателями в течение года до начала таргетной терапии. Также проанализирована динамика количества баллов по АСТ-тесту и функции внешнего дыхания (ОФВ1), использования КДБ и СГКС на визитах: начало терапии, месяц 4, месяц 12, месяц 18, месяц 24.
• Таблица 1. Количество наблюдений, вошедших в анализ связанных совокупностей в основном и дополнительном исследованиях
• Table 1. The number of observations included in the analysis of related populations in the main and additional studies
Количество наблюдений, вошедших в анализ
Показатели Основное исследование Анализ в подгруппах (всего п = 54) (всего п = 27)
Обострения астмы 41 27
Вызовы СМП 40 27
Госпитализации 39 27
ОпросникАСТ 39 24
Уровень контроля над БА 39 24
Потребность в БДБ 37 25
Потребность в СГКС 38 25
Опросник AQLQ 31 17
Уровень эозинофилов периферической крови 36 22
Уровень ОФВ1 36 21
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.9 (ООО «Статтех», Россия).
Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро - Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова - Смирнова (при числе исследуемых более 50).
Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95%-ного доверительного интервала (95% ДИ).
В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3).
Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.
Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента.
Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна - Уитни.
Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10).
Для сравнения трех и более связанных групп по нормально распределенному количественному признаку применялся однофакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями. Статистическая значимость изменений показателя в динамике оценивалась с помощью следа Пиллая (PiLLai's Trace). Апостериорный анализ проводился с помощью парного t-критерия Стьюдента с поправкой Холма.
При сравнении трех и более зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера - Имана с поправкой Холма.
Сравнение бинарных показателей, характеризующих более двух связанных совокупностей, выполнялось с помощью Q-критерия Кохрена. Апостериорный анализ проводился с помощью теста МакНемара c поправкой Холма.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 54 пациентов регистра, получающих омализумаб, 85,2% (n = 46) имели аллергическую ТБА (J45.0). Среди пациентов преобладали женщины 81,5% (n = 44). Средний возраст составил 45 ± 12 лет (95% ДИ 42-49). В группе пациентов со смешанной астмой чаще встречались ХПРС (ОШ 16,29; 95% ДИ 2,71-97,73; р = 0,002) и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (ОШ 19,50; 95% ДИ 2,68-141,93; р = 0,004). По остальным показателям статистически значимых различий не наблюдалось (табл. 2).
• Таблица 2. Характеристика пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих омализумаб
• Table 2. Characteristics of patients with severe bronchial asthma taking omalizumab
Показатели Всего n = 54 Фенотип J45.0 n = 46 Фенотип J45.8 n = 8
Женщины, п (%) 44 (81,5) 36 (78,3) 8 (100)
Мужчины, п (%) 10 (18,5) 10 (21,7) 0 (0,0)
Средний возраст, лет, М ± БЭ (95% ДИ) 45 ± 12 (42-49) 45 ± 12 (41-49) 46 ± 13 (35-57)
Средний возраст дебюта БА, лет, Ме (01-03) 10 (4-28) 10 (3-20) 24 (13-43)
ИМТ, кг/м2, Ме (01-03) 26,9 (23,5-32,3) 26,95 (22,9-32,6) 24,8 (23,7-29,7)
Наличие АР, п (%) 47 (88,7) 40 (88,9) 7 (87,5)
Наличие ХПРС, п (%) 13 (24,5) 7(15,6) 6 (75)
Наличие ХРСбПН, п (%) 3 (5,8) 3 (6,8) 0 (0,0)
Наличие атопического дерматита, п (%) 8 (15,1) 8 (17,8) 0 (0,0)
Наличие непереносимости НПВП, п (%) 6 (12,2) 2 (4,9) 4 (50)
Общий 1дЕ, МЕ/л, Ме (01-03) 162,0 (97,0-341,1) 165,0 (94,0-364,0) 126,0 (110,8-221,3)
Фадиатоп, РЛУ/1, Ме (01-03) 4,38 (1,55-8,34) 4,09 (1,55-8,34) 5,88 (3,32-8,26)
За год до начала терапии омализумабом у 75% пациентов фиксировались обострения астмы и среднее количество обострений составило 2,01 ± 1,51 (95% ДИ 1,542,49) на пациента в год. Через 12 мес. терапии обострения были зарегистрированы у 45,2% пациентов; наблюдалось статистически значимое снижение среднего количества обострений астмы до 0,73 ± 1,03 (95% ДИ 0,411,06) на пациента в год (р < 0,001) (рис. 1А).
