CC BY
38
Клиническая офтальмология
Оригинальные статьи
DOl: DOl: 10.21689/23И-7729-2017-17-1-45-48
Эффективность ангиопротекторов при диабетической ретинопатии
С.А. Коротких, Е.С. Князева, А.Е. Богачев
ФГБОУ ВО «Уральский ГМУ» МЗ РФ, Екатеринбург
РЕЗЮМЕ
В последние годы стало уделяться пристальное внимание таким факторам развития и прогрессирования диабетической микроангиопатии, как повышение проницаемости капилляров, повреждение эндотелия, уменьшение эластичности эритроцитов, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов свертывания (в частности, повышение уровня фибриногена). Среди препаратов, благоприятно влияющих на микроциркуляцию и препятствующих развитию необратимых структурных изменений сосудистой стенки капилляра, следует отметить добези-лат кальция.
Цель работы: исследование клинической эффективности препарата Докси-Хем у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Материал и методы: проведено одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование, в которое были включены 40 пациентов (80 глаз) с СД 2-го типа с непролиферативной диабетической ретинопатией (НДР). Пациенты были разделены на 2 равные группы, рандомизация проводилась методом случайных чисел. Пациенты исследуемой группы помимо базовой терапии (гипотензивные и сахароснижаю-щие препараты) принимали добезилат кальция (препарат Докси-Хем в капсулах по 500 мг) по 1 капсуле 3 р./сут в течение 4 мес. Исследования функций органа зрения, глазного статуса, фотографирование глазного дна пациентам проводились до начала исследования (1-я контрольная точка), а также через 2 и 4 мес. после его начала.
Результаты: через 4 мес. (3-я контрольная точка) у 60% пациентов исследуемой группы было выявлено уменьшение количества твердых экссудатов, у 70% - уменьшение количества мягких экссудатов, у 50% - уменьшение количества микроаневризм, у 90% - уменьшение количества геморрагических очагов. Эти данные значительно отличались в лучшую сторону от данных контрольной группы.
Заключение: результаты исследования позволяют рекомендовать прием препарата Докси-Хем для широкого применения у пациентов с непролиферативной и препролиферативной ДР при СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, ангиопротектор, добезилат кальция.
Для цитирования: Коротких СА., Князева Е.С, Богачев А.Е. Эффективность ангиопротекторов при диабетической ретинопатии //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017. № 1. С. 45-48.
ABSTRACT
The effectiveness of angioprotectors in diabetic retinopathy Korotkih S.A., Knyazeva E. S., Bogachev A. E.
Ural state medical University, Ekaterinburg
In recent years, a close attention has been paid to such factors of the development and progression of diabetic microangiopathy, as an increase in capillary permeability, endothelial damage, reduced elasticity of erythrocytes, increased platelet aggregation and activation of coagulation factors (in particular, increased levels of fibrinogen). One of the drugs that positively affect the microcirculation and prevent the development of irreversible structural changes in the capillary vascular walls is calcium dobesilate.
The aim of this study is the research of clinical efficiency of Doxi-Hem for patients with type 2 diabetes.
Patients and methods. We conducted a single-center open randomized controlled study. The research included 40 patients (80 eyes) with type 2 diabetes with non-proliferative diabetic retinopathy (PDR). Patients were divided into 2 equal groups with randomization made by using random numbers method. Patients of the study group in addition to basic therapy (antihypertensive and hypoglycemic agents) took calcium dobesilate (Doxi-Hem - capsules of 500 mg), 1 capsule 3 times a day during 4 months. The study of eye functions and status, and fundus photography was made before the research (1st reference point), and after 2 months and 4 months from the beginning of the research.
Results. After 4 months (3rd reference point) 60% of the eyes in the study group revealed a decrease in the number of hard exudates, 70% of the eyes - a reduced number of soft exudates, 50% of the eyes - a reduced number of microaneurysms and 90% - a decrease in the number of hemorrhagic foci. These data were significantly better than those in the control group.
Conclusion. Thus, the data of the research allow to recommend Doxi-Hem for a wide application for the patients with nonproliferative and preproliferative diabetic retinopathy with type 2 diabetes.
Key words: diabetes, retinopathy diabetica, angioprotectors, calcium dobesilate.
For citation: Korotkih SA., Knyazeva E. S., Bogachev A. E. The effectiveness of angioprotectors in diabetic retinopathy //RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 1. P. 45-48.
Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных в мире заболеваний. Число больных СД постоянно растет. Согласно данным IDF, к 2040 г. число больных СД превысит 600 млн [1]. Примерно у 1/3 таких пациентов имеются осложнения в виде диабетической ретинопатии (ДР), которая до сих пор остается ведущей причиной слабовиде-ния и слепоты у лиц трудоспособного возраста [2].
