CC BY
18
ко эффективность липолиза у этих пациентов была самой высокой (в 5 раз больше по сравнению с нормолипиде-мией). Это, по-видимому, свидетельствует о том, что у этих пациентов снижено количество фермента при его нормальной функциональной активности. Причины снижения количества ЛПЛ остается невыясненными. В то же время у пациентов с к-ДЛП при нормальной активности ЛПЛ наблюдалась относительно низкая эффективность липолиза. Эти данные свидетельствуют, во-первых, о различиях в механизмах нарушения липолиза при разных типах ДЛП, а во-вторых, о целесообразности устанавливать эффективность липолиза наряду с определением активности ЛПЛ для оценки механизмов нарушения метаболизма ТГ в крови и определения клинических подходов лечения больных.
Таким образом, полученные результаты свидетельствую о том, что нарушение гидролиза ТГ является одной из причин повышения концентрации ТГ в крови при изученных типах ДЛП. При этом у лиц с и-ГТГ замедление катаболизма ТГ является следствием снижение количества нормально функционирующей ЛПЛ, тогда как у пациентов с к-ДЛП причиной накопления ТГ в крови является снижение эффективности липолиза, связанное, скорее всего, с изменением физико-химического состояния субстрата липолитического действия фермента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Демидова Д. В. и др. Анализ влияния структуры генов ли-попротеиновой липазы, аполипопротеинов С-Ш и Е на развитие комбинированной гиперлипидемии // Кардиология. 2001. № 8. С. 17-22.
2. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопроте-идов и его нарушения: рук-во для врачей. СПб., 1999.
3. Мамедов М. H. Целесообразность применения фибратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Кардиология. 2006. № 46. С. 39-47.
4. Bengtsson-Olivecrona G., Olivecrona T. Lipoprotein analysis: A practical approach. UK: Oxford University Press, 1992.
5. Goldberg I. J. Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis // J. Lipid Res. 1996. Vol. 37. P. 693-707.
6. Koike T., Liang J., Wang X. Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits improves hyperlipidemia and obesity // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 7521-7529.
7. Olivecrona T., Bengtsson-Olivecrona G. Lipoprotein lipase and hepatic lipase // Curr. Opin. Lipidol. 1993. Vol. 4. P. 187-196.
РЕЗЮМЕ
Е. В. Агеева, Ю. В. Фролова, Н. Г. Никульчева, А. Д. Денисенко
Липолиз плазменных трнглнцеридов у пациентов с семейными формами дислипопротеинемий
Определялись активность липопротеинлипазы и эффективность липолиза у пациентов с несемейными формами комбинированной дислипопротеинемии (к-ДЛП) и изолированной ги-пертриглицеридемии (и-ГТГ). Выявлено снижение активности липопротеинлипазы (ЛПЛ) при высокой эффективности липо-лиза у пациентов с и-ГТГ, а также высокая активность ЛПЛ и относительно низкая эффективность липолиза у пациентов с к-ДЛП.
Ключевые слова: изолированная гипертриглицеридемия, комбинированная дислипопротеинемия, липопротеинлипаза.
SUMMURY
E. V. Ageeva, Yu. V. Frolova, N. G. Nikulcheva, A. D. Denisenko
Lipolysis of plasma triglycerides in patients with non-familial dislipoproteinemia
Lipoprotein lipase activity and lypolysis efficiency were assessed in the patients with non-familial forms of combined dyslipoproteinemia (c-DLP) and with isolated hypertrigliceridemia (i-HTG). Lipoprotein lipase activity was diminished but lipolysis efficiency was high in the patients with isolated hypertrigliceridemia. In contrast lipoprotein lipase activity was normal but lipolysis efficiency was diminished in the patients with isolated hypertrigliceridemia.
Key words: isolated hypertrigliceridemia, combined dyslipoproteinemia, lipoprotein lipase.
© Коллектив авторов, 2012 г. УДК 547.915:575]-092/4
Е. Г. Виленская, А. В. Туаева, А. М. Ефремов, Э. Б. Диже, И. А. Лапиков, Д. А. Могиленко, С. В. Орлов, А. П. Перевозчиков
ЭФФЕКТ БАКТЕРИАЛЬНОГО ЛИПОПОЛИСАХАРИДА НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНА АПОЛИПОП-РОТЕИНА А-1 МЫШИ
Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург; кафедра эмбриологии биолого-почвенного факультета Санкт-Петербургского государственного университета
ВВЕДЕНИЕ
Высокий уровень аполипопротеина A-I в плазме крови коррелирует с низким риском развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. У взрослых млекопитающих основными местами экспрессии гена апо A-I являются печень и тонкий кишечник [2]. Помимо этого, экспрессия гена апо A-I обнаружена в сердце, плаценте и хрящевой ткани, а также в некоторых эмбриональных структурах [1, 3, 8]. Вероятно, перечисленными органами не исчерпывается общий паттерн экспрессии гена апо A-I. Также пока не ясно, что способствует его тканеспецифичной активности и какую именно роль он может играть в развитии.
