CC BY
37
Применение ангиопротекторов при лечении диабетической ангиопатии: фокус на добезилат кальция
Ж.Г. Оганезова, Е.А. Егоров
Резюме
В статье представлен обзор литературных данных о применении ан-гиопротектора добезилата кальция в лечении диабетической ретинопатии (ДР). Приведены статистические данные о заболеваемости сахарным диабетом (СД) и частоте возникновения такого его осложнения, как ДР. Отражены имеющиеся сведения о причинах возникновения, патоморфологии, патофизиологии и клиническом течении ДР. В обзор литературы вошли данные о клиническом применении добезилата кальция (препарат Докси-Хем®) как в Российской Федерации, так и за рубежом. Результаты исследований доказывают эффективность и безопасность кальция добезилата (Докси-Хем®) при лечении пациентов с ДР.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, добезилат кальция, Докси-Хем®.
Для цитирования: Оганезова Ж.Г., Егоров Е.А. Применение ангиопротекторов при лечении диабетической ангиопатии: фокус на добезилат кальция. // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 4. С. 201-204.
Abstract
The use of angioprotectors in the treatment of diabetic angiopathy: focus on calcium dobesilate
J.G. Oganezova, E.A. Egorov
Pirogov Rissian National Research Medical University
The article comprises the overview of published data on the use of calcium dobesilate in the treatment of diabetic retinopathy. The review presents the statistical data on the incidence of diabetes and incidence of its complications such as diabetic retinopathy, its etiology, pathomorphology, pathophysiology and clinical course. The review includes the data on the clinical application of calcium dobesilate (Doxi-Hem®), both in Russian Federation and abroad. The calcium dobesilate (Doxi-Hem®) is characterized by efficacy and safety in patients with diabetic retinopathy. Keywords: diabetes mellitus, diabetic retinopathy, calcium dobesilate, Doxi-Hem®.
For citation: Oganezova J.G., Egorov E.A. The use of angioprotectors in the treatment of diabetic angiopathy: focus on calcium dobesilate. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 4. P. 201-204.
ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний. В РФ продолжает увеличиваться число больных СД 2-го типа (СД 2), что является отражением общемировых тенденций. По данным Государственного регистра больных СД 2, на 1 января 2015 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается 3,7 млн человек [1]. Помимо неуклонного роста заболеваемости СД 2 отмечается также тенденция к снижению возраста его дебюта, регистрируется относительно поздняя диагностика как самого заболевания, так и его осложнений. Почти 1/5 часть пациентов с СД (17,6%) имеют проблемы со зрением, большую часть из них (70-75%) составляют пациенты с различной степенью ДР, меньшую (20-25%) - с осложненной диабетической катарактой, вторичной не-оваскулярной глаукомой, хроническим блефаритом, синдромом «сухого глаза», транзиторными нарушениями зрения и др. [2]. ДР - это микрососудистое осложнение СД, вызванное нарушением обмена и приводящее к повышению проницаемости и ломкости сосудов с последующим развитием микроаневризм, кровоизлияний, твердых и мягких экссудативных очагов, новообразованных сосудов, отслойки сетчатки и вторичной глаукомы [2]. Типичны повторные кровоизлияния в сетчатку и гемофтальм, после частичного рассасывания которого остаются тяжи в стекловидном теле. Неудовлетворительная компенсация угле-
водного обмена с частыми эпизодами гипо- и гипергликемии и артериальная гипертензия (АГ), которая является частым спутником СД, приводят к прогрессированию осложнений и развитию ДР. Данное заболевание занимает одно из первых мест среди причин, приводящих к потере зрения [3, 4]. При СД 1 относительный риск развития ДР в 1,79 раза выше, чем при СД 2 [5]. Также наблюдается строгая зависимость между длительностью СД и распространенностью ДР. Так, у больных с СД 1 клинические симптомы ДР обнаруживают через 5-7 лет от начала заболевания в 15-20% случаев, через 10 лет - в 50-60%, через 30 лет - почти у всех пациентов. При СД 2 в связи с обычно более поздней диагностикой заболевания клинические признаки ДР регистрируются уже при выявлении диабета в 15-30% случаев, через 10 лет - в 50-70%, а через 30 лет - более чем у 90% больных [6, 7].