Вместе со снижением числа обострений наблюдалось уменьшение числа вызовов СМП и госпитализаций из-за обострений астмы. В течение года до начала таргетной терапии 47,9% (п = 23) пациентов вызывали СМП по поводу обострений астмы и среднее количество вызовов составило 3,02 ± 6,95 (95% ДИ 0,8-5,25). За год терапии только 2 пациента вызывали СМП из-за обострений астмы и среднее количество вызовов снизилось до 0,23 ± 0,80 (95% ДИ -0,03-0,48) на пациента в год (р = 0,009) (рис. 1В). Также в течение года до начала таргет-ной терапии 47,9% (п = 23) пациентов были госпитализированы по поводу обострений астмы и среднее количество госпитализаций составило 0,82 ± 1,04 (95% ДИ 0,8-5,25). За год терапии количество госпитализированных с обострением астмы пациентов уменьшилось до трех человек и среднее количество госпитализаций составило 0,13 ± 0,47 (95% ДИ -0,02-0,28) (р < 0,001) (рис. 1С).
Анализ динамики баллов по АСТ-тесту выявил значимое увеличение с 9 баллов (01-03: 7-13) исходно до 17 баллов (01-03: 12-20) на 4-м мес. терапии. В дальнейшем также наблюдалось увеличение баллов до 20 (01-03: 16-23) на 12-м мес. терапии омализумабом (р < 0,001) (рис. 2А). На начальном визите 97,4% (п = 38) пациентов не имели контроля над заболеванием. За 12 мес. терапии омализумабом доля пациентов, не контролирующих астму, уменьшилась до 48,7%, соответственно, увеличилась доля пациентов с частично и полностью контролируемой астмой (р < 0,001) (рис. 2В).
Улучшение контроля над астмой привело к снижению потребности в КДБ с 28,0 (01-03: 17,5-38,5) дозы в неделю исходно до 2,0 (01-03: 0,2-10,5) дозы в неделю на пациента через 12 мес. таргетной терапии (р < 0,001) (рис. 3А). До начала терапии омализумабом 60,5% (п = 23) пациентов получали СГКС (в постоянном режиме и курсами при обострениях). К 4-му мес. терапии доля пациентов, принимающих СГКС, снизилась до 18,4% и продолжала снижаться к 12-му мес. терапии до 15,8% (р < 0,001) (рис. 3В).
• Рисунок 1. Динамика количества обострений бронхиальной астмы и использования ресурсов здравоохранения на пациента в год до начала терапии и через год терапии омализумабом
• Figure 1. Changes in the number of asthma exacerbations and per patient-year utilization of healthcare resources before and one year after initiation of omalizumab therapy
А - динамика количества обострений бронхиальной астмы на пациента в год до начала терапии и через год терапии омализумабом (р < 0,001*); В - динамика вызовов СМП по поводу обострений бронхиальной астмы на пациента в год до начала терапии и через год терапии омализумабом (р = 0,009*); С - динамика госпитализаций из-за обострений бронхиальной астмы на пациента в год до начала терапии и через год терапии омализумабом (р < 0,001*)
А - dynamics of asthma exacerbations per patient in the year before and after a year of therapy with omalizumab (р101а1 < 0.001*); B - dynamics of emergency calls for exacerbations of bronchial asthma per patient a year before the start of therapy and after a year of omalizumab therapy (p = 0.009*); C - dynamics of hospitalizations due to exacerbations of bronchial asthma per patient in the year before the start of therapy and after a year of therapy with omalizumab (p < 0.001*)
• Рисунок2. Динамика контроля над тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом
• Figure 2. Dynamics of severe bronchial asthma control during 12 months of omalizumab therapy
25-
20-
15-
10-
Л
100
60
40
20
97,4
69,2 48,7
33,3 17,9
25,6 5,1
АСТ исходно
p б < 0,001
' общее '
г АСТ исходно - АСТ мес. 4
АСТ мес. 4
"АСТ исходно - АСТ мес. 12
< 0,001
АСТ мес. 4 - АСТ мес. 12
АСТ мес. 12 < 0,001 = 0,006
Исходно Неконтролируемая Контролируемая
Мес. 4 Мес. 12
Частично контролируемая
А - динамика результатов АСТ-теста у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (ро6щее < 0,001*); В - динамика структуры пациентов с тяжелой бронхиальной астмой по уровню контроля за 12 мес. терапии омализумабом (робщее < 0,001*)
A - Dynamics of ACT test results in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy (р^^ < 0.001*); B - Dynamics of the structure of patients with severe bronchial asthma by the level of control for 12 months of omalizumab therapy (р^^ < 0.001*)
• Рисунок3. Динамика фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы за 12 мес. лечения омализумабом
• Figure 3. Dynamics of pharmacotherapy of severe bronchial asthma during 12 months of treatment with omalizumab
80-
•S 60-
40-
20-
100
60
40
20
39,5
81,6 84,2
60,5
18,4 15,8
Исходно
Мес. 4
Мес. 12
Потребность в короткодействующих бронхолитиках
p б < 0,001 рИ
"общее ' гИс
, < 0,001
, < 0,001
СГКС исходно ■ Наличие СГКС
р б < 0,001
общее
РСГКС исходно - СГКС мес. 1
СГКС мес. 4 СГКС мес. 12
■ Отсутствие СГКС
p < 0,001
СГКС исходно - СГКС мес. 4
< 0,001
А - динамика потребности в короткодействующих бронхолитиках у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (робщее < 0,001*); В - динамика потребности в системных глюкокортикостероидах у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (ро6щее < 0,001*)
A - dynamics of SABA need in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy (р^^ < 0.001*); B - dynamics of systemic glucocorticosteroids need in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy (р^^ < 0.001*)
За период наблюдения зафиксировано увеличение количества баллов по опроснику качества жизни А0_0 с 2,97 (01-03: 2,48-3,52) исходно до 4,78 (01-03: 4,22-6,06) (р < 0,001) (рис. 4). За год терапии омализумабом выявлено улучшение функции внешнего дыхания: ОФВ1 увеличился с 60,9 ± 20,1% (95% ДИ 54,1-67,8) исходно до 70,0 ± 21,8% (95% ДИ 62,6-77,4) (р < 0,001) (рис. 5А). Уровень эозинофилов периферической крови статистически значимо снизился с 342 кл/мкл (01-03: 186-510) исходно до 215 кл/мкл (01-03: 146-318) на 12-м мес. терапии (р = 0,015) (рис. 5В).
АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ
За два года терапии наблюдалось статистически значимое снижение количества обострений БА с 2,28 ± 1,43 (95% ДИ 1,71-2,84) на одного пациента в год исходно до 0,74 ± 1,16 (95% ДИ 0,28-1,20) через 12 мес. терапии
• Рисунок 4. Динамика баллов по опроснику AQLQ у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (р , < 0,001*)
} чг общее '
• Figure 4. Dynamics of scores in the AQLQ questionnaire in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy to < 0.001*)
—Щ\—
AQLO исходно
AOLO мес. 4
^ AQLQ исходно - AQLQ мес. 4
AQLO мес. 12
AQLQ исходно - AQLQ мес. 12
A
5
A
0
p
8
6
4
2
0
• Рисунок5. Динамика функциональных и лабораторных показателей за 12 мес. терапии омализумабом
• Figure 5. Dynamics of functional and laboratory parameters for 12 months of omalizumab therapy
90%
80%
70%
60%
! 1500-
1000-
500-
50%
ОФВ1 исходно
ОФВ, мес. 4
p « < 0,001
~ общее '
РОФВ1 мес 12 - ОФВ1 исходно 0,002
ОФВа мес. 12
РОФВ1 мес 4 - ОФВ1 исходно = 0,002
Эозинофилы исходно
-Х-
Р. = 0,015
общее
Эозинофилы мес. 4 Р
исходно - м
Эозинофилы мес. 12 , = 0,025
А - динамика уровня ОФВ1 (%) у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (р06щее < 0,001*); В - динамика эозинофилов периферической крови у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 12 мес. терапии омализумабом (ро6щее = 0,015*)
А - dynamics of FEV1 Level (%) in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy (р(0(а1 < 0.001*); B - dynamics of peripheral blood eosinophils in patients with severe bronchial asthma during 12 months of omalizumab therapy (р = 0.015*)
# Рисунок 6. Динамика обострений бронхиальной астмы и использования ресурсов здравоохранения у пациентов
с тяжелой бронхиальной астмой за 2 года терапии омализумабом (р й < 0,001*)
\г общее ' '
• Figure 6. Dynamics of asthma exacerbations and use of healthcare resources in patients with severe asthma over 2 years of omalizumab therapy ^ l < 0.001*)
Исходно Мес. 12 Мес. 24
Госпитализация; p < 0,001 ■ Обострения БА; p < 0,001 Вызовы СМП; p < 0,001
• Рисунок 7. Динамика баллов по АСТ-тесту у пациентов
с тяжелой бронхиальной астмой за 2 года терапии омализумабом (р , < 0,001*)
общее
• Figure 7. Dynamics of ACT scores in patients with severe bronchial asthma over 2 years of omalizumab therapy (р^ < 0.001*)
p б < 0,001
■общее '
рАСТ АСТ 4 = 0,005
ГАСТ исходно - АСТ мес. 4 ' pact исходно - АСТ мес. 12 < 0,001 Pact исходно - АСТ мес. 18 < 0,001
АСТ тест
pArT АСТ 24 < 0,001 г АСТ исходно - АСТ мес. 24 '
pact мес. 4 - АСТ мес. 18 = 0,040
pact мес. 4 - АСТ мес. 24 = 0,024
A
0
и до 0,56 ± 0,97 (95% ДИ 0,17-0,94) через 24 мес. терапии омализумабом (р < 0,001). Также наблюдалось постепенное снижение количества вызовов СМП из-за обострений астмы в течение 24 мес. терапии (р < 0,001). Число госпитализаций статистически значимо снизилось за первый год терапии и сохранялось до конца второго года терапии (р < 0,001) (рис. 6).
