CC BY
22
Медицинские технологии. Оценка и выбор 2022, №1 (44), сс. 50-64 https://doi.org/10.17116/medtech20224401150
Меdical Technologies. Assessment and Choice 2022, no. 1 (44), pp. V https://doi.org/10.17116/medtech20224401150
Эффективность биологических и таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации для терапии взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом: систематический обзор и сетевой метаанализ
© В.Д. СОКОЛОВА1, В.В. МЛАДОВ2, Н.А. САБЛЕВА1, Д.Г. ТОЛКАЧЕВА1
'ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации», Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Оценить сравнительную клиническую эффективность таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), зарегистрированных и применяемых в Российской Федерации для терапии взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) умеренной и высокой активности, с помощью систематического обзора данных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и сетевого метаанализа.
Материал и методы. Мы провели систематический поиск РКИ, оценивающих эффективность ГИБП [адалимумаб (АДА), голимумаб (ГЛМ), левилимаб (ЛВЛ), олокизумаб (ОКЗ), сарилумаб (СРМ), тоцилизумаб (ТЦЗ), инфликсимаб (ИНФ), ритук-симаб (РТМ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП), абатацепт (АБЦ), этанерцепт (ЭТЦ)] и тсБПВП [тофацитиниб (ТОФА), барици-тиниб (БАРИ) и упадацитиниб (УПА)] как в комбинации со стандартными синтетическими БПВП [сБПВП, в основном ме-тотрексат (МТ)], так и в монотерапии для лечения взрослых пациентов с активным РА. Эффективность оценивали по показателям ACR20/50/70, ремиссии и низкой активности заболевания по DAS28 после 12 нед и 24 нед терапии. Мы выполнили синтез доказательств с помощью байесовского сетевого метаанализа на основе метода Монте-Карло и ранжировали рассматриваемые препараты на основе значений SUCRA (surface under the cumulative ranking curve). Дополнительно мы провели синтез по классам препаратов и выполнили ряд анализов чувствительности для результатов оценки эффективности после 24 нед терапии.
Результаты. Основной анализ проведен на основе РКИ, в которых доля пациентов, имеющих неадекватный ответ на предшествующую терапию МТ, составляла более 50%. Все анализируемые препараты, применяемые в комбинации с сБПВП, превосходили по эффективности группу сБПВП и плацебо. По результатам анализа после 12 нед терапии практически не выявлены статистически значимые различия между ГИБП и/или тсБПВП. Препараты класса ИЛ-6 ОКЗ и ЛВЛ занимали первые ранги по показателям ACR20/50/70 и низкой активности заболевания по DAS28 после 12 нед и сохраняли высокие результаты после 24 нед терапии. ТЦЗ получил наиболее высокий ранг в анализе по показателю ремиссии DAS28. Метаанализ подтвердил, что добавление сБПВП к терапии ГИБП повышает ее эффективность.
Заключение. С учетом сопоставимой эффективности большинства проанализированных препаратов при выборе терапии для лечения РА следует принимать во внимание профиль безопасности, режимы дозирования, пути введения, предпочтения и сопутствующие заболевания пациента, затраты системы здравоохранения и другие факторы.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, систематический обзор, сетевой метаанализ, генно-инженерные биологические препараты, ГИБП, таргетная терапия, таргетные препараты, БПВП, малые молекулы.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Соколова В.Д. — https://orcid.org/0000-0001-7335-4852 Младов В.В. — https://orcid.org/0000-0001-6835-5578 Саблева Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-5809-9221
Толкачева Д.Г. — https://orcid.org/0000-0002-6314-4218; e-mail: tolkacheva.d@gmail.com Автор, ответственный за переписку: Толкачева Д.Г. — e-mail: tolkacheva.d@gmail.com
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Соколова В.Д., Младов В.В., Саблева Н.А., Толкачева Д.Г. Эффективность биологических и таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации для терапии взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом: систематический обзор и сетевой метаанализ. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2022;44(1):50-64. https://doi.org/10.17116/medtech20224401150
Efficacy of biologics and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs approved in the Russian Federation to treat adults with active rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysis
© V.D. SOKOLOVA1, V.V. MLADOV2, N.A. SABLEVA1, D.G. TOLKACHEVA1
'Russian Academy of National Economy and Public Administration under the President of the Russian Federation, Moscow, Russia; 2St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia
ABSTRACT
Objective. To assess the comparative efficacy of targeted disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and biologics, registered and reimbursed in the Russian Federation for the treatment of adults with active rheumatoid arthritis (RA), using a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs).
Material and methods. We conducted a systematic search for RCTs evaluating the efficacy of biologics (adalimumab (ADA), go-limumab (GLM), levilimab (LVL), olokizumab (OKZ), sarilumab (SAR), tocilizumab (TCZ), infliximab (INF), rituximab (RTM), certolizumab pegol (CZP) abatacept (ABA) and etanercept (ETA)) and targeted synthetic DMARDs (tofacitinib (TOFA), bari-citinib (BARI) and upadacitinib (UPA)), both in combination with standard synthetic DMARDs (mainly methotrexate (MTX)) and in monotherapy for the treatment of adults with active RA. Efficacy was assessed with ACR20/50/70 criteria, DAS28 remission rate and DAS28 low disease activity at 12 and 24 weeks of therapy. We performed an evidence synthesis with Bayesian me-ta-analysis based on the Monte Carlo method. We ranked the treatment options based on the SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) values. Additionally, we performed analysis by class and a series of sensitivity analyses to evaluate efficacy after 24 weeks of therapy.
Results. We included in the network only the studies with the proportion of patients with an inadequate response to previous MTX therapy more than 50%. All analysed drugs in combination with DMARDs were superior to DMARDs and placebo. According to the results of the analysis after 12 weeks of therapy, there were no statistically significant differences in efficacy between biologics and targeted synthetic DMARDs. IL-6 inhibitors: OKZ (once every 2 weeks and once every 4 weeks) and LVL occupied the first three ranks in ACR20/50/70 and DAS28 low disease activity at 12 weeks and retained high results at 24 weeks of therapy. TCZ showed the highest rank in the analysis for the DAS28 remission rate. Network meta-analysis confirmed that adding DMARDs to biologics increases their efficacy.
Conclusion. Given the predominantly comparable efficacy of the analyzed drugs, health professionals should consider safety profile, dosage regimens, routes of administration, patient comorbidities and preferences, costs of the healthcare system, etc., when choosing a treatment option for adult patients with active RA.
Keywords: rheumatoid arthritis, systematic review, network meta-analysis, biologics, DMARDs, targeted therapy, targeted drugs, small molecules.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Sokolova V.D. — https://orcid.org/0000-0001-7335-4852 Mladov V.V. — https://orcid.org/0000-0001-6835-5578 Sableva N.A. — https://orcid.org/0000-0002-5809-9221
Tolkacheva D.G. — https://orcid.org/0000-0002-6314-4218; email: tolkacheva.d@gmail.com Corresponding author: Tolkacheva D.G. — email: tolkacheva.d@gmail.com
TO CITE THIS ARTICLE:
Sokolova VD, Mladov VV, Sableva NA, Tolkacheva DG. Efficacy of biologics and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs approved in the Russian Federation to treat adults with active rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysis. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2022;44(1):50-64. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/medtech20224401150
Введение
Ревматоидный артрит (РА) — системное воспалительное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов. РА в мире болеют от 0,2 до 1% населения, в России данное заболевание встречается с частотой 610 случаев на 100 тыс. населения [1, 2]. Развитие воспалительного процесса в периферических суставах может начаться в любом возрасте, чаще всего в 35—50 лет. РА является наиболее распространенным аутоиммунным ревматическим заболеванием, приво-
дящим к инвалидизации и снижению качества жизни. Помимо этого, у пациентов с РА повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, вследствие которых сокращается продолжительность жизни [3, 4]. По состоянию на 2018 г. экономическое бремя РА в Российской Федерации (РФ) оценивалось в 142,6 млрд рублей [3].
Основными целями лечения РА являются сдерживание прогрессирования заболевания и уменьшение выраженности воспалительных процессов. Согласно текущим клиническим рекомендациям [5], в качестве первой линии назначают терапию стандартными
синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП): метотрексатом (МТ), леф-луномидом, сульфасалазином, гидроксихлорохином. При недостаточной эффективности монотерпии или комбинации сБПВП рекомендуется назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), из которых в настоящее время наиболее распространенными и клинически изученными являются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНО-а): адалимумаб (АДА), голимумаб (ГЛМ), инфликси-маб (ИНФ), цертолизумаба пэгол (ЦЗП), этанерцепт (ЭТЦ). Помимо ГИБП существуют таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП): ингибиторы янус-киназ (иЯК), назначаемые в виде таблетированных форм, близкие по действию к ГИБП, но не обладающие иммуноген-ностью: тофацитиниб (ТОФА), упадацитиниб (УПА) и барицитиниб (БАРИ) [5]. Все ГИБП рекомендуется применять в комбинации с МТ для повышения их эффективности и подавления иммуногенности [6].