Клиническая картина ДР включает в себя следующие признаки [8]: пациенты отмечают снижение зрения, предъявляют жалобы на плавающие «тени» перед глазами, «вспышки», «пятна». Степень снижения остроты зрения зависит от расположения кровоизлияний и наличия выпота в сетчатке.
Начальные изменения (непролиферативная ретинопатия) связаны с кровоизлияниями в ткань сетчатки, а также просачиванием через измененную сосудистую стенку компонентов крови. Если патологическое просачивание по-
том 15, № 4, 2015
201
является в центральных отделах глазного дна (в макуляр-ной зоне), то сетчатка в этой области теряет свою прозрачность, что может приводить к значительному снижению зрения у таких больных. Это состояние называется диабетическим макулярным отеком. При этом диабетический макулярный отек не является специфическим проявлением непролиферативной диабетической ретинопатии, а может возникать на любой стадии патологического процесса. Дальнейшие изменения связаны с нарушением проходимости сосудов (препролиферативная ДР) и разрастанием новообразованных сосудов и патологической соединительной ткани (пролиферативная ретинопатия). На этих стадиях могут происходить массивные кровоизлияния, отслойка сетчатки и, как следствие, потеря зрения.
Скорость течения процесса и перехода из одной стадии в другую зависит от многих факторов течения болезни, типа диабета, степени его компенсации и генетической предрасположенности.
Лечение ДР в первую очередь заключается в лечении основного заболевания - СД и строгом контроле гликемии. Также немаловажными факторами являются компенсация липидного обмена, нормализация артериального давления и, главное, - выявление ДР на ранних стадиях для проведения своевременного и адекватного лечения. Основными проблемами лечения ДР являются поздняя диагностика, низкий уровень интеграции врачей разных специальностей и слабая информированность пациентов о возможности возникновения осложнений, угрожающих потерей зрения.
В качестве медикаментозной консервативной терапии ДР применяются ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента, ингибиторы специфических изоформ проте-инкиназы С, аналоги соматостатина, фенофибрат. Широкое применение в лечении ДР имеют ангиопротекторы (этамзилат, метилэтилпиридинол, добезилат кальция и др.), корректоры микроциркуляции и антиагреганты. Консервативное лечение ДР как с помощью ангиопротекто-ров, так и других препаратов наиболее актуально на ранних стадиях заболевания с целью снижения скорости про-грессирования ДР.
Среди ангиопротекторов, благоприятно влияющих на микроциркуляцию и препятствующих развитию структурных изменений сосудистой стенки, следует отметить препарат Докси-Хем®, действующим веществом которого является добезилат кальция. Препарат Докси-Хем® хорошо зарекомендовал себя как средство, значительно улучшающее прогноз при ДР. Действие препарата основано на уменьшении агрегации тромбоцитов, вязкости плазмы и цельной крови, снижении уровня фибриногена, увеличении активности кининов плазмы, влиянии на функцию эндотелиальных клеток путем стимулирования высвобождения тканевого активатора плазминогена, что в свою очередь повышает фибринолитическую активность плазмы крови [9]. Добезилат кальция существенно уменьшает проницаемость капилляров и оказывает антиоксидантный эффект [10]. Посредством восстановления структурных изменений белков и уменьшения адгезии лейкоцитов к эн-дотелиальным клеткам сетчатки глаза добезилат кальция способен предотвращать повреждение гематоретинально-го барьера (ГРБ) при СД [11]. Также препарат ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста, который вызывает эндотелиальную пролиферацию и повышение сосудистой проницаемости при СД [12].
Препарат Докси-Хем® относительно медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, Стах в крови после приема внутрь достигается через 5-6 ч, не проникает через
гематоэнцефалический барьер, экскретируется преимущественно почками в течение 24 ч. Докси-Хем® обладает незначительным количеством побочных эффектов (ПЭ) и удобен в использовании. Препарат выпускается в капсулах по 500 мг.