В настоящее время возможности лечения ДР на ранних стадиях ограничены, и большинство мероприятий (интра-витреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и корти-костероидов, витреоретинальные вмешательства) проводятся уже на более поздних стадиях, т. е. при диабетическом макулярном отеке и пролиферативной ретинопатии. Все это обусловливает необходимость поиска методик и препаратов для лечения ранних стадий ДР с учетом патофизиологических механизмов.
В ряде случаев потерю зрения вследствие микрососудистых осложнений СД помогает предотвратить лазерная фотокоагуляция (ЛФК) сетчатки. Целью ЛФК в большинстве случаев является сохранение центрального зрения, часто за счет периферических участков сетчатки. Лазерная коагуляция предупреждает потерю зрения, но редко приводит к его улучшению, кроме того, существует риск развития осложнений после ее проведения (болевой синдром, снижение остроты зрения (ОЗ), сужение полей зрения, ма-кулярный отек, отслойка сосудистой оболочки, экссуда-тивная отслойка сетчатки, гемофтальм).
Клиническими исследованиями была доказана эффективность компенсации СД и нормализации АД как способа предотвращения появления и прогрессирования диабетических ангиопатий [3]. Однако с учетом многофакторности механизма развития ангиопатий достижение компенсации СД - не единственный путь предупреждения сосудистых поражений.
В последние годы пристальное внимание стали уделять таким факторам развития и прогрессирования диабетической микроангиопатии, как повышение проницаемости капилляров, повреждение эндотелия, уменьшение эластичности эритроцитов, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов свертывания (в частности, повышение уровня фибриногена). Все это нарушает сосудистую микроциркуляцию, способствует окклюзии капилляров и предшествует структурным изменениям их стенок. Полученные данные подтверждают, что в схемы лечения диабетических микроангиопатий необходимо включать эффективные корректоры микроциркуляции: ангиопротекторы и антиагреганты [4, 5].
Среди препаратов, благоприятно влияющих на микроциркуляцию и препятствующих развитию необратимых структурных изменений сосудистой стенки капилляра, следует отметить добезилат кальция. Его клинические эффекты были доказаны в российских и зарубежных исследованиях [6-10]. Реологическая активность препарата выражается в уменьшении агрегации тромбоцитов, вязкости плазмы и цельной крови, снижении уровня фибриногена, способности влиять на функцию эндотелиальных клеток, стимулируя высвобождение тканевого активатора плазмино-гена и повышая фибринолитическую активность крови. Доказаны существенное уменьшение проницаемости капилляров и антиоксидантные эффекты добезилата кальция [11, 12]. Есть данные о его способности предотвращать повреждение гематоретинального барьера при СД за счет
восстановления структурных изменений в белках и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сетчатки глаза [13].
Многофакторность патогенеза ДР обусловливает то, что препараты, воздействующие на несколько механизмов развития ДР, будут более эффективно предотвращать ее прогрессирование, чем препараты, мишенью для которых служит только одно звено.
Цель настоящей работы: исследование клинической эффективности препарата Докси-Хем у больных СД 2-го типа.
Материал и методы
Проведено одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование, в которое были включены 40 пациентов (80 глаз) с СД 2-го типа с НДР, находившихся на амбулаторном лечении в ООО «Медицинская клиника «Профессорская плюс». Пациенты были разделены на 2 группы, рандомизация проводилась методом случайных чисел. В 1-ю группу вошли 20 пациентов (40 глаз) с СД 2-го типа с НДР, среди них было 7 мужчин и 13 женщин. Средний возраст - 59,4±6,73 года. Помимо базовой терапии (гипотензивные и сахароснижающие препараты) все пациенты этой группы принимали добезилат кальция (препарат Докси-Хем в капсулах по 500 мг) по 1 капсуле 3 р./сут в течение 4 мес. 2-ю группу (контрольную) составили 20 пациентов (40 глаз) с СД 2-го типа с НДР, среди них 6 мужчин и 14 женщин. Средний возраст -56,1±8,95 года. Эти пациенты получали только базовую терапию (гипотензивные и сахароснижающие препараты).