Анализ динамики баллов по АСТ-тесту выявил улучшение контроля над астмой - рост показателя в первые 12 мес. терапии с последующей стабилизацией на втором году лечения (р < 0,001) (рис. 7). Количество баллов по опроснику качества жизни А0_0 значимо увеличивалось от визита к визиту: исходно 2,87 ± 0,77 (95% ДИ 2,47-3,26), через 4 мес. 4,33 ± 0,86 (95% ДИ 3,89-4,78), через 12 мес. 5,30 ± 0,89 (95% ДИ 4,84-5,76), через 18 мес. 5,36 ± 1,14 (95% ДИ 4,68-5,85), через 24 мес. 5,69 ± 1,05 (95% ДИ 5,15-6,22) (р < 0,001). По функции внешнего дыхания наблюдалось увеличение ОФВ.
• Рисунок 8. Динамика ОФВ1 (%) у пациентов с тяжелой
бронхиальной астмой за 2 года терапии омализумабом (робщее < 0,001*)
• Figure 8. Dynamics of FEV1 (%) in patients with severe bronchial asthma over 2 years of omalizumab therapy (р < 0.001*
с 59,4 ± 20,6% (95% ДИ 50,1-68,8) исходно до 71,6 ± 24,8% (95% ДИ 60,3-82,8) к 4-му мес. терапии. На месяце 12 и месяце 18 ОФВ1 сохранялся на уровне месяца 4; на месяце 24 выявлено незначительное снижение до 68,7 ± 21,4% (95% ДИ 58,9-78,4), но динамика ОФВ1 за 2 года оставалась статистически значимой (р < 0,001) (рис. 8).Уровень эозинофилов периферической крови снизился с 358 кл/мкл (01-03: 200-506) исходно до 240 кл/мкл (01-03: 153-304) через 2 года лечения омализумабом (р = 0,068). На оценочных визитах 4, 12 и 18 мес. наблюдалось колебание уровня эозинофилов: 273 кл/мкл (01-03: 163-373), 206 кл/мкл (01-03: 150320), 260 кл/мкл (01-03: 142-372) соответственно.
За 24 мес. терапии омализумабом потребность в КДБ снизилась с 28,0 (01-03: 17,5-38,5) дозы в неделю на одного пациента исходно до 1,0 (01-03: 0,0-7,0) дозы в неделю на 12-м мес. и сохранялась на этом уровне на втором году терапии (р < 0,001) (рис. 9А). Доля пациентов, требующих назначения СГКС, снизилась с 68% исходно до 1256 на 18-м мес. с дальнейшим незначительным увеличением до 20% на 24-м мес. терапии омализума-бом (р < 0,001) (рис. 9В).
Из 54 пациентов регистра, получающих омализумаб, на первом году выбыли из терапии 8 пациентов (14,8%): 4 пациента по причине нежелательных явлений (крапивница, ангиоотек, осиплость голоса, повышение артериального давления, тромбоцитопения), 1 пациент - из-за неэффективности терапии и развития нежелательного явления (экзема кистей), 1 пациент - наступление беременности, 2 пациента - отказ по собственному желанию. На втором году прекратили терапию 4 пациента (7,4%): 2 - по причине снижения эффекта от терапии, 2 - отказ по собственному желанию. Пациенты, которым омализумаб был отменен из-за неэффективности, были переведены на другой ГИБП.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании мы определяли эффективность омализумаба у пациентов с ТБА на первом и втором году лечения. В РКИ эффективность омализумаба изучалась в сравнении с плацебо - выявили снижение частоты обострений на 25-59% на омализумабе по сравнению с плацебо [8, 10, 11, 13, 14, 18]. Исследования в реальной клинической практике проводятся без плацебо-контроля, эффективность сравнивается по отношению к исходным результатам. Мы получили снижение частоты обострений за 12 мес. терапии омализумабом на 63,7%, за 24 мес. -на 75,4%. Зарубежные авторы также наблюдали снижение обострений астмы от 65 до 75% [27-29] в периоды наблюдений от 4 мес. до 4 лет. Турецкие исследователи показали снижение обострений на первом году на 88,7% и на втором - на 90,7% [30].
В РКИ для оценки уровня контроля симптомов астмы часто используют ACQ в различных модификациях, в рутинной практике - ACT-тест. Каждый ответ в тесте имеет числовое значение от 1 до 5, а суммарный балл характеризует уровень контроля симптомов [31]. Исследование EXELS показало, что лечение омализумабом значительно улучшает АСТ у пациентов с аллергической астмой: по окончании второго года лечения 59% пациентов имели ACT £ 20 [32]. В нашем исследовании этот показатель у большинства пациентов составил 17 баллов на 4-м мес. терапии и 20 на 12-м мес. терапии омализумабом (p < 0,001). Аналогичные результаты были получены A. Papaioannou et aL.: в их исследовании среднее АСТ составило 20,1 в конце первого года терапии омализумабом с максимальным значением в 22,1 балла (p < 0,001) [33].