Эффективность добезилата кальция в лечении ДР была неоднократно продемонстрирована в крупных рандомизированных контролируемых российских и зарубежных исследованиях. В одном из таких исследований оценивалась эффективность применения препарата Докси-Хем® у 285 пациентов с ДР без пролиферативного компонента [13]. У 58 пациентов был диагностирован СД 1, у 227 - СД 2 (средний возраст - 68,0±5,9 года). Больные были разделены на 2 статистически сопоставимые группы. Все пациенты получали стандартное лечение по поводу основного заболевания. Больные 1-й группы принимали дополнительно Докси-Хем® по следующей схеме: в первые 3 нед. по 1 капсуле 3 р./сут во время или после еды, далее назначалась поддерживающая доза в виде однократного применения препарата в течение длительного периода. Статистически значимые изменения в группе больных, получавших Докси-Хем®, регистрировались начиная с 3-го мес. наблюдений. Была выявлена четкая закономерность усиления терапевтического эффекта в зависимости от длительности приема препарата. Значимые результаты наблюдались с 4-го мес. и достигали максимума через 10 мес. назначения кальция добезилата. В основной группе регистрировались уменьшение микроаневризм, признаки рассасывания геморрагий, также отмечалось уменьшение количества и величины мягких и твердых экссудатов.
При СД в ишемизированных отделах сетчатки отмечается рост новообразованных сосудов, имеющих характер артериовенозных шунтов. Наличие этих шунтов усугубляет гипоксию сетчатки. Своевременное использование лазерной коагуляции ведет к предотвращению дальнейшего развития неоваскулярного процесса. Вместе с тем общеизвестны осложнения лазерной коагуляции, основными из которых являются увеличение отека макулы и кровоизлияния из новообразованных сосудов. Было показано, что у пациентов, которым была проведена панрети-нальная и фокальная лазерная коагуляция, на фоне длительного приема препарата Докси-Хем® значительно реже встречается такое осложнение, как отек макулы с сопутствующим снижением остроты зрения. Также была выявлена достоверно меньшая частота кровоизлияний из новообразованных сосудов, особенно в области диска зрительного нерва [13].
В другом отечественном исследовании приняли участие 65 пациентов (в т. ч. 42 женщины), средний возраст -56,7±1,32 года, с диагнозом СД 2 в сочетании с АГ и наличием микроангиопатий (ДР без пролиферативного компонента, диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии и объективные признаки диабетической нефро-патии) [14]. Пациенты были разделены на 2 статистически сопоставимые группы: основная (п=35) и контрольная (п=30). Продолжительность исследования составила 24 нед. Пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали добезилат кальция - Докси-Хем® по 500 мг 3 р./сут. В результате было показано, что добавление добезилата кальция к базисной терапии СД 2 способствует улучшению нарушенных показателей реологических свойств крови (уменьшает вязкость, снижает агрегацию эритроцитов и улучшает их деформационные свойства), нормализации повышенной агрегационной активности тромбоцитов, а также улучшению транскапиллярного обмена кислорода. Было продемонстрировано улуч-
шение состояния глазного дна у 83% больных, принимавших препарат Докси-Хем®. Благоприятный эффект проявлялся в уменьшении числа микроаневризм (у 71,5% больных), сокращении количества и частичном рассасывании интраретинальных кровоизлияний (64,6%), улучшении состояния вен (42,9%), уменьшении отека сетчатки (38,9%), количества и величины мягких экссудатов (40,1%). В отношении других проявлений (твердые экссудаты и макулопатия) динамика оказалась менее выраженной, хотя также отмечалась тенденция к улучшению. Следует отметить, что ни у одного больного из принимавших Докси-Хем® не наблюдалось ухудшения состояния глазного дна. Кроме того, наблюдались нормализация показателей почечной функции, торможение прогрессирования диабетической нефропатии, улучшение течения периферической нейропатии и повышение качества жизни. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности, а также высоком профиле безопасности и хорошей сочетаемости с базисными препаратами и подтверждают целесообразность включения препарата Докси-Хем® в комплексную терапию СД 2.
