Эффективность антидепрессанта двойного действия дулоксетина в терапии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Г.М. ДЮКОВА, д.м.н., профессор, А.П. ПОГРОМОВ, д.м.н., профессор, МЛ. ЛЕОНОВА, М.Г. МНАЦАКАНЯН, к.м.н., О.В. ТОЩЯН,

Д.В. ХАЛЯПИНА, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТА ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ ДУЛОКСЕТИНА

В ТЕРАПИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Представлены результаты собственного исследования, в котором приняли участие 55 больных с функциональными расстройствами ЖКТ (СРК и ФД). Пациенты принимали препарат из группы СИОЗСН -дулоксетин (Симбалта) в дозе 60 мг/сут. После 8 нед. терапии отмечено достоверное снижение выраженности боли и других клинических симптомов со стороны ЖКТ, ассоциированных, эмоциональных и психопатологических симптомов. Клиническая ремиссия наступила в течение полугода у 75% больных, а у 25% в течение 6-8 мес. лечения. У 67% пациентов достигнутый эффект сохранялся

в течение года после отмены препарата.

Ключевые слова: функциональная диспепсия, синдром раздраженной кишки, дулоксетин

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

В гастроэнтерологической практике хронические болевые синдромы наиболее часто представлены функциональными расстройствами желудка и кишечника: функциональная желудочная диспепсия (ФЖД) и синдром раздраженной кишки (СРК). Обе эти клинические формы чрезвычайно распространены и относятся к классическим функциональным заболеваниям ЖКТ согласно Римским критериям функциональных расстройств ЖКТ III 2006 г. [4]. Согласно этим критериям функциональной желудочной (неязвенной) диспепсией (ФЖД) считают симптомокомплекс, включающий боли или ощущение дискомфорта в подложечной области, тяжесть и чувство переполнения в эпигастрии после еды, вздутие живота, тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу и другие симптомы, при которых, несмотря на тщательное обследование, не удается выявить органическое заболевание.

Диагноз СРК устанавливается, если имеет место дискомфорт или рецидивирующая абдоминальная боль на протяжении 3 мес. в течение одного года, которая ассоциируется с двумя или более признаками: уменьшение боли после дефекации; боль связана с изменением частоты и консистенции стула. В качестве дополнительных признаков выделяют: изменения частоты и формы стула; изменения продвижения каловых масс по толстой кишке; выделение слизи с калом; метеоризм или чувство распирания. Непременным условием диагностики является отсутствие органической патологии кишечника.

Клиническая картина ФЗ ЖКТ определяется не только симптомами со стороны кишечника, но и внекишечными расстройствами. Среди последних выделяют симптомы со стороны сердечно-сосудистой, вестибулярной, урогенитальной, респираторной систем, боли в других частях тела (головные, тазовые, боли в спине и пр.), а также нарушения сна, аппетита

и активности (астения) [9-11]. Наряду с внекишечными соматическими симптомами, у этой категории больных выявляются аффективные и психопатологические симптомы. Так, в исследовании НегеЬйеИ [5] показано, что аффективные расстройства (тревога или депрессия) в 5,6 раза чаще встречались у больных с СРК по сравнению с больными с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона). Для больных с ФЗ ЖКТ характерны изменения поведения, связанные с пищеварением и выделением пищи (избирательность в еде, проблемы туалета и пр.), что в свою очередь приводит к ограничительному поведению и значительному нарушению качества жизни. Таким образом, больные с ФЗ ЖКТ в качестве ведущих симптомов сообщают о болях и нарушении функций ЖКТ, однако при более детальных исследованиях этих больных закономерно выявляются коморбидные соматические, аффективные и психопатологические симптомы, которые могут определять тяжесть течения заболевания, выраженность инвалидизации и качество жизни.

В терапии функциональных расстройств ЖКТ применяют следующие группы препаратов: антихолинергические препараты (Гастроцепин), антидиарейные препараты (Имодиум), прокинетики (Метоклопрамид, Домперидон, Тегасерод), слабительные, антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов (Алосетрон) и антидепрессанты.