Постоянный прием омализумаба также позволяет снизить дозу СГКС или полностью прекратить их применение у некоторых пациентов. Так, в исследовании A. Papaioannou
Рисунок 9. Динамика фармакотерапии тяжелой бронхиальной астмы за 2 года лечения омализумабом Figure 9. Dynamics of pharmacotherapy of severe bronchial asthma during 2 years of treatment with omalizumab
(A) 80-
60-
40-
20-
• •
• •
• •
1 т т ~Г
—Г2,5"1— _гл_| 1_1 0,2 1_1 1__гл_|
1 Мес. 4 Мес. 12 Мес. 18 Мес. 24
Исходно
Потребность в быстродействующих бронхолитиках
p6 < 0,001
г общее '
Р КДБА/нед исходно - КДБА/нед мес 4
p
'"КДБА/нед исходно - КДБА/нед мес 12
< 0,001 < 0,001
КДБА/нед исходно - КДБА/нед мес 18
г КДБА/нед исходно - КДБА/нед мес 4
г КДБА/нед мес 4 - КДБА/нед мес 18
< 0,001 < 0,001 = 0,042
(В) 100
80
60
40
20
32
68
84
16
84
16
88
12
80
20
Исходно Ссс. Ь Ссс. 1В Ссс. 18 Ссс. ВЬ ■ Наличие СГКС ■ Отсутствие СГКС
p б < 0,001
общее
p
СГКС исходно - СГКС мес 18
p
СГКС исходно - СГКС мес 4
СГКС исходно - СГКС мес 12
= 0,003 = 0,003
г СГКС исходно - СГКС мес 24
= 0,004 = 0,009
А - динамика потребности в короткодействующих бронхолитиках у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 2 года терапии омализумабом (робщее < 0,001*) В - динамика потребности в системных глюкокортикостероидах у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой за 2 года терапии омализумабом (робщее < 0,001*)
A. Dynamics of SABA need in patients with severe bronchial asthma during 2 years of omalizumab therapy (р^^ < 0.001*) В. Dynamics of systemic glucocorticosteroids need in patients with severe bronchial asthma during 2 years of omalizumab therapy (р^ < 0.001*)
0
0
et al. 20% пациентов прекратили прием СГКС после 1 года терапии омализумабом [33]. Подобное снижение наблюдалось и в исследовании A. Mansur: 41% пациентов удалось полностью отказаться от приема СГКС после 12 мес. лечения омализумабом с общим снижением средней суточной дозы преднизолона на 76,7% [34]. В нашем исследовании к 12-му мес. терапии доля пациентов, принимающих СГКС, снизилась до 15,8% (p < 0,001).
Терапия омализумабом положительно влияет на функцию внешнего дыхания, что проявляется увеличением ОФВ1. Например, в исследовании G. Braunstahl 2013 г. наблюдалось повышение ОФВ1 на 9,8% через 12 мес. и на 8,7% через 24 мес. [35], а у A. Mansur - на 16,5% при лечении омализумабом в течение года [34]. Исследователи из Кувейта получили аналогичные результаты: ОФВ1 увеличился в среднем с 55,5 до 70,4% уже через 16 нед. лечения омализумабом [36]. В нашем исследовании за год терапии омализумабом выявлено улучшение ОФВ1 с 60,9% исходно до 70,0% (p < 0,001), что немного ниже, чем у других авторов.
По наблюдениям G. Canónica за 12 мес. терапии из 123 пациентов 7,3% (n = 9) прекратили прием омализ-умаба (4 из них из-за недостаточной эффективности) [37]. В нашем исследовании из 54 пациентов регистра, получающих омализумаб, на первом году выбыли из терапии 8 пациентов (14,8%). По данным канадских исследователей, за 2 года терапии из 1 160 пациентов выбыло 47,3%, при этом большая часть (29,5%) на первом году [21].
В исследовании в США прекращение лечения было зарегистрировано у 32,1 и 52,9% пациентов, получавших омализумаб (n = 970), после 1 и 2 лет лечения соответственно [20]. Таким образом, по данным зарубежных авторов, наблюдается тенденция большего отказа от ома-лизумаба на первом году лечения. Доля пациентов, прекративших лечение омализумабом из-за отсутствия эффективности в исследованиях реальной клинической практики, была значительно выше, чем в РКИ [38], что, возможно, связано с влиянием строгих критериев включения и исключения в РКИ.
ВЫВОДЫ
Таким образом, за 12 мес. терапии омализумабом у пациентов с тяжелой аллергической бронхиальной астмой наблюдалось значимое уменьшение числа обострений астмы и использования ресурсов здравоохранения по поводу обострений, улучшение контроля над заболеванием и качества жизни, снижение потребности в КДБ и СГКС, улучшение функции внешнего дыхания. У пациентов, получавших таргетную терапию в течение 24 мес., наблюдалось дальнейшее улучшение основных показателей эффективности терапии или их стабилизация на уровне первого года терапии. ф
Поступила / Received 08.02.2023 Поступила после рецензирования / Revised 25.02.2023 Принята в печать / Accepted 25.02.2023
— Список литературы / References -
1. Bush A., Zar HJ. WHO universal definition of severe asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11(2):115-121. https://doi.org/10.1097/ ACI.0B013E32834487AE.