В зарубежных исследованиях добезилата кальция также отмечен его положительный эффект при лечении ДР. В 2006 г. в рандомизированном двойном слепом исследовании приняло участие 194 пациента. В исследование включали взрослых пациентов с СД 2 и начальной стадией ДР. Лечение продолжалось 24 мес., кальция добезилат назначали по 2 г/сут. Наблюдение длилось 2 года. Кальция добезилат при приеме в дозе 2 г/сут в течение 2 лет проявлял существенно более выраженную активность, чем плацебо в отношении профилактики нарушения проницаемости ГРБ вне зависимости от степени компенсации СД. Переносимость препарата оценивалась как «очень хорошая». Кальция добезилат существенно снижал проницаемость ГРБ, что отражало изменение приведенного ге-маторетинального коэффициента. Эффективность кальция добезилата не зависела от степени контроля метаболических нарушений и применения гипотензивных и ги-полипидемических препаратов. Более того, наблюдался значимый эффект кальция добезилата в отношении ограничения появления геморрагий и общего прогресси-рования ДР [15]. В другое международное исследование был включен 41 пациент с начальными проявлениями ДР на фоне СД 2. Пациенты были распределены методом рандомизации в 2 группы. В течение 12 мес. в 1-й группе назначался кальция добезилат, во 2-й - плацебо. С помощью флуорофотометрии были получены данные о стабилизации проницаемости ГРБ в группе кальция добезилата и ее нарушении в группе плацебо. В течение всего периода наблюдения не было отмечено ПЭ, связанных с применением кальция добезилата [16].
В 2015 г. был опубликован метаанализ исследований, связанных с применением добезилата кальция при ДР [17]. В данный метаанализ была включена 221 статья на английском языке, опубликованная в период с января 1975 по октябрь 2013 г. Объединенные результаты проанализированных исследований показали, что применение добезилата кальция эффективно в отношении уменьшения ретинальных микроаневризм (р=0,01), кровоизлияний в сетчатку (р=0,02), экссудатов (р=0,02), снижения вязкости крови (р<0,001), вязкости плазмы (р=0,01), уровня холестерина в крови (р<0,00001). Также значительно уменьшилось внутриглазное давление (р<0,00001). Таким образом, было показано, что кальция добезилат оказывает положительный эффект при лечении ДР как локально - улучшая состояние глазного дна, так и системно
- улучшая реологические свойства крови. В другом анализе литературы, также опубликованном в 2015 г., проводилось изучение медикаментозных методов лечения ДР. В анализ были включены статьи, опубликованные в базе данных MEDLINE с 1980 по 2014 г. Были также продемонстрированы эффективность и безопасность кальция добезилата в лечении пациентов с ДР [18].
С целью оценки безопасности клинического применения добезилата кальция был выполнен анализ данных литературы, опубликованных с 1970 по 2003 г., с фокусом на оценку профиля безопасности препарата [19]. Получены данные, что нежелательные явления, связанные с приемом кальция добезилата, возникают очень редко и имеют следующее распределение по частоте: лихорадка (26%), желудочно-кишечные расстройства (12,5%), кожные реакции (8,2%), артралгия (4,3%) и агранулоцитоз (4,3%). Летальных исходов при приеме препарата отмечено не было. Возникновение агранулоцитоза имело место в 0,32 случая на 1 млн, т. е. в 10 раз меньше, чем распространенность аграну-лоцитоза в общей популяции. Большинство ПЭ относятся к типу Б, т. е. возникают редко и связаны с фармакологическими свойствами добезилата кальция. В результате было продемонстрировано, что риск побочных явлений, связанных с приемом добезилата кальция в дозе 500-1500 мг/сут, является низким.