К настоящему времени для многих генов показано явление альтернативной транскрипции [4, 5, 6]. В нашей лаборатории были проведены исследования механизмов
экспрессии гена aro A-I в различных клеточных культурах. В частности, отмечены явления альтернативного сплайсинга и альтернативной транскрипции. Ha культурах клеток были описаны два альтернативных промотора гена аго A-I человека, находящихся левее канонической точки инициации транскрипции [7].
В данной работе особое внимание уделено тканеспе-цифичности экспрессии гена аполипопротеина A-I мыши. Идентифицированы альтернативная точка инициации транскрипции гена aro A-I мыши и изучены области экспрессии альтернативных изоформ мPHK aro A-I в клетках и тканях, отличных от основных мест экспрессии гена aro A-I мыши (печень и кишечник).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Беременные самки мышей линии C57/bl6 предоставлены питомником Paппoлoвo PAMH.
Праймеры и флуоресцентные зонды для П^ в реальном времени синтезированы фирмой «CHmra» (Poorn). Плазмиды: l) плазмида Bluescript, содержащая вставку из фрагмента 3-го и 4-го экзонов гена апо A-I мыши; 2) вектор pAL-TA («Евроген»), содержащий вставку из фрагмента гена апо A-I мыши от начала дистального альтернативного промотора до 3-го экзона.
Обратная транскрипция-ПЦР (Reverse Transcription-PCR - RT-PCR ) и ПЦР в реальном времени (Real-Time PCR). Тотальную PHK выделяли с использованием реагента RNA STAT-60 (Tel-Test inc.) в соответствии с инструкциями изготовителя. После обработки ДHK-aзoй I, свободной от PHKaзы (Roche Applied Science), с полученными образцами PHK (2 мкг) проводилась реакция обратной транскрипции, используя oligo(dT)-прaймeр и обратную транскриптазу (Promega) для получения одно-цепочечной ^HK. Праймеры для ПЦP в реальном времени были подобраны с использованием программы «Primer3» (Whitehead Institute for Biomedical Research).
ПЦP проводили с использованием наборов компании «Cинтoл» на приборе CFX-96 компании BioRad.
Праймеры и зонды: 5-TATGTGGATGOGGTOAAAGA-3', 5-ACGGTTGAACOCAGAGTGTC-3', 5'-FAM-CCTCCTCCTTGGGCCAACAGCT-RTQl-3' для канонических транскриптов; 5-ATCGCCAGCAAAAGTAAGCA-3', 5-GTCTGGGTGTCCAGCTCTTC-3', 5'-FAM-CTTATCAGTCTCCCAGCCCAGCCC-RTQl-3' для проксимальных транскриптов; S-TGAGTGAAGGAGCOOACAA^ 5-AŒATCOCGAGGTGTATGTC-3', 5-FAM-CTTGTTCCAGGCTCAGAGGGCACTA-RTQl-3' для дистальных транскриптов; 5-CTGGCACOACACOTTCTACA-3', 5-OTTTTCACGGTTGGCCTTAG-3' 5'-ROX-GCACCCTGTGCTGCTCACCG-RTQ2-3' для бета-актина.
Картирование альтернативной точки инициации транскрипции. Kaртирoвaниe альтернативной точки ини-
циации транскрипции гена ano A-I мыши проводили методом 5' RACE с помощью наборов компании Roche в соответствии с инструкцией изготовителя, используя следующие праймеры:
5T-^}ACCAC^^^^Í^G;TATCGATC;TCGACT IIIIIIIIIIIIIIIV-I
5'-GACCACGCGTATCGATGTCGAC-3' ^'GCCCTCTGAGCCTGGAA-3'.
Амплифицированные фрагменты были субклониро-ваны в Т-вектор pAl-TA и секвенированы.
Введение липополисахарида опытным животным. В опытах по созданию модели системного воспаления мышам линии С57/Ы6 вводили раствор бактериального липополисахарида (ЛПС) Salmonella typhi производства компании Sigma в фосфатно-солевом буфере в расчете 10 мг/кг в хвостовую вену. Контрольной группе животных вводили только фосфатно-солевой буфер. Через сутки животных умертвляли методом цервикальной дислокации и ткани и органы использовали для выделения РНК.