2. To T., Stanojevic S., Moores G., Gershon A.S., Bateman E.D., Cruz A.A. et al. Global asthma prevalence in adults: Findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health. 2012;12(1):1-8. https://doi.org/10.1186/1471-2458-12-204/TABLES/3.
3. Viegi G., Maio S., Fasola S., Baldacci S. Global Burden of Chronic Respiratory Diseases. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33(4):171177. https//doi.org/ 10.1089/jamp.2019.1576.
4. Tan L., Reibman J., Ambrose C., Chung Y., Desai P., Llanos Ackert J.P. et al. Clinical and economic burden of uncontrolled severe noneosinophilic asthma. Am J Manag Care. 2022;28(6):E212-220. https://doi.org/10.37765/ AJMC.2022.89159.
5. Nunes C., Pereira A.M., Morais-Almeida M. Asthma costs and social impact. Asthma Res Pract. 2017;3:1. https://doi.org/10.1186/S40733-016-0029-3.
6. Ivanova J.I., Bergman R., Birnbaum H.G., Colice G.L., Silverman RA., McLaurin K. Effect of asthma exacerbations on health care costs among asthmatic patients with moderate and severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(5):1229-1235. https://doi.org/10.1016/IJACI.2012.01.039.
7. Bourdin A., Fabry-Vendrand C., Ostinelli J., Ait-Yahia M., Darnal E., Bouee S. et al. The Burden of Severe Asthma in France: A Case-Control Study Using a Medical Claims Database. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1477-1487. https://doi.org/10.1016/IJAIP.2018.12.029.
8. Humbert M., Beasley R., Ayres J., Slavin R., Hébert J., Bousquet J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316. https//doi.org/10.1111/J.1398-9995.2004.00772.X.
9. Brown R., Turk F., Dale P., Bousquet J. Cost-effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma. Allergy. 2007;62(2):149-153. https://doi.org/10.1111/J.1398-9995.2006.01310.X.
10. Vignola A.M., Humbert M., Bousquet J., Boulet L.P., Hedgecock S., Blogg M. et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy. 2004;59(7):709-717. https://doi.org/ 10.1111/J.1398-9995.2004.00550.X.
11. Buhl R., Solèr M., Matz J., Townley R., O'Brien J., Noga O. et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic
asthma. Eur Respir J. 2002;20(l):73-78. https://doi.org/10.1183/09031936. 02.00278102.
12. Ayres J.G., Higgins B., Chilvers E.R., Ayre G., Blogg M., Fox H. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe) allergic asthma. Allergy. 2004;59(7):701-708. https//doi.org/10.1111/J.1398-9995.2004.00533.X.
13. Hanania N.A., Alpan O., Hamilos D.L., Condemi JJ., Reyes-Rivera I., Zhu J. et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573-582. https://doi.org/10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00002.
14. Ohta K., Miyamoto T., Amagasaki T., Yamamoto M. Efficacy and safety of omali-zumab in an Asian population with moderate-to-severe persistent asthma. Respirology (Carlton, Vic). 2009;14(8):1156-1165. https://doi.org/10.1111/-J.1440-1843.2009.01633.X.
15. Holgate S.T., Chuchalin A.G., Hébert J., Lötvall J., Persson G.B., Chung K.F. et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy. 2004;34(4):632-638. https//doi.org/10.1111/J.1365-2222.2004.1916.X.
16. Bousquet J., Siergiejko Z., Swiebocka E., Humbert M., Rabe K.F., Smith N.
et al. Persistency of response to omalizumab therapy in severe allergic (IgE-mediated) asthma. Allergy. 2011;66(5):671-678. https://doi.org/10.1111/-J.1398-9995.2010.02522.X.
17. Finn A., Gross G., Van Bavel J., Lee T., Windom H., Everhard F. et al. Omalizumab improves asthma-related quality of life in patients with severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(2):278-284. https://doi.org/10.1067/mai.2003.54.
18. Niven R., Chung K.F., Panahloo Z., Blogg M., Ayre G. Effectiveness of omali-zumab in patients with inadequately controlled severe persistent allergic asthma: an open-label study. Respir Med. 2008;102(10):1371-1378. https://doi.org/10.1016/J.RMED.2008.06.002.
19. Deniz Y.M., Gupta N. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair),
a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody. Clin Rev Allergy Immunol. 2005;29(1):31-48. https://doi.org/10.1385/CRIAI:29:1:031.
20. Ke X., Kavati A., Wertz D., Huang 0., Wang L., Willey VJ. et al. Real-world Clinical Characteristics, Treatment Patterns, and Exacerbations in US Patients With Asthma Newly Treated With Omalizumab. Clin Ther. 2018;40(7):1140-1158.e4. https//doi.org/10.1016/J.CLINTHERA.2018.05.014.