Класс ингибиторов ИЛ-6 (иИЛ-6) является хорошо изученным и применяется в клинической практике уже более 10 лет. В данную группу входят ингибиторы рецептора ИЛ-6: тоцилизумаб (ТЦЗ), сари-лумаб (СРМ), левилимаб (ЛВЛ) и ингибитор самого цитокина ИЛ-6 — олокизумаб (ОКЗ). ИЛ-6 действует как провоспалительный цитокин, помимо этого активирует гены-мишени, регулирующие дифференциацию и пролиферацию клеток [7].
Для РА как аутоиммунного заболевания характерно образование аутоантител: ревматоидного фактора и антител к цитруллинированным белкам. В связи с этим обоснованным оказалось применение анти-В-клеточной терапии, в настоящее время зарегистрирован и широко используется только один препарат из этой группы — ритуксимаб (РТМ). РТМ чаще всего применяют у пациентов с высокой активностью, сопутствующими аутоиммунными нарушениями, высоким риском активации латентного туберкулеза, а также лимфопролиферативными и демиелинизиру-ющими заболеваниями в анамнезе. Пациентам с высоким риском инфекционных осложнений рекомендуется назначение препарата из класса селективных иммунодепрессантов — блокаторов ко-стимуляции Т-лимфоцитов — это абатацепт (АБЦ) [5].
Вследствие отсутствия прямых сравнений большинства лекарственных препаратов (ЛП) в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) оценка их сравнительной эффективности возможна только в рамках сетевого метаанализа. В опубликованных на данный момент систематических обзорах и метаанализах не проведена комплексная оценка всех ГИБП и тсБПВП, представленных на российском рынке [8—12].
Цель исследования — оценить сравнительную клиническую эффективность ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных и применяемых в РФ для терапии
взрослых пациентов с РА умеренной и высокой активности, с помощью систематического обзора данных РКИ и синтеза его результатов с использованием сетевого метаанализа.
Материал и методы
Систематический обзор проведен согласно Ко-крановскому руководству по систематическим обзорам вмешательств [13] на основе предварительно разработанного протокола (регистрационный номер на платформе PROSPERO: CRD42020192382 [14]).
Систематический поиск литературы
Два независимых исследователя (В.Д.С.1 и Д.Г.Т.2) проводили поиск в электронных базах данных (БД) MEDLINE и Embase, а также в списках литературы оригинальных обзоров и статей. Дополнительные материалы отобранных публикаций и результаты исследований также проверяли в регистре клинических исследований — ClinicalTrials.gov. Стратегии поиска в БД представлены в Приложении 13.
Mm использовали программу EndNote X9.2 для отбора публикаций и привлекали третьего эксперта ^^.M.4) для разрешения разногласий по включению/невключению РКИ в анализ.
В систематический обзор включали публикации результатов РКИ II, III и IV фазы, оценивающих клиническую эффективность ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных и применяемых в РФ для терапии РА. РКИ могли быть как плацебо-контролируемым, так и иметь активный препарат сравнения, в том числе сБПВП в любой дозе (в основном M^. Mm включали РКИ, которые требуют или разрешают использование глюкокортикоидов (ГК) как элемента сопутствующей терапии, при условии, что в протоколе РКИ или тексте публикации не указывались различия в режиме использования ГК между группами. Mm включали следующие ЛП и дозировки в систематический обзор:
— АБЦ (125 мг подкожно (п/к) 1 раз в неделю или 500—750 мг внутривенно (в/в) каждые 4 нед);
— БАРИ (2 мг или 4 мг 1 раз в сутки);
— УПА (15 мг 1 раз в сутки);
— ТОФА (5 мг 2 раза в сутки или 10 мг 2 раза в сутки);
— АДА (40 мг 1 раз в 2 нед);
— ЦЗП (200 мг п/к каждые 2 нед после первоначальной дозы 400 мг п/к на исходном уровне, через 2 нед и 4 нед);
1В.Д.С. — В.Д. Соколова.
2Д.Г.Т. —Д.Г. Толкачева.
3Приложения 1 — 13 в электронном виде доступны по ссылке: https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/MT_2022_01_Pril.pdf
4В.ВЖ — В.В. Mлaдов.
— ЭТЦ (50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю);
— ГЛМ (50 мг 1 раз в месяц);
— ИНФ (3 мг на 1 кг массы тела каждые 8 нед, после индукции на 0-й неделе, через 2 нед и 6 нед);
— ЛВЛ (162 мг 1 раз в неделю);
— ОКЗ (64 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз в 4 нед);
— РТМ (1000 мг в/в 1 раз в 2 нед);
— СРМ (200 или 150 мг 1 раз в 2 нед);
— ТЦЗ (8 мг на 1 кг массы тела в/в каждые 4 нед; 162 мг п/к 1 раз в неделю).
Целевая популяция в исследованиях определена как взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с диагностированным активным (DAS28 >3,2) РА согласно классификационным критериям по ACR и EULAR 1958 г., 1987 г. или 2010 г. [15—17]: как наивные к сБПВП или ГИБП и тсБПВП, так и имеющие неадекватный ответ на предшествующую терапию сБПВП и/или ранее получавшие тсБПВП или биологическую терапию.
В систематическом обзоре оценивали пять бинарных критериев эффективности терапии. Основными показателями эффективности выбраны следующие исходы:
— ACR50 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 50% по сравнению с исходным уровнем по количеству болезненных и припухших суставов и улучшения на 50% по трем из следующих пяти переменных: общая оценка состояния пациентом, глобальная оценка активности врачом, оценка боли и физической функции (оценка по опроснику HAQ) и уровень показателей острофазовых маркеров воспаления (скорость оседания эритроцитов — СОЭ или С-реактивный белок — СРБ) [18];
— оценка активности заболевания: ремиссия по индексу DAS28, определяемая как DAS28 <2,6 [19].
Дополнительные критерии эффективности включали в себя:
— ACR20 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 20% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology);
— ACR70 — доля пациентов, достигших улучшения как минимум на 70% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями, разработанными Американской коллегией ревматологов;
— оценка активности заболевания: низкая активность по индексу DAS28, определяемая как DAS28 <3,2.
В соответствии с критериями включения в систематический обзор оценка эффективности вмешательства в РКИ должна была быть проведена после 12 нед терапии. Основной анализ включал оценку по критериям эффективности после 12 нед, а дополнительный — после 24 нед терапии.
Сбор и оценка качества данных
Для каждого включенного РКИ мы извлекали данные о результатах оценки критериев эффективности, характеристики исследования, включая сведения о методологии исследования, периодах наблюдения и оценке эффективности, критериях включения и невключения, и исходные характеристики популяции. Мы извлекали и сравнивали данные за три мес (12—16 нед) и 6 мес (24—26 нед) наблюдения, а также в конце рандомизированного периода (в случае если он не совпадал с основным периодом).
Два исследователя (В.Д.С. и В.В.М.) переносили соответствующие данные в специально разработанные формы в Microsoft Excel. Третьего независимого исследователя (Н.А.С.5) привлекали для разрешения разногласий. Все графические данные извлечены двумя независимыми исследователями (Н.А.С. и В.В.М.) с помощью специального программного обеспечения (WebPlotDigitizer) и усреднены или исправлены в случае обнаружения несоответствия.
Мы оценивали методологическое качество включенных в анализ РКИ на основе инструмента оценки риска систематической ошибки рандомизированных исследований, разработанного Кокранов-ским сообществом (Risk of Bias — RoB2) [20]. Анализ проведен двумя независимыми экспертами (В.Д.С. и Н.А.С.) с привлечением третьего исследователя (В.В.М.) при расхождении результатов оценок.
По каждому анализируемому критерию эффективности оценивали публикационное смещение на основе воронкообразной диаграммы рассеяния (funnel plot).
Допущение транзитивности и гетерогенность
Перед началом синтеза результатов РКИ проводили анализ допущения транзитивности, необходимого для выполнения сетевого метаанализа (network meta-analysis — NMA). Два независимых эксперта (В.Д.С. и Н.А.С.) осуществляли оценку клинической и методологической гетерогенности, а один эксперт (В.В.М.) — оценку статистической гетерогенности между РКИ.
Мы оценивали клиническую гетерогенность на основе демографических характеристик пациентов, включенных в РКИ (таких как возраст, пол, масса тела), и исходных характеристик заболевания (таких как длительность заболевания, исходные значения показателя DAS28, оценка боли, количество болезненных и припухших суставов в период скрининга, предшествующая и сопутствующая терапия и т.д.).
Мы проанализировали методологическую гетерогенность, сравнивая дизайн РКИ, способы и период оценки критериев эффективности в отобран-
5Н.А.С. — Н.А. Саблева.