Применение ангиопротекторов рекомендовано стандартом для лечения больных ДР. На основании результатов исследований, проведенных как в России, так и за рубежом, показано, что ангиопротектор кальция добезилат (Докси-Хем®) эффективен и безопасен при лечении пациентов с ДР. Наиболее эффективно назначение препарата Докси-Хем® в комплексной терапии СД на ранних стадиях ДР с целью предупреждения дальнейшего развития проявлений ДР и регресса уже имеющихся изменений.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. № 1S. С. 1-112. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V. (7th edition) // Diabetes mellitus. 2015. № 18 (1S). S. 1-112 (in Russian)].
2. Липатов Д.В., Александрова В.К., Атарщиков Д.С. и соавт. Эпидемиология и регистр диабетической ретинопатии в Российской Федерации// Сахарный диабет. 2014. № 1. С. 4-7 [Lipatov D.V., Aleksandrova V.K., Atarschikov D.S. et al. Current report from Russian Diabetic Retinopathy Register//Diabetes mellitus. 2014. № 1. P. 4-7 (in Russian)].
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS38)//BMJ. 1998.Vol. 317. P. 703 - 713.
4. Wilczynski M., Dziegielewski K. Glycaemic control and microvascular complications in a large cohort of Italian Type 1 diabetic out-pati-ents//Klin. Oczna. 2005. Vol. 107 (10-12). P. 672-674.
5. Al-Till M.I., Al-Bdour M.D., Ajlouni K.M. Prevalence of blindness and visual impairment among Jordanian diabetics // Eur. J. Ophthalmol. 2005Jan. - Feb. Vol. 15 (1). P. 62-68.
6. Mensah E., Kohner E. Diagnosis and management of diabetic retinopathy // Topic Endocrinol. 2002. Vol. 19. P. 14-18.
7. Olivarius N., Nielsen N.V., Andreasen A.H. Diabetic retinopathy in newly diagnosed middle-age dandle derly diabetic patients. Prevalence and interrelationship with microalbuminuria and triglycerides// Grae-fes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001. Vol. 239. № 9. P. 664-672.
8. Соловьева Г.А. Роль Докси-хем® (добезилата кальция)//РМЖ. Клиническая офтальмология. Заболевания переднего отдела гла-
Том 15, № 4, 2015
203
за. 2003. № 1. С. 43-45 [Solovieva G.A. The role of Doxi-Hem® (calcium dobesilate) // RMJ. Clinical Ophthalmology. Diseases of the anterior eye. 2003. № 1Р. 43-45 (in Russian)].
9. Guerrini M, Pieragalli D, Acciavatti A. et al. Calcium dobesilate, he-morheology, fibrinolysis and endothelium. New perspectives on the prevention of diabetic microangiopathy. Clinical pharmacological study // Clin Ter. 1989. Vol. 129 (4). Р. 271-285.
10. Rota R., Chiavaroli C., Garay R.P., Hannaert P. Reduction of reti-nalal bumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozo-tocin-diabetic rats // Eur J Pharmacol. 2004. Vol. 495 (2-3). Р. 217-224.
11. LealE.C., Martins J., Voabil P. et al. Calcium dobesilate inhibits the alterations in tight junction proteins and leukocyte adhesion to retinal endothelial cells induced by diabetes //Diabetes. 2010. Vol. 59 (10). Р. 2637-2645.
12. Angulo J, Peir C., Romacho T. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced endothelial proliferation, arteria lrelaxation, vascular permeability and angiogene- sisbydobesilate // Eur J Pharmacol. 2011. Vol. 667 (1-3). Р. 153-159.
13. Ходжаев Н.С., Прошина ЕЯ, Пожарницкий М.А. Клинический опыт применения ангиопротектора Докси-хем при диабетической ретинопатии // Клин. офтальмология. 2003. № 4 (3). С. 129-131 [Khodzhaev N.S., Proshina E.Y., Pozharnitsky МА. Clinical experience of usage of angioprotector Doxi-Hem® in diabetic retinopathy // Clin cal Ophthalmology. 2003. № 4 (3). P. 129-131 (in Russian)].
14. Стаценко М.Е., Соболевская Н.В.. Эффективность добези-лата кальция в комплексной терапии диабетических микро-ангиопатий // Consilium medicum (Кардиология). 2012. Т. 14. № 1 С. 3-7 [Tkachenko М.Е., Sokolovsky N. Efficiency of the calcium dobesilate in the treatment of diabetic microvascular complica-tions// Consilium medicum (Cardiology). 2012. Vol. 14. № 1. P. 3-7 (in Russian)].