21. Lee J.K., Amin S., Erdmann M., Kukaswadia A., Ivanovic J., Fischer A. et al. Real-world observational study on the characteristics and treatment pat-
terns of aLLergic asthma patients receiving omaLizumab in Canada. Patient Prefer Adherence. 2020;14:725-735. https://doi.org/10.2147/PPA.S248324.
22. Ильяина Н.И., Курбачева Ü.M., Павлова К.С., Польнер C.A. Аллергический ринит: клинические рекомендации. 2018. Режим доступа: https//cr.minzdrav. gov.ru/recomend/261_1.
ILyaina N.I., Kurbacheva O.M., PavLova K.S., PoLner S.A Allergic rhinitis: clinical guidelines. 2018. (In Russ.). AvaiLabLe at: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/261_1.
23. Aстафьева Н.Г., Баранов A.A., Вишнева E.A., Дайхес НА., Жестков A.ß., Ильина Н.И. и др. Аллергический ринит: клинические рекомендации. 2020. Режим доступа: https://nrcii.ru/docs/2.aLLergic_rhinitis.pdf.
Astafeva N.G., Baranov A.A., Vishneva E.A., Daykhes N.A., Zhestkov A.V., ILina N.I. et aL. Allergic rhinitis: clinical guidelines. 2020. (In Russ.). AvaiLabLe at: https://nrcii.ru/docs/2.aLLergic_rhinitis.pdf.
24. Fokkens WJ., Lund V.J., MuLLoL J., Bachert C., ALobid I., Baroody F. et aL. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasaL poLyps 2012.
A summary for otorhinoLaryngoLogists. Rhinology. 2012;50(1):1-12. https://doi.org/10.4193/RHINO12.000.
25. Bachert C., Pawankar R., Zhang L., Bunnag C., Fokkens WJ., HamiLos D.L. et aL. ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy Organ J. 2014;7(1). https://doi.org/10.1186/1939-4551-7-25.
26. Bachert C., Han J.K., Wagenmann M., Hosemann W., Lee S.E., Backer V. et aL. EUFOREA expert board meeting on uncontroLLed severe chronic rhinosinusitis with nasaL poLyps (CRSwNP) and bioLogics: Definitions and management. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):29-36. https://doi.org/10.1016/J. JACI.2020.11.013.
27. MoLimard M., BuhL R., Niven R., Le Gros V., ThieLen A., ThirLweLL J. et aL. OmaLizumab reduces oraL corticosteroid use in patients with severe aLLergic asthma: reaL-Life data. Respir Med. 2010;104(9):1381-1385. https://doi. org/10.1016/J.RMED.2010.06.001.
28. Schumann C., Kropf C., Wibmer T., Rüdiger S., Stoiber K.M., ThieLen A. et aL. OmaLizumab in patients with severe asthma: the XCLUSIVE study. Clin Respir J. 2012;6(4):215-227. https://doi.org/10.1111/J.1752-699X.2011. 00263.X.
29. Tzortzaki E.G., Georgiou A., Kampas D., Lemessios M., Markatos M., Adamidi T. et aL. Long-term omaLizumab treatment in severe aLLergic asthma:
the South-Eastern Mediterranean "reaL-Life" experience. Pulm Pharmacol Ther. 2012;25(1):77-82. https;//doi.org/10.1016/J.PUPT.2011.11.004.
30. Gemicioglu B., ^alijkaner Öztürk B., Duman B. Comparison of allergic asthma patients treated with omalizumab and non-allergic patients treated with continuous oral corticosteroids: results of five year follow-up therapies. Tuberk Toraks. 2016;64(2):97-104. https://doi.org/ 10.5578/tt.22074.
31. Van Dijk B.C.P., Svedsater H., Heddini A., Nelsen L., Balradj J.S., Alleman C. Relationship between the Asthma Control Test (ACT) and other outcomes: A targeted literature review. BMC Pulm Med. 2020;20(1):1-9. https://doi. org/10.1186/S12890-020-1090-5/TABLES/1.
32. Eisner M.D.,Zazzali J.L., Miller M.K., Bradley M.S., Schatz M. Longitudinal changes in asthma control with omalizumab: 2-year interim data from the EXCELS Study. J Asthma. 2012;49(6):642-648. https://doi.org/10.3109/ 02770903.2012.690477.
33. Papaioannou A.I., Mplizou M., Porpodis K., Fouka E., Zervas E., Samitas K. et al. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with allergic asthma: A real-life study. Allergy Asthma Proc. 2021;42(3):235-242. https://doi.org/10.2500/AAP.2021.42.210014.
34. Mansur A.H., Srivastava S., Mitchell V., Sullivan J., Kasujee I. Longterm clinical outcomes of omalizumab therapy in severe allergic asthma: Study
of efficacy and safety. Respir Med. 2017;124:36-43. https://doi.org/ 10.1016/j.rmed.2017.01.008.