ТЕРАПИЯ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ

Необходимость использования при ФЗ ЖКТ психотропных препаратов или препаратов, действующих на уровне центральной нервной системы, основана на трех положениях:

1. У пациентов ФЗ ЖКТ часто наблюдаются ассоциированные психоэмоциональные синдромы - депрессия, тревога, соматизация.

2. Антидепрессанты обладают доказанной эффективностью в отношении хронических болевых синдромов.

3. Препараты данной группы оказывают влияние как на висцеральную гиперчувствительность, так и на измененную моторику.

До недавнего времени ТЦА рассматривались в качестве основных в лечении ФЗ ЖКТ. Данные исследований показывают, что ТЦА эффективны у каждого третьего больного. Однако большое количество и выраженность побочных эффектов ТЦА ограничивают их применение, особенно при длительной терапии [1, 3, 7, 8].

Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко используются в лечение ФЗ ЖКТ [6]. Однако препараты данной группы незначительно воздействуют на норадреналиновые системы, поэтому в должной мере не купируют болевой синдром.

Препарат последней генерации дулоксетин (Симбалта) является селективным ингибитором обратного захвата серо-тонина и норадреналина (СИОЗСН) и, помимо антидепрессивного действия, способен эффективно купировать болевой синдром [12]. В литературе нами обнаружено только одно исследование, касающееся эффективности дулоксетина при лечении 15 больных с синдромом раздраженного кишечника [2]. Дулоксетин в этом исследовании показал достоверное улучшение в отношении боли, тяжести заболевания, тревоги и качества жизни, при этом почти у половины больных были побочные явления, которые, по мнению авторов, могут ограничить прием препарата у этой категории больных. Задачей нашего исследования было изучение эффективности дулок-сетина (Симбалта) в отношении как специфических ЖКТ-симптомов, так и коморбидных, или ассоциированных, симп томов (соматических, аффективных и психопатологических) у больных с ФЗ ЖКТ, а также определение его безопасности и переносимости у данной категории больных.

ТЕРАПИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ЖКТ ДУЛОК-СЕТИНОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач были изучены 55 больных, из которых 25 (45,5%) страдали функциональной желудочной диспепсией (ФЖД), а у 30 (54,4%) был диагностирован СРК. Все пациенты были обследованы согласно рекомендациям Римских критериев III пересмотра: клинический анализ симптоматики и анамнеза; эзофагогастродуоденоско-пия с проведением теста на H. pylori; колоноскопия и/или ирригоскопия; изучение частоты и формы кала (Бристольская шкала форм кала).

Больные обеих групп получали дулоксетин (Симбалта) в дозе 60 мг 1 раз в сутки. В течение первых трех дней приема более чем у половины больных отмечались следующие нежелательные эффекты: тошнота - 27 (49,1%), слабость - 24 (43,6%), сердцебиение - 15 (27,3%), нарушения сна - 15 (27,3%), повышенная утомляемость - 11 (20%), выраженное снижение трудоспособности - 5 (9,1%). В связи с появлением нежелательных эффектов и сохранением их в течение недели приема у 13 (23,6%) больных проведена коррекция режима дозирования: уменьшение дозы до 30 мг/сут и изменение времени приема препарата - перенос на вечернее время. Эта тактика полностью себя оправдала, что привело к улучшению состояния и исчезновению симптомов. После улучшения состояния доза препарата вновь была увеличена до 60 мг/сут у 7 (12,7%) больных (без