15. Ribeiro M.L., Seres A.I., Carneiro A.M., Stur M., Zourdani A, Cail-lon P., Cunha-VazJ.G. DX-Retinopathy Study Group. Effect of calcium dobesilate on progression of early diabetic retinopathy: a randomised double-blind study // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. Vol. 244. Р. 1591-1600.
16. Leite E.B., Mota M.C., Fariade Abreu J.R., Cunha-Vaz J.G. Effect of calcium dobesilate on the blood-retinal barrier in early diabetic retinopathy // Int. Ophthalmol. 1990. Vol. 14. Р. 81-88.
17. Zhang X., Liu W., Wu S., Jin J., Li W., Wang N. Calcium dobesilate for diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis //Sci China Life Sci. 2015 Jan. Vol. 58 (1). Р. 101-107.
18. Simo R., Ballarini S., Cunha-Vaz J. Non-Traditional Systemic Treatments for Diabetic Retinopathy: An Evidence-Based Review // Current Medicinal Chemistry. 2015. Vol. 22. Р. 2580-2589.
19. Allain H., RameletAA., Polard E., Bentu -FerrerD. Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids//Drug Saf. 2004. Vol. 27 (9). Р. 649 -660.
Резюме
Оптическая когерентная томография (ОКТ) впервые была применена для визуализации глазного яблока более 20 лет назад и до сих пор остается незаменимым методом диагностики в офтальмологии. С помощью ОКТ стало возможно неинвазивно получать оптические срезы тканей с разрешением выше, чем у любого другого метода визуализации. Динамическое развитие метода привело к повышению его чувствительности, разрешающей способности, скорости сканирования. В настоящее время ОКТ активно применяется для диагностики, мониторинга и скринига заболеваний глазного яблока, а также для выполнения научных исследований. Совмещение современных технологий ОКТ и фотоакустических, спектроскопических, поляризационных, допплеро- и ангиографических, эластографических методов дало возможность оценивать не только морфологию тканей, но и их функциональное (физиологическое) и метаболическое состояние. Появились операционные микроскопы с функцией ин-траоперационного выполнения ОКТ. Представленные устройства могут быть использованы для визуализации как переднего, так и заднего отрезка глаза. В данном обзоре рассматривается развитие метода ОКТ, представлены данные о современных ОКТ-приборах в зависимости от их технологических характеристик и возможностей. Описаны методы функциональной ОКТ.
Ключевые слова: оптическая когерентная томография (ОКТ), функциональная оптическая когерентная томогра-
Abstract
Optic coherent tomography - technology which became a reality
Zaharova M.A., KuroedovA.V.
Mandryka Medicine and Clinical Center
The Russian National Research Medical University named after
N.I. Pirogov, Moscow
Optical Coherence Tomography (OCT) was first applied for imaging of the eye more than two decades ago and still remains an irreplaceable method of diagnosis in ophthalmology. By OCT one can noninvasively obtain images of tissue with a resolution higher than by any other imaging method. Currently, the OCT is actively used for diagnosing, monitoring and screening of eye diseases as well as for scientific research. The combination of modern technology and optical coherence tomography with photoacoustic, spectroscopic, polarization, doppler and angiograph-ic, elastographic methods made it possible to evaluate not only the morphology of the tissue, but also their physiological and metabolic functions. Recently microscopes with intraoperative function of the optical coherence tomography have appeared. These devices can be used for imaging of an anterior and posterior segment of the eye. In this review development of the method of optical coherence tomography is discussed, information on the current OCT devices depending on their technical characteristics and capabilities is provided.
Оптическая когерентная томография: технология, ставшая реальностью
М.А. Захарова12, А.В. Куроедов1,2
1ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П,В, Мандрыка» МО РФ, 2 ГБОУ ВПО «РНИМУ им, Н,И, Пирогова» Минздрава России, Москва