Всем пациентам до начала исследования (1-я контрольная точка), а также в сроки 2 мес. и 4 мес. от его начала (2-я и 3-я контрольные точки) было проведено обследование, включавшее в себя: визометрию с определением максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), офтальмоскопию сетчатки и зрительного нерва в условиях медикаментозного мидриаза, флуоресцентную ангиографию (ФАГ) по показаниям, исследование на фундус-камере, оптическую когерентную томографию (ОКТ), кинетическую периметрию. На основании снимков фундус-камеры, данных ФАГ изучалось количество аневризм, твердых и мягких экссудатов, геморрагических очагов в динамике по каждому пациенту индивидуально. Данные о количестве изменений вносились в таблицы Excel в каждый визит пациента. После завершения исследования данные статистически обрабатывались. Оценивалась динамика количества патологических очагов, проводился анализ статистической значимости этих изменений по каждому признаку среди данных каждого пациента. Состояние глаза пациента при наличии статистически значимой положительной динамики оценивалось как «улучшение», при наличии статистически значимой отрицательной динамики - как «ухудшение», остальные варианты - «без динамики». Состояние сосудистой сети оценивалось по снимкам субъективно двумя независимыми исследователями закрытым способом (исследователи не знали, к какой группе относятся данные изучаемых пациентов). ОКТ проводилась на Optovue RTVue 100, оценивались толщина сетчатки в области фовеа, наличие твердых экссудатов.
Статистическая обработка данных визометрии проводилась с помощью программы Statistica 10. Проведено исчисление средних показателей динамики ОЗ (M±m) в каждой из групп. Критическим уровнем статистической значимости считался р=0,05.
Клиническая офтальмология
БОЛЕЕ 15 ЛЕТ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
Результаты и обсуждение
Через 2 мес. (2-я контрольная точка) МКОЗ вдаль в обеих группах была без изменений, статистически значимой динамики от исходной ОЗ не наблюдалось ф>0,05). Через 4 мес. (3-я контрольная точка) в исследуемой группе пациентов, принимавших Докси-Хем, наблюдалось статистически значимое улучшение ОЗ ф<0,05) по сравнению с исходной МКОЗ и с контрольной группой (табл. 1).
Таблица 1. Динамика МКОЗ вдаль в группах
Диабетическая ретинопатия, 2000 г.
Контрольные точки
МКОЗ 1-я(начало исследования) 2-я (через 2 мес. от начала исследования) 3-я (через 4 мес. от начала исследования)
Исследуемая группа 0,65±0,24 0,69±0,15 0,84±0,14*
Контрольная группа 0,67±0,35 0,72±0,18 0,76±0,10
*статистически значимое улучшение (р<0,05) по сравнению с исходной МКОЗ и с контрольной группой
МНОГОЕ МЕНЯЕТСЯ-ПРОВЕРЕННОЕ ОСТАЕТСЯ
ДОКСИ-ХЕМ
Докси-Хем
■юлы«* яобеоижп
с Л1 of arm cardiol.ogica
ъ
кальция добезилат капсулы 500 мг № 30
/ Оказывает наиболее выраженное действие на ранних стадиях диабетической ретинопатии1,2
/ Снижает повышенную проницаемость сосудов
/ Улучшает микроциркуляцию
✓ Рекомендован национальным руководством «Офтальмология»3
Рис. 2. Динамика состояния сетчатки у пациентов исследуемой группы (ФАГ)
1 Leite E.B. et al. Int. Ophthalmol. 1990 Mar; 14(2):81-8. ____— _
zRibeiro M.L. et al. Craefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.
2006 Dec; 244(12):1591-600. STADA эОфтальмалогия. Национальное руководство. Краткое
издание / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014-736 с. ------'
АО «Нижфарм», Россия, 603950, г. Нижний Новгород, Бокс №459, ул. Салганская, 7 Имеются противопоказания, перед применением необходимо ознакомиться с листком
Таблица 2. Сравнительная оценка состояния сетчатки в группах через 2 и 4 месяца
2-я контрольная точка (через 2 мес.) 3-я контрольная точка (через 4 мес.)
Исследуемая группа Контрольная группа Исследуемая группа Контрольная группа
Состояние сосудистой сети Субъективно без динамики Субъективно без динамики Уменьшение извитости сосудов и калибра вен (субъективно) Субъективно без динамики
Твердые экссудаты 100% - без динамики 100% - без динамики 60% - улучшение, 40% -без динамики 80% - без динамики, 20% -ухудшение
Мягкие экссудаты 50% - улучшение, 50% -без динамики Без динамики 70% - улучшение, 30% -без динамики 30% - улучшение, 50% -без динамики, 20% - ухудшение
Микроаневризмы 100% - без изменений 100% - без динамики 50% - улучшение, 50% -без динамики 100% - без динамики
Геморрагические очаги 30% - улучшение, 70% -без динамики 100% - без динамики 90% - улучшение, 10% -без динамики 50% - улучшение, 50% -без динамики
В контрольной группе через 4 мес. статистически значимого улучшения МКОЗ не отмечалось (р>0,05).