ных РКИ, учитывая результаты оценки риска систематической ошибки.
Мы определяли статистическую гетерогенность для всех пар ЛП, по которым доступны результаты прямых сравнений в двух и более РКИ на основе сравнения индекса I2 и Кокрановской Q-статистики (Cochran's Q test). Интерпретация значений данных критериев проведена в соответствии с рекомендациями [21, 22]. Мы оценивали локальную несогласованность результатов с помощью метода разделения узлов (node-splitting analysis).
Сетевой метаанализ
Один исследователь (В.В.М.) проводил моделирование сетевого метаанализа. Два независимых эксперта (Д.Г.Т., В.Д.С.) валидировали полученные результаты.
При построении моделей сетевого метаанализа по исходам и периодам применяли байесовский подход на основе метода Монте-Карло по схеме марковской цепи (Markov Chain Monte Carlo — MCMC) в соответствии с руководством NICE TSD 2 [23]. Сем-плирование проводили с помощью выборки Гиббса (Gibbs sampling) в JAGS v.4.3.0. Для диагностики сходимости моделей (convergence) использовали графические и аналитические методы. Расчет параметров распределения ответа в референтной группе (сБПВП) проводили отдельно (baseline model) в соответствии с руководством NICE TSD 5 [24]. Поскольку тсБПВП и ГИБП часто применяют как дополнение к сБПВП, а их эффективность в рамках РКИ оценивают при сравнении с одним или несколькими сБПВП, дополнительно построены модели с поправкой на ответ в контрольной группе РКИ. Выбор лучших моделей по исходам и периодам проводили на основе совокупности характеристик их качества (model fit statistics) в соответствии с рекомендациями [25].
Для проведения попарных сравнений между рассматриваемыми ЛП и их комбинациями рассчитаны отношения рисков (risk ratio, ОР) и 95% байесовские доверительные интервалы (credible intervals — БДИ). Дополнительно рассчитаны совокупные частоты достижения ответа на терапию (pooled rates).
Ранжирование ЛП проводили на основе значений площади под кумулятивной кривой распределения (surface under the cumulative ranking curve — SUCRA) [26], которые выражены числом от 0 до 100%, отражающим вероятность попадания соответствующего ЛП в верхний ранг. Подготовка данных для моделирования и последующая обработка полученных результатов проведены с помощью языка R v.4.1.1. и набора пакетов Tidyverse.
Наборы данных для синтеза
Несмотря на то что терапия РА чаще всего начинается с МТ как наиболее активного сБПВП, при недостаточной эффективности которого могут быть добавлены ГИБП и тсБПВП [5], в большинстве РКИ
опыт предшествующей терапии у пациентов в рамках одного исследования характеризуется применением как МТ, так и других стандартных сБПВП, в том числе лефлуномида, сульфасалазина и гидроксихлорохи-на, что не позволяет оценить эффективность их применения по отдельности. В связи с этим мы рассматривали в анализе группу сБПВП совокупно.
Индекс активности заболевания (Disease Activity Score — DAS28) может включать один из двух показателей: C-реактивный белок (C-reactive protein — CRP) или скорость оседания эритроцитов (erythrocyte sedimentation rate — ESR). Несмотря на то что критерии DAS28-CRP и DAS28-ESR не являются взаимозаменяемыми [27, 28], во многих РКИ использован только один из них (чаще DAS28-CRP) либо лабораторный показатель не уточнен в публикации по результатам РКИ. Чтобы сохранить связность в сети метаанализа и учесть максимально возможное количество данных, для анализа частот достижения ремиссии и низкой активности заболевания на основе индекса DAS28 применили приоритетно-комбинированный подход: при наличии в РКИ результатов оценки как DAS28-CRP, так и DAS28-ESR предпочтение отдавали первому индексу, в остальных случаях учитывали единственное доступное значение.
По этическим соображениям проведение сравнения с плацебо (ПЛЦ) в рамках РКИ возможно только в определенных случаях, а срок его применения ограничен [29]. Кроме того, во многих РКИ пациентов контрольной группы, получающих терапию тсБПВП или ГИБП, переводили на терапию исследуемым ЛП (ИЛП) после 12—20 нед терапии. В связи с этим при анализе результатов оценки эффективности после 24 нед терапии дополнительно проведены два анализа чувствительности: (1) с исключением результатов РКИ, в которых контрольная группа перешла на ИЛП до истечения 24 нед с момента начала терапии; (2) с замещением данных в этих группах результатами последнего доступного наблюдения до переключения на ИЛП.
Дополнительно мы проводили анализ по классам ЛП: иФНО-а, иИЛ-6, иЯК, РТМ и АБЦ.
Результаты
Результаты систематического поиска
Мы проводили систематический поиск литературы 10.03.21 с последующим обновлением 01.09.21. Результаты поиска и процесс отбора публикаций отражены на диаграмме PRISMA (рис. 1). Всего найдена 3531 запись (MEDLINE — 1437, Embase — 2094), 4 исследования дополнительно добавлены из списков литературы и при обновлении поиска. Два независимых эксперта (В.Д.С. и Д.Г.Т.) проанализировали названия и аннотации записей после удаления дубликатов (598 записей). Мы исключили 2610 записей на этапе скрининга в связи с несоответствием
Рис. 1. Диаграмма PRISMA. Fig. 1. PRISMA Flow diagram.
критериям поиска. Еще 17 записей исключены в связи с отсутствием полного текста на английском или русском языках. На этапе оценки приемлемости исследований мы исключили 155 записей по различным причинам. В итоге мы включили в обзор 96 публикаций (Приложение 2). Перечень исключенных РКИ с указанием причин исключения представлен в Приложении 3. Для дальнейшего проведения сетевого метаанализа мы исключили 10 РКИ в связи с высокой гетерогенностью популяции (см. Приложение 3).
Характеристика отобранных исследований
и целевой популяции
Сетевая диаграмма включенных в синтез РКИ представлена на рис. 2. Всего в анализ включено 96 РКИ, опубликованных в период с 1999 по 2021 г.: 94 на английском языке и 2 исследования (см. Приложение 2 [95, 96]) на русском языке. Большинство исследований (72) составляли РКИ III фазы, одно РКИ являлось комбинированным III—IV фазы (см. Приложение 2 [22]), четыре РКИ — комбинированной II—III фазы (см. Приложение 2 [36, 40, 60, 77]), оставшиеся 19 исследований были исследованиями II фазы. В анализ включены как «слепые» (91), так и «открытые» исследования (см. Приложение 2 [39, 47, 64, 85]). В 69 иссле-
дований включена группа пациентов с плацебо-контролем, в 14 РКИ препарат сравнивали как с плацебо-контролем, так и с препаратом сравнения, а в 8 РКИ (см. Приложение 2 [5, 12, 22, 26, 39, 64, 85, 91]) присутствовала только группа с препаратом сравнения. В 5 РКИ (см. Приложение 2 [6, 28, 36, 38, 67]) применяли разные дозировки ЛП, в том числе и разные способы введения (в/в, п/к). Исходные характеристики пациентов в РКИ, включенных в основной анализ, представлены в Приложении 4. Данные об анализируемых показателях эффективности представлены в Приложении 5.
Суммарное количество участников в отобранных РКИ составило 39 552 человека, среднее количество участников в одном РКИ — 412 человек.
Средневзвешенная доля мужчин составила 19,3%. Средний возраст варьировал от 46,7 лет (см. Приложение 2 [56]) до 63,3 лет (см. Приложение 2 [40]). В среднем длительность РА у участников составила 7,7 лет и существенно варьировала между РКИ.
Серопозитивность по ревматоидному фактору наблюдалась у 79% пациентов. Положительный результат на антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду (ЦЦП) определяли в среднем у 75% участников с разбросом от минимального —
Рис. 2. Обшая сетевая диаграмма. Fig. 2. General network diagram.
20% (см. Приложение 2 [55]) до максимального — 100% (см. Приложение 2 [40]).
По характеристикам заболевания (это количество припухших суставов, количество болезненных суставов, оценка боли, общая оценка состояния пациентом, общая оценка активности заболевания врачом) значимая гетерогенность не выявлена.
В 59 РКИ пациенты принимали МТ как сопутствующую терапию, а в 10 РКИ пациенты принимали другие сБПВП. Лечение ГК отмечено в среднем у 56% пациентов.
По предшествующему опыту биологической терапии пациенты распределены следующим образом: бионаивные — 57 РКИ, 10 РКИ с популяцией, имевшей опыт терапии ГИБП, в остальных исследованиях проведен анализ для смешанной группы. Предшествующая терапия МТ в среднем отмечена у 85% (от 0 до 100%) участников.