развития нежелательных симптомов), у 6 (19,9%) больных доза 30 мг/сут осталась до окончания курса терапии. Таким образом, в течение 8 нед. лекарство получали все 55 пациентов. Через 8 нед. у многих больных было отмечено клиническое улучшение (уменьшение и снижение интенсивности, а также исчезновение любого из всех имеющихся у пациента симптомов: основные ЖКТ-симптомы, соматизированные симптомы, проявления ограничительного поведения), однако при 8-недельном приеме не удалось достичь клинической ремиссии, под которой подразумевалось исчезновение основных признаков заболевания. Сохранившиеся симптомы носили эпизодический характер, были кратковременны и купировались самостоятельно, т. е. они не соответствовали главному критерию РК III: продолжительность симптомов по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 мес. С целью достижения клинической ремиссии лечение было продолжено в той же дозе у всех больных. Длительность лечения составила от 4 до 9 мес. Сроки достижения клинической ремиссии указаны в таблице 1.

Оценка клинических и психометрических показателей в процессе лечения проводилась в три этапа: 1) при поступлении, 2) через 8 нед. терапии, 3) после окончания терапии, т. е. по мере достижения клинической ремиссии (от 4 до 9 мес.). Оценивались следующие параметры: Клинические:

■ наличие и выраженность симптомов со стороны желудка и кишечника,

■ оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ),

■ наличие и выраженность коморбидных внекишечных проявлений,

■ оценка психопатологических синдромов, касающихся приема пищи и отправлений кишечника (оригинальная анкета, включающая «навязчивые ритуалы», ограничительное поведение, стрессогенные кишечные реакции и другие проявления) [13].

Психометрические:

■ уровень депрессии (опросник Бека),

■ уровень актуальной и личностной тревоги (опросник Спилбергера),

■ степень алекситимии (TAS 26). Результаты лечения

На фоне лечения было отмечено достоверное уменьшение боли как в эпигастральной области, так и по ходу кишечника. Ее интенсивность, оцененная с помощью ВАШ, уменьшилась с 4,8 до 2,5 после 8 нед. терапии и до 1,6 после окончания курса лечения (достоверность р < 0,0001).

Таблица 1. Сроки достижения клинической ремиссии у больных ФЗ ЖКТ при лечении препаратом Симбалта

Длительность курса терапии Количество больных % больных

4 мес. 9 16,4

5 мес. 6 10,9

6 мес. 27 49,1

8 мес. 10 18,2

9 мес. 3 5,5

Как следует из таблицы 2, через 8 нед. лечения отмечено достоверное снижение симптомов со стороны ЖКТ: уменьшилось чувство кома в горле и пищеводе (р < 0,03), боль в эпигастрии (р < 0,004) и по ходу толстой кишки (р < 0,001), тошнота (р < 0,002), связь болей в животе с дефекацией (р < 0,05), тенезмы (р < 0,002). Такие симптомы, как чувство дискомфорта в эпигастральной области, отрыжка, расстройство стула (запоры, диарея, чередование запоров и диареи), метеоризм, уменьшились незначительно. После окончания курса лечения практически все симптомы существенно уменьшились или полностью исчезли.

Динамика коморбидных, или ассоциированных, симптомов на фоне приема Симбалты представлена в таблице 3.

После 8 нед. лечения уменьшились некоторые ассоциированные симптомы: потливость, головокружение (р < 0,04), колебания артериального давления (р < 0,02), боли другой локализации (головная боль, кардиалгия, боль внизу живота у женщин) (р < 0,02). После окончания курса лечения практически все ассоциированные симптомы существенно уменьшились или полностью исчезли.

У всех больных, получавших препарат Симбалта, после полного курса терапии достоверно снизились показатели депрессии (р < 0,05) и актуальной (р < 0,001) и личностной тревоги (р < 0,001).

По окончании курса лечения выявлено закономерное снижение большинства психопатологических проявлений: феномен мытья рук (р < 0,005), проблема туалета (р < 0,04), домашняя еда (р < 0,001), отказ от командировок (р < 0,005), стрес-согенные кишечные реакции (р < 0,005), ограничение досуга (р < 0,001), ритуалы утреннего и/или вечернего туалета (р < 0,05). Положительная динамика этих показателей свидетельствует об улучшении качества жизни больных, самореализации в различных сферах жизни. Однако сохранение у многих больных привычных ритуалов даже на фоне полной клинической ремиссии можно расценивать как основной повод для назначения психотерапии. После окончания терапии у всех больных в течение года проводилось катамнестическое наблюдение. У 37 (67,3%) больных ремиссия сохранялась в течение года, у 11 (20%) в течение полугода и у 7 (12,7%) менее полугода.