Статистический анализ. Результаты представляли как значение ± стандартная ошибка среднего. Всего для каждого органа было проведено по три независимых эксперимента, по три повтора в каждом эксперименте. Статистический анализ различий между сравниваемыми группами выполняли с использованием проверки по критерию Стьюдента (non-paired t-test). Различия считались статистически значимыми при p< 0,05. Все статистические анализы выполняли с использованием программы Statistica 5.0, StatSoft, Inc., USA.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Картирование альтернативной точки инициации транскрипции гена ano A-I мыши. В предыдущих исследованиях было установлено наличие дистального и проксимального альтернативных промоторов гена апо А-I человека и картированы соответствующие точки инициации транскрипции (ТИТ) [7]. Сравнение последовательностей 5'-областей генов апо А-I мыши и человека выявило 95 % гомологию в области проксимальных промоторов и резкое падение гомологии в области дистальных. В связи с этим стояла задача картировать дистальную ТИТ гена апо А-I мыши. Для этого был проведен анализ альтернативных транскриптов с использованием метода 5'RACE. Для картирования дистальной ТИТ использовались праймеры, находящиеся левее канонической ТИТ. В ходе 5'-RACE получен ДНК-фрагмент длиной около 150 п.н. (рис. 1). Фрагмент встроен в Т-вектор pAl-TA, проверен рестрикционным анализом и просеквенирован. Полученная последовательность проанализирована по базам данных NCBI с использованием алгоритма BLAST. Последовательность соответствует 5'-регуляторной области гена апо A-I мыши, начиная с -414-го нуклеотида. Таким образом, картирована новая альтернативная точка старта транскрипции, находящаяся на 414 н.п. левее канонической и относящаяся к дистальному альтернативному промотору гена апо А-I мыши.
Хромосомный локус — Каноническимй транскрипт Альтернативный транскрипт
Первая ПЦР Вторая ПЦР
□
г:
экзоны гена АроА-1 ■ каноническая и альтернативная точки инициации транскрипции
праймеры
участки транскрипта, вырезаемые при сплайсинге (отсутствуют в кДНК)
Рис. 1. 5' RACE: а - схема эксперимента, б - фрагмент ДНК длиной 150 п.н., соответствующий 5' области гена апо A-I мыши, амплифицированный в ходе
5'-RACE
Количественное определение уровня экспрессии гена аполипопротеина A-I мыши с канонического и альтернативных промоторов. Обнаружение альтернативных промоторов гена апо A-I поставило вопрос о различиях в ткане-специфичности их активности. Учитывая выраженную тканеспецифичность канонического промотора [2], транскрипция гена апо A-I в органах, отличных от печени и тонкого кишечника, могла бы контролироваться именно альтернативными промоторами. Для проверки этой гипотезы была проведена количественная ПЦР в реальном времени с целью измерить уровни экспрессии с каждого промотора в количестве молекул мРНК на 1 мкг тотальной РНК. Праймеры и зонды были взяты те же, что и для качественного ПЦР в реальном времени. Для построения калибровочных кривых использовали серии разведений плаз-
5
Рис. 2. Результаты количественной ПЦР в реальном времени. Показано количество молекул мРНК апо А-1 (в 1 мкг тотальной РНК), транскрибировавшейся с трех разных промоторов. Были исследованы органы взрослых мышей - плацента, печень, яичник, почка, тимус, продолговатый мозг, обонятельные луковицы, большие полушария и мозжечок; эмбрионов 17 дней развития - обонятельные плакоды, большие полушария головного мозга, семенник, легкое, почка, мозжечок, продолговатый мозг. При вычислении количества молекул мРНК с канонического промотора вычиталось количество мРНК с проксимального и дистального промоторов, проксимального - только количества мРНК с дисталь-
ного промотора
мид, содержащих фрагменты мышиного гена апо А-1. В каждой реакции ПЦР в реальном времени амплификация с кДНК проходила одновременно с амплификацией с разведениями одной из плазмид. Затем результаты амплификации для плазмид обрабатывались в программе «БШМса». Калибровочные кривые строили по двум параметрам: логарифм количества молекул на образец плазмиды и значение порогового цикла.
На рис. 2 показанадиаграмма, отображающая количество мРНК, полученной с каждого промотора в разных органах взрослых мышей и эмбрионов, на 1 мкг тотальной РНК. Таким образом, показано, что многие органы мышей на разных стадиях онтогенеза экспрессируют ген апо А-1 с трех различных промоторов - канонического, альтернативного проксимального и альтернативного дистального.