Для снижения клинической гетерогенности популяции по опыту предшествующей терапии, со-
ответствия клиническим рекомендациям и реальной практике применения ГИБП и тсБПВП исключены исследования, в которых доля наивных к МТ участников составляет более 50% (см. Приложение 3). В результате средняя доля участников с предшествующей терапией МТ увеличилась до 97% (от 57 до 100%).
Субанализ по опыту терапии ГИБП не проводили в связи с невозможностью извлечения результатов по группам бионаивных пациентов и пациентов, имеющих опыт предшествующей терапии ГИБП.
По результатам оценки методологической гетерогенности не выявлены значимые различия в режимах применения, используемых дозах и лекарственных формах анализируемых ЛП, а также в методах оценки их эффективности. Выявлена незначительная гетерогенность, связанная с горизонтом проведения РКИ и временным периодом оценки критериев эффективности терапии. По длительности наблюдения 11 РКИ охватывают период 12 нед, 33 РКИ — 24 нед, другие
исследования проведены в период от 12 нед и более с открытой фазой более года. Оценка конечных точек эффективности проведена после 12 нед и/или 24 нед терапии либо в аналогичные периоды, выраженные в днях/месяцах.
Общий риск систематической ошибки оценен для 94 РКИ с анализом всех рандомизированных пациентов на основе намерения лечить (intention-to-treat — ITT) и 2 РКИ (см. Приложение 2: [6, 67]) с анализом на основе пациентов без нарушения протокола (per protocol — PP). По результатам заполнения опросника RoB2, представленным в Приложении 6, 63 из 96 исследований получили низкую оценку риска систематической ошибки, 2 РКИ (см. Приложение 2 [85, 91]) — высокую, что связано с отсутствием двойного заслепления в дизайне этих РКИ. Оставшиеся исследования получили неопределенный общий риск систематической ошибки, в основном это связано с отсутствием опубликованного протокола исследования или плана статистического анализа. Подробные результаты оценки методологического качества РКИ представлены в Приложении 6.
Таким образом, в основном анализе выявлена высокая клиническая гетерогенность по опыту предшествующей терапии. Для снижения влияния высокой вариабельности на результаты моделирования проведен субанализ и из количественного синтеза доказательств исключен ряд РКИ с наивными к МТ участниками, которые составляют более 50% популяции. Исключение наивных к МТ пациентов согласуется с действующими клиническими рекомендациями [5] и реальной практикой терапии РА в РФ, так как ГИБП и тсБПВП обычно назначают пациентам, резистентным к МТ. Для популяции субанализа наблюдается незначительная гетерогенность, и можно сделать вывод о выполнении допущения транзитивности. Далее в статье представлены результаты данного субанализа (Приложения 7—9).
При оценке статистической гетерогенности по критериям ACR20/50/70 после 12 нед и 24 нед терапии, ремиссии по критерию DAS28 после 12 нед терапии и низкой активности заболевания по индексу DAS28 после 24 нед терапии выявлена умеренная и высокая гетерогенность результатов у следующих оцениваемых ЛП (от 1 до 9 перечислений в каждой сети): ТЦЗ 8 (9), ТОФА 10 (8), АДА (6), ЦЗП (5), ТОФА 5 (5), АБЦ (4), ГЛМ (4), УПА 15 (4), ИНФ (3), СРМ 200 (3), БАРИ 4 (3), СРМ 150 (2), РТМ, БАРИ 2 и ЛВЛ.
По показателям ремиссии по индексу DAS28 после 24 нед терапии и низкой активности заболевания по критерию DAS28 после 12 нед терапии отмечена незначительная статистическая гетерогенность. Подробные результаты оценки представлены в Приложении 8.
Для оценки публикационного смещения мы построили воронкообразные диаграммы рассеяния для каждого из анализируемых исходов (см. Приложение 7). Мы не выявили публикационного смещения при оценке результатов после 12 нед и 24 нед терапии
по всем основным и дополнительным исходам. Возможная небольшая асимметричность графиков вызвана различиями в популяции из-за наличия в мета-анализе как крупных, так и небольших РКИ.
Несмотря на наличие высокой статистической гетерогенности, результаты прямых и непрямых сравнений согласованы (см. Приложение 9).
Результаты сетевого метаанализа
Анализ выполняли для каждой комбинации исхода (ACR20/50/70, DAS28 <2,6, DAS28 <3,2) и периода его оценки (12 нед и 24 нед терапии), независимо от остальных. Мы также проводили два анализа чувствительности для оценки результата через 24 нед. При этом варьировалось количество включенных в каждую сеть РКИ в зависимости от наличия соответствующих опубликованных данных. Подробный перечень включенных в каждую сеть РКИ представлен в Приложении 10.
Поскольку модели с фиксированными эффектами (fixed effects — FE) требуют выполнения дополнительных ограничений, при наличии в сети статистической гетерогенности их расчет не проводили — интерпретировали только результаты моделей со случайными эффектами (random effects — RE). Соответственно, для всех анализируемых исходов интерпретированы RE-модели (Приложения 11—13). Результаты оценки попарных относительных эффектов (значения ОР) по основным исходам (ACR50 и DAS28 <2,6) после терапии в течение 12 нед представлены на рис. 3, остальные результаты по основному анализу — в Приложении 11 и анализам чувствительности — в Приложении 13. Результаты сетевых метаанализов по классам препаратов представлены в Приложении 12. В связи с большим количеством сравниваемых групп диагональные таблицы приведены только для ГИБП.
Порядок ЛП в таблице соответствует результатам ранжирования на основе расчета суммы их значений SUCRA по паре исходов, при этом более высокое расположение препарата в таблице соответствует более высокому значению суммы.
Результаты расчета значений SUCRA для исходов ACR20/50/70 и DAS28 <2,6, DAS28 <3,2 после 12 нед терапии представлены на рис. 4, по остальным анализам — в Приложении 11.
ACR50. Всего 75 РКИ (29 478 участников) попали в сеть по результатам 12 нед терапии.
Препараты классов иИЛ-6, иЯК и РТМ демонстрируют сопоставимую эффективность. В свою очередь, иЯК и РТМ не имеют статистически значимых различий с иФНО-а. Все классы превосходят АБЦ (кроме РТМ), сБПВП и ПЛЦ.
Совокупные значения ОР по результатам 12 нед терапии демонстрируют отсутствие статистически значимых различий по данному исходу между большинством рассматриваемых ЛП. Только комбинированные режимы ОКЗ превосходят АДА и ЭТЦ 50 мг