Таблица 2. Динамика симптомов со стороны ЖКТ у больных ФЗ ЖКТ # на фоне приема препарата Симбалта

До лечения После 8 нед. Окончание

лечения курса терапии

Всего больных 55 (100%) 55 (100%) 55 (100%)

Чувство кома в горле 24 (43,6%) 10 (18,2%) * 1 (1,8%)

Чувство кома в пищеводе 13 (23,6%) 6 (10,9%) * -

Изжога 8 (14,5%) 5 (9,1%) -

Чувство кислого во рту 5 (9%) 2 (3,6%) -

Боль в эпигастрии 32 (58,2%) 13 (23,6%) ** 4 (7,3%)

Тяжесть/дискомфорт в эпигастрии 47 (85,5%) 35 (63,6%) 8 (14,5%)

Отрыжка 40 (72,7%) 37 (67,3%) 2 (3,6%)

Тошнота 33 (60%) 11 (20%) ** -

Боль по ходу толстой кишки 37 (62,3%) 21 (38,2%) ** 3 (5,5%)

Метеоризм 52 (94,5%) 40 (72,7%) 7 (12,7%)

Расстройства стула 54 (98,2%) 26 (47,3%) * 3 (5,5%)

Связь боли с дефекацией 26 (47,3%) 14 (25,5%) * -

Тенезмы 7 (12,7%) 1 (1,2%) ** -

# Количество больных, у которых этот симптом наблюдался; * Достоверность р < 0,05 в сравнении с фоном; ** Достоверность р < 0,005 в сравнении с фоном

Таблица 3. Динамика ассоциированных симптомов у больных ФЗ ЖКТ # на фоне лечения препаратом Симбалта

До лечения После 8 нед. Окончание

лечения курса терапии

Абсол/% Абсол/%

Всего больных 55 (100%) 55 (100%) 55 (100%)

Потливость 31 (56,4%) 15 (27,3%) * -

Головокружение 40 (72,7%) 14 (25,5%) * -

Боли другой локализации 43 (83,6%) 23 (41,8%) * 6 (10,9%)

Колебания АД 17 (30,9%) 7 (12,7%) * 1 (1,8%)

Сердцебиение 34 (61,8%) 26 (47,3%) 4 (7,3%)

Снижение аппетита 16 (29,1%) 10 (18,2%) -

Слабость/ утомляемость 41 (74,5%) 31 (56,4%) -

# Количество больных, у которых этот симптом наблюдался; * Достоверность р < 0,05 в сравнении с фоном (до лечения)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование показало, что дулоксетин (Симбалта) эффективен не только при депрессии и болевом синдроме у пациентов с ФЗ ЖКТ, но и оказывает положительное воздействие на неболевые симптомы со стороны ЖКТ, коморбидные, или ассоциированные, симптомы в других системах, а также на психопатологические синдромы. С помощью 8-недельного курса терапии удалось добиться лишь уменьшения выраженности симптоматики, а для достижения клинической ремиссии потребовался курс терапии длительностью от 4 до 9 мес., у большинства больных не менее полугода. Достигнутый эффект был устойчив в течение года после отмены лечения более чем у половины больных. Дулоксетин в дозе 60 мг вызвал значительное количество побочных эффектов, которые регрессировали при временном снижении дозы и последующем возвращении к начальной дозе или переходе на терапию в дозе (30 мг). Полученные результаты подтверждают справедливость рекомендаций, сформулированных в Римских критериях III, согласно которым длительность терапии антидепрессантами подобных больных должна быть не менее года. у}

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.