Согласно данным фундус-камеры и ФАГ, через 2 мес. (2-я контрольная точка) у 50% пациентов исследуемой группы отмечалось статистически значимое уменьшение количества мягких экссудатов, у 30% - уменьшение количества геморрагических очагов. По остальным параметрам динамики в группах не отмечалось.
Через 4 мес. (3-я контрольная точка) у 60% пациентов исследуемой группы было выявлено уменьшение количества твердых экссудатов, у 70% - уменьшение количества мягких экссудатов, у 50% - уменьшение количества микроаневризм, у 90% - уменьшение количества геморрагических очагов (рис. 1, 2). Эти данные значительно отличались в лучшую сторону в сравнении с данными контрольной группы (табл. 2).
Из нежелательных явлений у 2 пациентов исследуемой группы была отмечена артралгия плечевого и локтевого суставов спустя 3 сут после начала приема добезилата кальция. По этой причине пациенты прекратили прием препарата и были переведены в контрольную группу.
Заключение
Результаты исследования показали эффективность добезилата кальция (Докси-Хем) в лечении НДР при СД 2-го типа.
У пациентов с препролиферативной и непролифератив-ной ДР включение в комплексную терапию добезилата кальция является обоснованным, способствует увеличению ОЗ, уменьшению извитости сосудов и калибра вен, значительному уменьшению количества и величины мягких экссудатов, сокращению количества микроаневризм, что подтверждается данными исследования.
При включении в терапию добезилата кальция происходят улучшение состояния сосудистого русла, питания сетчатки, нормализация ее метаболизма.
Таким образом, данные исследования позволяют рекомендовать препарат Докси-Хем для широкого применения у пациентов с непролиферативной и препролиферативной ДР при СД 2-го типа.
Литература
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2015.
2. Yau J.W.Y., Rogers S.L., Kawasaki R. et al. Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and majority risk factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 556-564.
3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2008 // Diabetes Care. 2008. Vol. 31 (Suppl. 1). Р. 12-54.
4. Соловьева Г.А. Роль препарата Докси-Хем в лечении диабетической ретинопатии // Клинич. офтальмол. 2003. № 4 (1). С. 43-5 [Solovieva G.A. Doxi-Hem in diabetic retinopathy treatment // Clinical ophthalmology. 2003. № 1. P. 43-45 (in Russian)].
5. Williamson J.R., Tilton R.G., Chang K. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus relationship to clinical microangiopathy // Diabetes Metabolism reviews. 1998. Vol. 4. Р. 339-370.
6. Соболевская Н.В., Стаценко М.Е. Эффективность добезилата кальция (докси-хе-ма) в комплексной терапии диабетических микроангиопатий // Фарматека. 2005. № 13 (108). С. 124-128 [Sobolevskaya N.V., Statsenko M.E. The effectiveness of calcium dobesilate (Doxi-Hem) in the complex treatment of diabetic microangiopathy // Farmateka. 2005. Vol. 13 (108). P. 124-128 (in Russian)].
7. Ходжаев Н.С., Прошина Е.Я., Пожарницкий М.А. Клинический опыт применения ангиопротектора Докси-Хем при диабетической ретинопатии // Клинич. офтальмол.
2003. № 4 (3). С. 129-130 [Khodzhaev N.S., Proshina E.Y., Pozharnitsky M.A. Clinical experience of Doxi-Hem angioprotector application in diabetic retinopathy // Clinical Ophthalmology. 2003. № 3. P. 129-130 (in Russian)].
8. Angulo J., Peir C., Romacho T. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced endothelial proliferation, arterial relaxation, vascular permeability and angiogenesis by dobesilate // Eur J Pharmacol. 2011. Vol. 667 (1-3). Р. 153-159. Epub 2011.
9. Gao M.J., Liu M., Li B. et al. Protective effect of calcium dobesilate against early diabetic nephropathy of rat kidney // Yao Xue Xue Bao. 2009. Vol. 44 (2). Р. 33.
10. Ribeiro M.L., Seres A.I., Carneiro A.M. et al. DX-Retinopathy Study Group. Effect of calcium dobesilate on progression of early diabetic retinopathy: a randomised doubleblind study // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244 (12). Р. 1591-600.
11. Rota R., Chiavaroli C., Garay R.P., Hannaert P. Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats // Eur J Pharmacol.
2004. Vol. 495 (2-3). Р. 217-224.
12. Guerrini M., Pieragalli D., Acciavatti A. et al. Calcium dobesilate, hemorheology, fibrinolysis and endothelium. New perspectives on the prevention of diabetic microangiopathy. Clinical pharmacological study // Clin Ter. 1989. Vol. 129 (4). Р. 271-285.