сл с»
g
s с s s
0
s
(В
1
0
1 о
s
s
о
с
(В
s
s
s
CD tr
3\
о p
IV) о IV) IV)
■ь, ■ь,
DAS28-CRP/ESR <2,6; 12 недель
0K3 Q2W+ сБПВП нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд
0,99 [0,56-1,74] OK3 Q4W+ сБПВП нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд
1,10 [0,45-2,79] 1,11 [0,45-2,80] лвп + сБПВП 1,21 [0,19-5,49] 1,12 [0,16-6,56] 1,46 [0,25-6,39] нд 1,78 [0,31-8,51] 2,81 [0,42-19,43] 2,09 [0,36-9,85] нд нд 3,14 [0,38-34,22] 3,54 [0,46-32,71] нд 2,66 [0,36-23,41] 2,46 [0,44-12,07] нд 3,82 [0,56-29,84] 6,60 [1,30-30,45]
1,58 [0,74-3,27] 1,59 [0,75-3,29] 1,43 [0,68-2,90] ТЦ3 8 + сБПВП 0,92 [0,44-2,35] 1,20 [0,43-3,51] нд 1,48 [0,54—4,62] 2,38 [0,67-11,30] 1,75 [0,64-5,11] нд нд 2,66 [0,56-21,50] 3,00 [0,68-20,24] нд 2,25 [0,55-14,29] 2,07 [0,77-6,34] нд 3,27 [0,81-17,38] 5,61 [2,32-14,66]
1,60 [0,64-5,12] 1,61 [0,64-5,13] 1,45 [0,57-4,52] 1,01 [0,55-2,38] ТЦ3162 + сБПВП 1,30 [0,32—4,47] нд 1,60 [0,40-5,93] 2,54 [0,54-13,92] 1,90 [0,48-6,58] ЦД нд 2,85 [0,47-25,70] 3,21 [0,57-24,53] нд 2,42 [0,44-17,17] 2,23 [0,58-8,25] нд 3,48 [0,67-21,51] 6,03 [1,73-19,68]
1,71 [0,76—4,18] 1,72 [0,77—4,21] 1,55 [0,69-3,69] 1,08 [0,63-2,02] 1,07 [0,39-2,53] СРМ 200 + сБПВП нд 1,23 [0,72-2,30] 1,96 [0,59-8,41] 1,45 [0,58-3,72] нд нд 2,21 [0,48-16,50] 2,49 [0,79-11,66] нд 1,86 [0,65-8,10] 1,71 [0,70—4,67] нд 2,68 [0,72-13,33] 4,63 [2,20-10,31]
1,59 [0,73-3,48] 1,60 [0,74-3,51] 1,44 [0,67-3,07] 1,00 [0,63-1,65] 0,99 [0,37-2,15] 0,93 [0,48-1,71] ЦЗП + сБПВП нд нд нд нд нд НД нд нд нд нд нд нд нд
2,04 [0,89-5,28] 2,05 [0,90-5,31] 1,84 [0,81-4,65] 1,29 [0,74-2,55] 1,26 [0,46-3,16] 1,19 [0,75-1,97] 1,28 [0,69-2,63] СРМ 150 + сБПВП 1,58 [0,45-6,75] 1,18 [0,44-3,02] нд нд 1,78 [0,37-13,17] 2,00 [0,63-9,00] нд 1,50 [0,50-6,35] 1,39 [0,53-3,75] нд 2,17 [0,56-10,69] 3,72 [1,75-8,24]
1,78 [0,75—4,83] 1,78 [0,76—4,86] 1,61 [0,68-4,24] 1,12 [0,60-2,40] 1,11 [0,38-2,89] 1,04 [0,48-2,34] 1,12 [0,57-2,46] 0,87 [0,39-1,98] ЭТЦ 25 + сБПВП 0,75 [0,18-2,42] нд нд 1,11 [0,38—4,12] 1,26 [0,20-8,83] нд 0,95 [0,16-6,26] 0,88 [0,21 -3,03] нд 1,36 [0,25-7,86] 2,33 [0,68-6,96]
1,84 [0,84—4,37] 1,86 [0,84—4,40] 1,67 [0,76-3,86] 1,17 [0,71-2,08] 1,15 [0,43-2,64] 1,08 [0,54-2,12] 1,16 [0,66-2,16] 0,90 [0,44-1,78] 1,04 [0,47-2,19] ГЛМ + сБПВП нд нд 1,50 [0,33-11,16] 1,70 [0,41 -10,38] нд 1,27 [0,33-7,27] 1,18 [0,50-3,07] нд 1,83 [0,51-8,83] 3,15 [1,68-6,42]
1,85 [0,77-5,20] 1,86 [0,78-5,21] 1,67 [0,70—4,58] 1,17 [0,65-2,49] 1,15 [0,41-3,04] 1,08 [0,49-2,59] 1,17 [0,58-2,67] 0,91 [0,39-2,19] 1,04 [0,42-2,63] 1,00 [0,47-2,32] ТЦЗ 8 нд нд нд нд нд нд нд нд нд
1,89 [0,73-6,62] 1,91 [0,73-6,70] 1,71 [0,65-5,88] 1,20 [0,56-3,49] 1,18 [0,37-4,03] 1,11 [0,45-3,38] 1,19 [0,53-3,51] 0,93 [0,36-2,84] 1,06 [0,39-3,40] 1,03 [0,43-3,05] 1,02 [0,36-3,30] РТМ + сБПВП нд нд нд нд нд нд нд нд
1,84 [0,72-6,10] 1,86 [0,73-6,16] 1,67 [0,65-5,40] 1,17 [0,56-3,17] 1,15 [0,37-3,66] 1,08 [0,46-2,99] 1,16 [0,53-3,20] 0,91 [0,37-2,51] 1,04 [0,54-2,27] 1,00 [0,43-2,78] 1,00 [0,36-3,04] 0,97 [0,28-3,20] ЭТЦ 25 1,12 [0,12-10,20] нд 0,85 [0,09-7,11] 0,78 [0,11-3,77] нд 1,22 [0,13-9,22] 2,08 [0,33-9,11]
2,03 [0,78-6,95] 2,05 [0,79-6,98] 1,83 [0,71-6,12] 1,28 [0,61-3,57] 1,26 [0,41-4,13] 1,18 [0,57-3,03] 1,28 [0,58-3,63] 1,00 [0,46-2,51] 1,14 [0,45-3,34] 1,10 [0,47-3,13] 1,10 [0,40-3,39] 1,07 [0,31-3,62] 1,10 [0,38-3,25] СРМ 200 нд 0,77 [0,18-2,93] 0,70 [0,12-3,00] нд 1,08 [0,14-7,48] 1,85 [0,36-7,29]
2,12 [0,80-7,07] 2,13 [0,81-7,15] 1,91 [0,72-6,29] 1,34 [0,63-3,63] 1,31 [0,42—4,25] 1,23 [0,50-3,55] 1,33 [0,59-3,70] 1,04 [0,40-3,00] 1,19 [0,45-3,56] 1,15 [0,48-3,21] 1,14 [0,41-3,45] 1,11 [0,32-3,68] 1,14 [0,36-3,69] 1,04 [0,31-3,40] ИНФ + сБПВП нд нд нд нд нд
2,85 [0,91-13,52] 2,87 [0,91-13,68] 2,56 [0,82-11,91] 1,80 [0,67-7,24] 1,75 [0,48-8,06] 1,65 [0,66-5,95] 1,78 [0,64-7,34] 1,38 [0,54-4,86] 1,59 [0,51-6,75] 1,54 [0,53-6,31] 1,52 [0,46-6,69] 1,48 [0,37-6,96] 1,52 [0,42-6,73] 1,38 [0,50—4,68] 1,33 [0,35-6,18] СРМ 150 0,92 [0,17-3,73] нд 1,42 [0,20-9,60] 2,44 [0,51-8,96]
2,28 [1,07-5,13] 2,30 [1,08-5,15] 2,06 [0,98-4,48] 1,44 [0,98-2,27] 1,41 [0,56-3,06] 1,32 [0,74-2,36] 1,43 [0,90-2,40] 1,11 [0,59-1,99] 1,28 [0,63-2,48] 1,23 [0,72-2,10] 1,23 [0,57-2,44] 1,20 [0,43-2,71] 1,23 [0,48-2,67] 1,12 [0,42-2,39] 1,07 [0,42-2,36] 0,80 [0,21-2,18] АДА + сБПВП нд 1,56 [0,41-7,26] 2,67 [1,35-5,29]
3,05 [1,11-10,72] 3,07 [1,12-10,74] 2,75 [1,01-9,43] 1,93 [0,87-5,38] 1,87 [0,60-6,29] 1,77 [0,77—4,85] 1,91 [0,83-5,48] 1,48 [0,63-4,06] 1,70 [0,69-4,85] 1,64 [0,68—4,71] 1,63 [0,58-5,14] 1,59 [0,46-5,49] 1,62 [0,62-4,49] 1,48 [0,69-3,33] 1,43 [0,44—4,82] 1,07 [0,28-3,55] 1,33 [0,61-3,46] АДА нд нд
3,45 [1,10-15,08] 3,49 [1,10-15,15] 3,12 [1,00-13,24] 2,19 [0,83-7,90] 2,12 [0,60-8,90] 2,01 [0,69-7,53] 2,17 [0,79-7,98] 1,68 [0,56-6,31] 1,93 [0,61-7,62] 1,86 [0,66-6,82] 1,85 [0,57-7,39] 1,79 [0,46-7,74] 1,84 [0,50-7,82] 1,68 [0,44-6,96] 1,61 [0,43-6,84] 1,21 [0,24-5,81] 1,51 [0,57-5,25] 1,13 [0,29—4,72] ЭТЦ 50 + сБПВП 1,71 [0,43-5,69]
5,92 [2,66-13,92] 5,96 [2,67-13,94] 5,33 [2,49-12,04] 3,76 [2,48-5,76] 3,61 [1,51-8,05] 3,41 [1,97-6,13] 3,71 [2,31-6,14] 2,88 [1,61-5,12] 3,27 [1,68-6,50] 3,17 [1,94-5,37] 3,14 [1,55-6,35] 3,05 [1,15-7,14] 3,13 [1,27-7,11] 2,85 [1,13-6,43] 2,74 [1,11-6,23] 2,05 [0,56-5,76] 2,58 [1,86-3,66] 1,92 [0,77—4,31] 1,69 [0,52—4,60] сБПВП
ACR50; 12 недель
Рис. 3. Совокупные размеры относительных эффектов (ОР и 95% БДИ) для показателей ACR50 и DAS28 <2,6 по результатам 12 нед терапии.
ОР <1 — более низкой. Статистически значимые значения ОР (превосходство одного лекарственного препарата над другим) выделены цветом. Таблица читается слева направо, при этом значение ОР в ячейке соответствует той паре лекарственных препаратов, на пересечении которых оно находится: дляАСК50 (нижний треугольник) — отношению лекарственного препарата по столбцу к лекарственному препарату по строке, для DAS28 <2,6 — отношению лекарственного препарата по строке к лекарственному препарату по столбцу. Противоположные значения могут быть вычислены как (1/ОР).
Fig. 3. NMA estimates (Risk ratio and 95% Credible Interval) of efficacy based on ACR50 and DAS28 <2.6 responses after 12-week therapy.