35. Braunstahl GJ., Chen C.W., Maykut R., Georgiou P., Peachey G., Bruce J. The eXpeRience registry: the "real-world" effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med. 2013;107(8):1141-1151. https://doi.org/10.1016/J. RMED.2013.04.017.
36. Al-Ahmad M., Arifhodzic N., Nurkic J., Maher A., Rodriguez-Bouza T., Al-Ahmed N. et al. "Real-life" Efficacy and Safety Aspects of 4-Year Omalizumab Treatment for Asthma. Med Princ Pract. 2018;27(3):260-266. https://doi.org/10.1159/000487482
37. Canonica G.W., Colombo G.L., Rogliani P., Santus P., Pitotti C., Di Matteo S. et al. Omalizumab for Severe Allergic Asthma Treatment in Italy: A Cost-Effectiveness Analysis from PROXIMA Study. Risk Manag Healthc Policy. 2020;13:43-53. https://doi.org/10.2147/RMHP.S211321.
38. Caminati M., Senna G., Guerriero M., Dama A.R., Chieco-Bianchi F., Stefanizzi G. et al. Omalizumab for severe allergic asthma in clinical trials and real-life studies: what we know and what we should address. Pulm Pharmacol Ther. 2015;31:28-35. https://doi.org/10.1016/!. PUPT.2015.01.006.
Вклад авторов:
Концепция статьи - Бельтюков Е.К.
Концепция и дизайн исследования - Наумова В.В., Бельтюков Е.К. Написание текста - Наумова В.В., Штанова А.А., Степина Д.А. Сбор и обработка материала - Наумова В.В., Абдуллаев В.Х., Петухова А.Ю. Обработка рисунков - Абдуллаев В.Х., Степина Д.А.
Обзор литературы - Наумова В.В., Петухова А.Ю., Штанова А.А., Степина Д.А.
Анализ материала - Наумова В.В. Редактирование - Бельтюков Е.К.
Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Contribution of authors:
Concept of the article - Evgeny K. Beltyukov
Study concept and design - Veronika V. Naumova, Evgeny K. Beltyukov
Text development - Veronika V. Naumova, Alexandra A. Shtanova, Daria A. Stepina
Collection and processing of material - Veronika V. Naumova, Vugar Ch. Abdullaev, Anna U. Petukhova
Work with graphic material - Vugar Ch. Abdullaev, Daria A. Stepina
Literature review - Veronika V. Naumova, Anna U. Petukhova, Alexandra A. Shtanova, Daria A. Stepina Material analysis - Veronika V. Naumova Editing - Evgeny K. Beltyukov
AH authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Информация об авторах:
Наумова Вероника Викторовна, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии, Уральский государственный медицинский университет; 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; https://orcid.org/0000-0002-3028-2657; [email protected]
Бельтюков Евгений Кронидович, д.м.н., профессор, профессор кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии, Уральский государственный медицинский университет; 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; https://orcid.org/0000-0003-2485-2243; [email protected]
Абдуллаев Вугар Ханларович, врач-пульмонолог, Красноуфимская районная больница; 623300, Россия, Красноуфимск, ул. Транспортная, д. 12; https://orcid.org/0000-0002-5825-2222; [email protected]
Петухова Анна Юрьевна, к.м.н., врач-пульмонолог, врач аллерголог-иммунолог, заведующая городским амбулаторно-консультативным отделением аллергологии и иммунологии, Центральная городская клиническая больница №6 города Екатеринбурга; 620102, Россия, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, д. 34; https://orcid.org/0000-0002-5103-2446; [email protected]
Штанова Александра Александровна, студент, Уральский государственный медицинский университет; 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; http://orcid.org/0000-0002-8104-0017; [email protected]
Степина Дарья Артемовна, студент, Уральский государственный медицинский университет; 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3; https://orcid.org/0000-0001-5365-7792; [email protected]
Information about the authors:
Veronika V. Naumova, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology, Urals State Medical University; 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028, Russia; https://orcid.org/0000-0002-3028-2657; [email protected] Evgeny K. Beltyukov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology, Urals State Medical University; 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028, Russia; https://orcid.org/0000-0003-2485-2243; [email protected] Vugar Ch. Abdullaev, Pulmonologist, Krasnoufimsk Regional Hospital; 12, Transportnaya St., Krasnoufimsk, 623300, Russia; https://orcid.org/0000-0002-5825-2222; [email protected]
Anna U. Petukhova, Cand. Sci. (Med.), Pulmonologist, Allergist-immunologist, Head of the Outpatient Consultation Department of Allergology and Immunology, Central City Clinical Hospital No. 6; 34, Serafima Deryabina St., Ekaterinburg, 620102, Russia; https://orcid.org/0000-0002-5103-2446; [email protected]
Alexandra A. Shtanova, Student, Urals State Medical University; 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028, Russia; https://orcid.org/0000-0002-8104-0017; [email protected]
Daria A. Stepina, Student, Urals State Medical University; 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028, Russia; https://orcid.org/0000-0001-5365-7792; [email protected]