аэ
CD
tE"
ACR20 ACR50 ACR70 DAS28-CRP/ESR <2,6 DAS28-CRP/ESR <3,2
12 нед 12 нед 12 нед 12 нед 12 нед
ЛВЛ+сБПВП 87,0 87,7 77,2 80,4 95,3
ТЦЗ 8+сБПВП 76,2 71,1 59,4 80,2 72,8
ОКЗ Q4W+c5riBn 89,7 91,0 89,7 нд 86,6
ОКЗ Q2W+c5riBn 74,9 91,4 93,5 нд 91,5
ТОФА 10+сБПВП 71,2 55,0 64,8 75,0 72,4
УПА+сБПВП 70,6 65,9 54,5 68,4 62,9
БАРИ 4+сБПВП 58,6 66,8 56,3 57,8 49,2
УПА 44,3 51,3 81,2 56,3 44,9
СРМ 200+сБПВП 48,3 63,4 86,8 72,6 нд
ТЦЗ 162+сБПВП 69,7 66,0 54,1 79,7 нд
ТОФА 5+сБПВП 56,0 58,9 45,6 51,6 56,1
ЦЗП+сБПВП 91,5 69,1 78,0 нд нд
ГЛМ+сБПВП 47,7 55,5 59,5 46,6 15,9
СРМ 150+сБПВП 43,2 47,2 71,3 58,8 нд
БАРИ 2+сБПВП 42,7 44,1 48,1 35,4 30,3
АДА+сБПВП 47,7 36,8 23,7 38,7 31,5
ИНФ+сБПВП 62,8 46,0 68,3 нд нд
ТОФА 10 61,3 55,5 54,7 нд НД
АБЦ 10+сБПВП 52,9 16,1 53,3 47,2 нд
ЭТЦ 25+сБПВП 26,5 58,1 22,2 33,9 19,5
СРМ 200 27,9 48,6 50,0 27,2 НД
СРМ 150 34,5 34,2 44,3 38,8 нд
ЭТЦ 50+сБПВП 16,2 23,5 67,6 23,3 17,1
АБЦ 125+сБПВП 45,9 20,2 39,7 38,0 нд
ТЦЗ 8 66,4 55,3 21,0 НД НД
ЭТЦ 25 31,3 53,5 20,4 32,5 НД
РТМ+сБПВП 57,4 53,9 14,5 нд нд
ТОФА 5 30,2 29,8 23,9 нд нд
АДА 11,6 24,2 14,5 нд нд
сБПВП 4,5 5,0 4,4 4,9 0,6
ПЛЦ 0,0 0,2 0,1 нд нд
SUCRA
О 25 50 75 100
Рис. 4. Тепловая карта на основе значений SUCRA для показателей ACR20/50/70, DAS28 <2,6 и DAS28 <3,2 после 12 нед терапии.
Порядок лекарственного препарата соответствует результатам ранжирования на основе расчета общей суммы их значений SUCRA по представленным на рисунке исходам, при этом более высокое расположение препарата в таблице соответствует более высокому значению суммы.
Fig. 4. SUCRA heat map for ACR20/50/70, DAS28 <2.6 and DAS28 <3.2 responses after 12-week therapy.
в комбинации с сБПВП, а также совместно с комбинированным режимом ЛВЛ показывают более высокую эффективность по сравнению с АДА в монотерапии. Первые три ранга представлены препаратами класса ИЛ-6: ОКЗ в обоих режимах (1 раз в 2 нед и 1 раз в 4 нед) и ЛВЛ, все в комбинации с сБПВП.
БАБ28 <2,6 (ремиссия). Всего 32 РКИ (12 992 участника) попали в сеть по результатам 12 нед терапии. У ОКЗ, РТМ, АДА, ИНФ, ЦЗП, ТОФА и ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела в монотерапии отсутствовала информация о данном показателе.
Препараты всех анализируемых классов показали превосходство над сБПВП. Более высокую эффективность продемонстрировали иИЛ-6 по сравнению с иФНО-а. Остальные пары не имеют статистически значимых различий.
ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела, ТЦЗ 162 мг и ЛВЛ 162 мг, все в комбинации с сБПВП, занимают первые три ранга. Самыми низкими рангами по показателю ремиссии обладают монорежимы препаратов: АДА 40 мг, УПА 15 мг, ТОФА 5 мг, что может указывать на то, что добавление к ГИБП или тсБПВП препаратов из группы сБПВП значительно повышает эффективность такого режима.
АСК20. В сетевой метаанализ по результатам 12 нед терапии включены 78 РКИ (30 189 участников).
Попарные непрямые сравнения демонстрируют сопоставимую эффективность всех анализируемых классов и их преимущество над сБПВП и ПЛЦ. Все ЛП по отдельности также превосходят ПЛЦ. Все препараты, кроме СРМ 150 мг, СРМ 200 мг и ЭТЦ 50 мг в комбинации с сБПВП, показали преиму-
щество перед группой сБПВП. ЛВЛ, ЦЗП, ОКЗ (1 раз в 4 нед) и ТЦЗ 8 мг на 1 кг массы тела, все в комбинации с сБПВП, показали более высокую эффективность по сравнению с ЭТЦ в обоих режимах и АДА в монотерапии. Комбинированный режим ЦЗП также превосходит СРМ в обоих комбинированных режимах, ГЛМ, СРМ 200 мг и ЭТЦ 25 мг в монотерапии. Первые три ранга занимают препараты класса ИЛ-6: ОКЗ (1 раз в 4 нед) и ЛВЛ, а также ингибитор ФНО-а — ЦЗП; все в комбинации с сБПВП.
ACR70. Всего 73 РКИ (29 504 участника) включены в синтез результатов 12 нед терапии.
Ингибиторы ИЛ-6, иЯК и АБЦ демонстрируют равную эффективность между собой, так же как и АБЦ, РТМ и иФНО-а. Все препараты превосходят группу ПЛЦ. СРМ 150 мг, ЭТЦ 25 мг, АДА 40 мг не имеют статистически значимых различий по сравнению с сБПВП. Препараты класса иИЛ-6: ОКЗ и ЛВЛ получили первые три ранга.
DAS28 <3,2 (низкая активность). Только 22 РКИ (8 285 участников) включены в сеть по результатам 12 нед терапии. В этот анализ не попали ПЛЦ и ряд препаратов (ЦЗП, ТЦЗ 162 мг, СРМ, ИНФ и АДА) в связи с отсутствием данных в публикациях.
Все классы превосходили сБПВП. ЛП класса иИЛ-6 продемонстрировали статистически значимое преимущество перед другими классами препаратов (иЯК и иФНО-а), а тсБПВП класса иЯК — перед иФНО-а.
В метаанализе по отдельным ЛП по результатам терапии в течение 12 нед все препараты превосходили группу сБПВП. Первые три ранга занимают ЛВЛ 162 мг, ОКЗ (в обоих режимах). Наименее эффективными по результатам оценки активности по DAS28 обладают ГЛМ 50 мг, ЭТЦ 25 мг, ЭТЦ 50 мг, все в комбинации с сБПВП.
Результаты сетевого метаанализа по итогам 24 нед терапии и по анализам чувствительности. Сетевые ме-таанализы по всем исходам эффективности после 24 нед терапии показали противоречивые результаты в связи с переключением в ряде РКИ пациентов на активный ЛП после 12—20-й недели лечения. Анализ чувствительности (1) с исключением результатов РКИ, в которых контрольная группа перешла на ИЛП до истечения 24 нед с момента начала терапии, показал незначительные изменения в позициях препаратов, что повлияло в основном на позиции тех ЛП, у которых представлена ограниченная доказательная база, например ЛВЛ (в связи с недавней регистрацией препарата в РФ). Анализ чувствительности (2) с замещением данных в контрольных группах результатами последнего доступного наблюдения до переключения на ИЛП в основном продемонстрировал лучшие результаты для ЛП с более быстрым ответом, например ЛВЛ, ЦЗП и ОКЗ. Аналогично препараты с более долгим ответом, например
ЭТЦ 25 мг в комбинации с сБПВП и ТЦЗ 8 мг, которые показали худший результат после 12 нед терапии, в анализе эффективности терапии в течение 24 нед получили более высокий ранг. По DAS28 ремиссии и низкой активности заболевания данный анализ чувствительности не показал существенных изменений в связи с очень ограниченной доказательной базой.
Обсуждение
В данном сетевом метаанализе изучена сравнительная клиническая эффективность тсБПВП и ГИБП в терапии взрослых пациентов с РА умеренной и высокой активности. Мы представили попарные непрямые сравнения препаратов между собой, с группой сБПВП и ПЛЦ после 12 нед и 24 нед терапии. Мы также сравнили препараты по механизму действия в рамках анализа по классам, что позволило дополнительно изучить различия в их эффективности.
По основным исходам эффективности (АСЯ50 и ремиссия по DAS28) в попарных сравнениях друг с другом почти все препараты не имеют статистически значимых различий, но большинство превосходит группу сБПВП. Более новые препараты класса иИЛ-6 (ОКЗ, ЛВЛ) стабильно показывают высокие ранги по всем показателям эффективности после 12 нед терапии. Как по основным, так и по дополнительным исходам во всех анализах мало случаев статистически значимого превосходства в попарных сравнениях между анализируемыми препаратами. В основном они касаются ЛВЛ, ОКЗ, ТЦЗ и ЦЗП по отношению к ГЛМ и разным режимам ЭТЦ и АДА.
Согласно клиническим рекомендациям по РА, комбинированная терапия с МТ всегда эффективнее монотерапии [5], что нашло подтверждение в данном метаанализе. Отмечена более высокая эффективность комбинированной терапии (ГИБП + сБПВП и тсБПВП + сБПВП) по сравнению с монотерапией. АДА, ЭТЦ, ТЦЗ и СРМ в монотерапии занимают несколько более низкие ранги, чем в комбинации с сБПВП.
Результаты анализа по классам согласуются с результатами основного анализа по отдельным ЛП: высший ранг по всем исходам эффективности во всех анализах занял класс иИЛ-6, затем идут иЯК (по анализу итогов 12 нед терапии) и РТМ (по анализу итогов 24 нед терапии), иФНО-а показывают более низкие результаты по ремиссии и снижению активности. Анализы чувствительности не выявили изменений в рангах классов. В классе иИЛ-6 наиболее эффективными препаратами оказались ОКЗ и ЛВЛ, из класса иЯК наиболее высокие ранги занимают ТОФА 10 мг и УПА, а в классе иФНО-а — ЦЗП, ИНФ (по показателям АСК20/50/70) и ЭТЦ (по анализу итогов 24 нед терапии). Основной анализ и анализы чувствительности после 24 нед терапии продемонстрировали, что на препараты из класса иФНО-а ответ развивается поз-
же, чем на иИЛ-6, и они достигают максимальной эффективности после 24 нед, занимая, соответственно, более высокий ранг по сравнению с анализом итогов 12 нед терапии. Особенно выделяется ЭТЦ 25 мг, как в монотерапии, так и в комбинации с сБПВП, который занял первый ранг в анализе по АСЯ20/50, хотя не показал существенной эффективности в анализе итогов 12 нед терапии. Таким образом, прекращение лечения иФНО-а через 12 нед может быть преждевременным для некоторых пациентов с РА в связи с более поздним развитием ответа на терапию [30].
Популяция пациентов с РА крайне гетерогенна, поэтому сложно включить большое количество РКИ в синтез доказательств и сравнить между собой все доступные опции терапии. Существуют разные решения этой проблемы: некоторые авторы рассматривают только ГИБП [8] или класс иФНО-а [12], другие используют доступные индивидуальные данные пациентов [11] или сужают количество рассматриваемых исходов эффективности [9]. В нашем сетевом метаанализе мы ограничили популяцию пациентов и интерпретировали результаты субанализа, но при этом сохранили широкий круг анализируемых ЛП для терапии активного РА, релевантный для РФ. Несмотря на введение ограничений, полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных сетевых метаанализов по сравнительной оценке эффективности ГИБП в терапии РА. В двух метаанализах [11, 12] проведен синтез доказательной базы данных о безопасности применения ГИБП, который показал менее благоприятный профиль безопасности у ЦЗП. В данном сетевом метаанализе сравнительная оценка безопасности ГИБП и тсБПВП не проведена, что обусловлено недоступностью сравнительных данных в долгосрочном периоде, в течение которого большинство анализируемых ЛП могли бы продемонстрировать статистически значимые различия по этим показателям.
Согласно стратегии ведения пациентов с РА-концепции «Лечение до достижения цели» (стратегии 1:геа1-1:о-1:аг§е1 — Т2Т), достижение клинической ремиссии РА остается основной целью терапии. Систематический обзор исследований, изучающих связь между активностью воспаления и инвалидизацией пациентов с РА, показал, что прогрессирование поражения суставов в долгосрочной перспективе связано с увеличением инвалидизации [31]. Для сравнительной оценки эффективности ЛП в отношении структурного прогрессирования РА необходимы данные валидированных индексов оценки структурных изменений, которые можно получить на продленных этапах клинических исследований (6—12 мес). Данные об этих показателях ограничены так же, как и прямые сравнения влияния ЛП на рентгенологическое прогрессирование. В перспективе рентгенологические данные с большей вероятностью будут получены из реальной практики, например из регистров пациентов, их включение в синтез доказатель-
ной базы позволит повысить качество сравнительных данных об эффективности. Систематический обзор с учетом данных реальной практики является направлением для дальнейшего исследования.
Важный вклад любого систематического обзора — выявление пробелов в научных данных. В данном случае отсутствие стандарта представления данных об эффективности ЛП в отношении прогрессирования РА значительно ограничивает наши знания об их сравнительной эффективности при этом заболевании. Необходимы дополнительные данные, чтобы сравнить эффективность препаратов между собой, а также между классами ГИБП и тсБПВП. Доступность новых данных, полученных в результате прямых сравнительных исследований различных ЛП, может дать дополнительную информацию о преимуществах каждого препарата по отношению друг к другу в различных клинических ситуациях и может дополнить существующие знания. Когда отсутствуют исследования высокой степени убедительности и доказательности, «более слабые» доказательства, такие как описания клинических случаев (case study), должны также приниматься во внимание.
Ограничения
Хотя результаты наших непрямых сравнений можно рассматривать как лучшие доступные доказательства сравнительной клинической эффективности тсБПВП и ГИБП, зарегистрированных в РФ, выводы на основе полученных результатов следует делать с осторожностью.
Обеспечение сходства и однородности включенных в сетевой метаанализ исследований часто затруднено тем, что журнальные публикации, которые до сих пор представляют собой основной источник данных для многих систематических обзоров, содержат недостаточную информацию об участниках и характеристиках исследования [32, 33]. Это подчеркивает ценность индивидуальных данных пациентов для вторичного анализа исследований и необходимость обеспечения доступности заслепленных данных о пациентах для повышения значимости результатов исследований.
Результаты проведенного метаанализа имеют ограниченную обобщаемость, и их нельзя полностью экстраполировать на пациентов, ранее не получавших сБПВП, однако в целом выбранная популяция соответствует клиническим рекомендациям по РА в РФ. Кроме того, полученные результаты неприменимы к пациентам с низкой активностью РА, поскольку сетевой метаанализ включал пациентов с высокой и умеренной активностью заболевания. Однако следует отметить, что определение высокой активности заболевания может различаться между РКИ, исследователями и клиническими рекомендациями [34]. Несмотря на потенциальные различия в частоте ответа на терапию у наивных к ГИБП пациентов и пациентов с опытом предшествующей биологиче-
ской терапии, в данном обзоре проведен синтез доказательств сравнительной эффективности для смешанной популяции, субанализ для указанных выше групп пациентов не осуществляли в связи с отсутствием опубликованных данных.
В рамках систематического обзора собраны данные и о других показателях эффективности (это ремиссия и низкая активность заболевания по показателям CDAI, SDAI), однако крайне ограниченный объем опубликованных результатов по данным критериям, особенно в более ранних РКИ, не позволил провести полноценный синтез доказательной базы и сделать достоверные выводы. Отсутствие данных о результатах оценки эффективности по ряду ЛП и в определенный период оценки в РКИ ограничивало возможность сравнить все анализируемые ЛП по заданным критериям между собой. В проведенном анализе непрямые сравнения по низкой активности заболевания и ремиссии по показателю DAS28 имеют низкую мощность, так как доверительные интервалы для этих сравнений широки и потенциально могут охватывать клинически значимые различия. Возможно, различия в результатах сравнения ЛП по разным критериям эффективности предполагают, что общие различия между ГИБП действительно незначительны. Учитывая сопоставимую эффективность ГИБП, решения о выборе ЛП для лечения РА должны основываться не только на эффективности ЛП, но и на профиле безопасности, режимах дозирования, путях введения, предпочтениях и сопутствующих заболеваниях пациента, затратах системы здравоохранения и других релевантных факторах.
Заключение
Проведенное исследование является первым систематическим обзором литературы и сетевым метаанализом сравнительной клинической эффективности применения ГИБП и тсБПВП, зарегистрированных в Российской Федерации для терапии ревматоидного артрита у взрослых пациентов. Это один из наиболее крупных обзоров за последнее время в изучении данной нозологии. Проанализированы краткосрочные данные РКИ (12—24 нед терапии).
Результаты сетевого метаанализа демонстрируют отсутствие статистически значимых различий в большинстве попарных сравнений ГИБП и тсБПВП по всем анализируемым исходам. Однако ЛП класса иИЛ-6 (ОКЗ и ЛВЛ) стабильно отличаются более высоким уровнем эффективности при ранжировании. Комбинированная терапия ГИБП и тсБПВП с МТ показывает преимущество в эффективности по сравнению с монотерапией.
Полученные доказательства сравнительной эффективности ГИБП и тсБПВП могут быть полезны для специалистов сферы здравоохранения как при разработке клинических рекомендаций и программ на популяционном уровне, так и при принятии решений по выбору оптимальной терапии для отдельных взрослых пациентов с активным РА.
Конфликт интересов. Авторы Соколова В.Д., Саб-лева Н.А., Толкачева Д.Г. являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Компания не спонсировала проведение исследования.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Van der Woude D, van der Helm-van Mil AHM. Update on the epidemiology, risk factors, and disease outcomes of rheumatoid arthritis. Best Practice and Research: Clinical Rheumatology. 2018;32(2): 174-187.
https://doi.org/10.1016/j.berh.2018.10.005
2. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-39.
Galushko EA, Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al'manakh klinicheskoj meditsiny. 2018;46(1):32-39. (In Russ.). https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
3. Лила А.М., Древаль Р.О., Шипицын В.В. Оценка организации медицинской помощи и лекарственного обеспечения при ревматических заболеваниях и социально-экономического бремени этих болезней в Российской Федерации. Современная ревматология. 2018;12(3):112-119.
Lila AM, Dreval RO, Shipitsyn VV. Assessment of organization of medical care and drug provision for patients with rheumatic diseases, and the socioeconomic burden of these diseases in the Russian Federation. Sovremennaya revmatologiya. 2018;12(3):112-119. (In Russ.). https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-3-112-119
4. Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, Heslinga M, McInnes IB, Peters MJ, et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms ofinflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 2017;76(1):17-28. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209775
5. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации. Ассоциация ревматологов России, ОООИ «Российская ревматологическая ассоциация «Надежда»; 2021. Ссылка активна на 01.09.21.
Revmatoidnyj artrit. Klinicheskie rekomendatsii. Assotsiatsiya revma-tologov Rossii, OOOI «Rossijskaya revmatologicheskaya assotsiatsiya «Nadezhda»; 2021. Accessed September 01, 2021. (In Russ.). https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/250_2
6. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-419.
Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new targets. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2017;55(4): 409-419. (In Russ.).
https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-409-419
7. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиция интерлейкина 6 при им-муновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599.
Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: achievements, prospects, and hopes. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2017;55(6):590-599. (In Russ.).
https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-590-599
8. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review and metaanalysis. Journal of Rheumatology. 2006;33(12):2398-408.
9. Murray E, Ellis A, Butylkova Y, Skup M, Kalabic J, Garg V. Systematic review and network meta-analysis: effect of biologics on radiographic progression in rheumatoid arthritis. Journal of Comparative Effectiveness Research. 2018;7(10):959-974. https://doi.org/10.2217/cer-2017-0106
10. Hazlewood G, Whittle S, Kamso MM, Akl E, Wells G, Tugwell P, et al. Disease-modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020;2020(3):CD013562. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013562
11. Janke K, Biester K, Krause D, Richter B, Schürmann C, Hirsch K, et al. Comparative effectiveness ofbiological medicines in rheumatoid arthritis: systematic review and network meta-analysis including aggregate results from reanalysed individual patient data. BMJ. 2020;370:m2288.
https://doi.org/10.1136/bmj.m2288
12. Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, Konttinen YT, Nordström DC, Blom M. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(1):e30275. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030275
13. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA, eds. Cochrane Handbookfor Systematic Reviews of Interventions version 6.1 (updated September2020). Cochrane, 2020. Accessed September 01, 2021. www.training.cochrane.org/handbook
14. Tolkacheva D, Sokolova V, Mladov V. Efficacy of target therapies to treat adults with active rheumatoid arthritis: A systematic review and network meta-analysis of drugs approved in the Russian Federation. PROSPERO. 2021;2021:CRD42021237598. Accessed September 01, 2021.
https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID= CRD42021237598
15. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;69(9):1580-1588. https://doi.org/10.1002/art.27584
16. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1998;31(3):315-324. https://doi.org/10.1002/art.1780310302
17. Ropes MW, Bennett GA, Cobb S, Jacox R, Jessar RA. Revision of diagnostic criteria for rheumatoid arthritis. Bulletin on the Rheumatic Diseases. 1958;9(4):175-176.
18. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1995;38(6):727-735. https://doi.org/10.1002/art.1780380602
19. Fransen J, van Riel PL. DAS remission cut points. Clinical and Experimental Rheumatology. 2006;24(6 suppl 43):29-32.
20. Sterne JAC, Savovié J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. British Medical Journal. 2019;366:l4898. https://doi.org/10.1136/bmj.l4898
21. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA, eds. Cochrane Handbookfor Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updatedFebruary 2021). Cochrane, 2021. Accessed November 11, 2021. https://training.cochrane.org/handbook
22. Омельяновский В.В., Хачатрян Г.Р., Никитина А.В., Антонов А.А., Васильева Ю.В. Методические рекомендации по выполнению сетевого метаанализа. М. 2019. Ссылка активна на 11.11.21.
Omelyanovskiy VV, Khachatryan GR, Nikitina AV, Antonov AA, Vasilieva YV. Metodicheskie rekomendatsii po vypolneniyu setevogo metaanaliza. M. 2019. Accessed November 11, 2021. (In Russ.). https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2020/10/mr-po-vypol-neniyu-setevogo-meta-analiza.pdf
23. Dias S, Welton NJ, Sutton AJ, Ades AE. NICE DSU Technical support document 2. A generalised linear modelling framework for pair-wise and network meta-analysis of randomised controlled trials. August 2011 (last updated September 2016). Accessed November 11, 2021.
https://nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2017/05/TSD2-Gen-eral-meta-analysis-corrected-2Sep2016v2.pdf
24. Dias S, Sutton AJ, Welton NJ, Ades AE. NICE DSU Technical support document 5: Evidence synthesis in the baseline natural history model. August 2011 (last updated April 2012). Accessed November 11, 2021. https://nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2016/03/TSD5-Base-line.final-report.08.05.12.pdf
25. Dias S, Ades AE, Welton NJ, Jansen JP, Sutton AJ. NetworkMe-ta-Analysis for Decision-Making. Hoboken, NJ: Wiley; 2018.
26. Turner RM, Jackson B, Wei Y, Thompson SG, Higgins JP. Predictive distributions for between-study heterogeneity and simple methods for their application in Bayesian meta-analysis. Statistics in Medicine. 2015;34(6):984-998. https://doi.org/10.1002/sim.6381
27. Fleischmann RM, van der Heijde D, Gardiner PV, Szumski A, Marshall L, Bananis E. DAS28-CRP and DAS28-ESR cut-offs for high disease activity in rheumatoid arthritis are not interchangeable. RMD Open. 2017;3(1):e000382. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2016-000382
28. Sengul I, Akcay-Yalbuzdag S, Ince B, Goksel-Karatepe A, Kaya T. Comparison of the DAS28-CRP and DAS28-ESR in patients with rheumatoid arthritis. International Journal of Rheumatic Diseases. 2015;18(6):640-645.
https://doi.org/10.1111/1756-185X.12695
29. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Productsfor the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Accessed November 11, 2021.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-rheumatoid-arthritis_en.pdf
30. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, Freundlich B, Hooper M. I. Improvements in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Annals of the Rheumatic Diseases. 2008;67(10): 1444-1447.
https://doi.org/10.1136/ard.2008.094524
31. Bombardier C, Barbieri M, Parthan A, Zack DJ, Walker V, Macarios D, et al. The relationship between joint damage and functional disability in rheumatoid arthritis: A systematic review. Annals of the Rheumatic Diseases. 2012;71(6):836-844. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200343
32. Wieseler B, Kerekes MF, Vervoelgyi V, McGauran N, Kaiser T. Impact of document type on reporting quality of clinical drug trials: A comparison of registry reports, clinical study reports, and journal publications. British Medical Journal. 2012;344:d8141. https://doi.org/10.1136/bmj.d8141
33. Köhler M, Haag S, Biester K, Brockhaus AC, McGauran N, Grouven U, et al. Information on new drugs at market entry: retrospective analysis of health technology assessment reports versus regu-
latory reports, journal publications, and registry reports. British Medical Journal. 2015;350:h796. https://doi.org/10.1136/bmj.h796 34. Ezard C, Kumari R, Willott R, Butt S, Gadsby K, Deighton C. What is meant by active disease in the NICE recommendation on use of combination therapy in early RA? Rheumatology. 2012;51(5): 947-948.
https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker513
Поступила 17.11.2021 Received 17.11.2021 Принята к печати 01.12.2021 Accepted 01.12.2021