Полученные результаты доказывают активность проксимального альтернативного промотора гена апо А-1 у мыши в следующих органах: плацента, печень, яичник, почка взрослых мышей и семенник, легкое, почка, мозжечок эмбрионов.
В ряде «неканонических» мест экспрессии гена апо А-1 мыши, т. е. не в печени и не в тощей кишке, основной вклад в картину экспрессии гена апо А-1 вносят альтернативные промоторы. Подтверждением гипотезы о тканес-пецифичности альтернативных промоторов послужили результаты, полученные при изучении мРНК из почки, тимуса, продолговатого мозга, обонятельных луковиц, больших полушарий и мозжечка взрослых животных, а также из обонятельных плакод, семенника, легкого, почки и мозжечка эмбрионов.
Влияние бактериального ЛПС на экспрессию гена апо А-1 мыши. Для создания модели воспаления мышам из опытной группы в хвостовую вену вводили бактериальный ЛПС (рис. 3). Установлено, что введение ЛПС приводит к подавлению экспрессии с классического промотора гена аполипопротеина А-1 мыши в гепатоцитах печени, что согласуется с данными предыдущих исследований, проведенных сотрудниками нашей лаборатории на клетках печени человека [7].
Также было выявлено, что в почке введение липополисахарида активирует проксимальный промотор, но подавляет классический. А в мозжечке подавляет проксимальный, но активирует дистальный.
Таким образом, в результате данных экспериментов было получено подтверж-
S Классический □ Проксимальный □Дистальный
дение гипотезы о вкладе альтернативных промоторов в экспрессию гена аполипопротеина A-I в тканях, отличных от тонкого кишечника, как в норме, так и при воспалении.
В ранних работах по изучению синтеза апо A-I и других аполипопротеинов было установлено, что большинство этих белков секретируются в плазму крови клетками печени и в лимфу клетками тонкого кишечника [2]. Позднее было найдено, что у млекопитающих активность гена апо A-I также наблюдается в стероидо-генных органах (надпочечники, гонады), сердце, плаценте и в эмбриональной нервной системе [1, 3, 8].
Ранее в нашей лаборатории было установлено наличие дистального и проксимального альтернативных промоторов гена апо A-I человека и картированы соответствующие точки инициации транскрипции.
В данном исследовании впервые показано существование двух альтернативных промоторов (дистальный и проксимальный альтернативные промоторы) в 5'-регу-ляторной области гена апо A-I мыши. ТИТ дистального промотора находится на 414 п.н. левее канонической ТИТ. ТИТ проксимального промотора находится примерно на 150 п.н. левее канонической ТИТ.
Полученные нами данные позволяют говорить о том, что обнаружены именно альтернативные промоторы гена апо A-I мыши, а не множественные точки инициации транскрипции в рамках одного промотора. Это объясняется несколькими фактами. Во-первых, для разных промоторов характерна независимая регуляция, что показано в эксперименте с введением животным липо-полисахарида. Вторым доводом является наблюдавшаяся тканеспецифичность экспрессии с разных промоторов. Множественные ТИТ в одном промоторе были бы активны в одинаковых тканях. Дополнительные промоторы гена апо A-I мыши транскрипционно активны в различных ранее не описанных органах и тканях (рис. 2), в том числе в разных отделах головного мозга и гонадах. Оказалось также, что в ряде этих тканей активность альтернативных промоторов гена апо A-I мыши значительно выше, чем активность канонического промотора (рис. 2). Эти данные могут свидетельствовать в пользу того, что в клетках и тканях, отличных от классических мест экспрессии гена апо A-I (печень и тощая кишка), значительная часть мРНК апо A-I транскрибируется с альтернативных промоторов этого гена, в то время как канонический промотор гена апо A-I может быть частично или полностью репрессирован. Возможно, функциональная роль альтернативных промоторов гена апо A-I мыши заключается в дифференциальной регуляции экспрессии гена апо A-I по сравнению с его каноническим промотором [4, 5].
В данной работе впервые показана дифференциальная и альтернативная экспрессия гена апо A-I мыши в норме и при воспалении (при действии ЛПС). В почке в норме наблюдается максимальная активность проксимального промотора, тогда как в мозжечке наиболее активен дистальный. Гепатоциты печени были взяты в качестве контроля, где наиболее активен классический промотор (рис. 2). Установлено, что в печени
экспрессия гена апо A-I под действием бактериального ЛПС подавляется с классического и альтернативного проксимального промоторов приблизительно в 1,7 раза, а с альтернативного дистального - в 10 раз (рис. 3). В отличие от печени, в почках при воспалении экспрессия гена апо A-I мыши усиливается с альтернативного проксимального промотора в 8 раз и совсем подавляется с классического промотора (рис. 3). В мозжечке системное воспаление, вызванное введением мышам бактериального ЛПС, приводит к дополнительной активации дистального промотора и полному подавлению проксимального промотора (рис. 3).
Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что в почках и в мозжечке системное воспаление, индуцированное введением мышам ЛПС, приводит к стимуляции наиболее сильного в данной ткани промотора гена апо A-I и подавлению его минорных промоторов. Этот факт доказывает, что ген аполипопротеина A-I мыши транскрибируется по-разному в норме и при системном воспалении, что подтверждает гипотезу о вкладе альтернативных промоторов в экспрессию данного гена.
Контроль
Odlit
I
Q. 3
I
классический
Контроль
проксимальный прокнмальныб
Опыт
дистальный
ül'CT&lDh'üH
Г
0_
i: X CL £
классический
проксимальный
Рис. 3. Экспрессия гена апо A-I мыши в норме и под действием ЛПС (КеаШше RT-PCR). Показано количество молекул мРНК,
транскрибировавшееся в почке (а) и в мозжечке (б) в норме и через 24 ч после инъекции ЛПС в хвостовую вену мышей: | | - количество мРНК, транскрибировавшееся в тканях в норме; - количество мРНК, транскрибировавшееся в тканях при системном воспалении, индуцированным ЛПС
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев Е. В., Перевозчиков А. П. Исследование экспрессии гена аполипопротеина A-I на ранних стадиях эмбриогенеза человека методом гибридизации in situ // Онтогенез. 1992. Т. 23. № 5. C. 469-479.
2. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер-Пресс, 1995.
3. Baroukh N. et al. Expression and secretion of human apolipoprotein A-I in the heart // FEBS Lett. 2004. № 557. P. 1-3.
4. Higuchi K. et al. Tissue-specific expression of apolipoprotein A-I (ApoA-I) is regulated by the 5'-flanking region of the human ApoA-I gene // J. Biol. Chem. 1988. № 263. P. 18530-18536.
5. Kardassis D. et al. Transcriptional regulation of the genes involved in lipoprotein transport. The role of proximal promoters and long-range regulatory elements and factors in apolipoprotein gene regulation // Hypertension. 1996. № 27. P. 980-1008.
6. Landry J.-R. et al. Complex controls: the role of alternative promoters in mammalian genomes // Trends in Genetics. 2003. Vol. 19. № 11. P. 640-648.
7. Orlov S. V. et al. Effect of TNFalpha on activities of different promoters of human apolipoprotein A-I gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 398. № 2. P. 224-230.
8. Richardson B. et al. Human placental tissue expresses a novel 22.7 kDa apolipoprotein A-I-like protein // Biochemistry. 1996. № 35. P. 7580-7585.
РЕЗЮМЕ
Е. Г. Виленская, А. В. Туаева, А. М. Ефремов, Э. Б. Диже, И. А. Лапиков, Д. А. Могиленко, С. В. Орлов, А. П. Перевозчиков
Эффект бактериального липополисахарида на экспрессию гена аполипопротеина A-I мыши
Описано явление альтернативной транскрипции гена апо-липопротеина A-I мыши. Найдено два альтернативных промотора - дистальный и проксимальный. Картирована дисталь-ная альтернативная точка инициации транскрипции данного гена с координатой -414-п.н. относительно канонической. Измерен уровень транскрипции гена апо A-I мыши с трех разных промоторов для различных органов животных при развитии в норме и под действием липополисахарида.
Ключевые слова: аполипопротеин A-I, альтернативный промотор, липополисахарид.
SUMMARY
E. G. Vilenskaya, A. V. Tuaeva, A. M. Efremov, E. B. Dizhe, I. A. Lapikov, D. A. Mogilenko, S. V. Orlov, A. P. Perevozchikov
Effect of lipopolysaccharide on murine apolipoprotein A-I gene expression
Alternative transcription of murine apolipoprotein A-I gene is presented. Two alternative promoters were found - distal and proximal. The distal transcription start point was found-414b.p. upstream of the canonical one. We analyzed the transcriptional level of murine apo A-I gene from three different promoters in various organs of animals under normal conditions and after systemic lipopolysaccharide injection.
Key words: apolipoprotein A-I, alternative promoters, lipopolysaccharid.
© Е. Е. Ларионова, А. Д. Денисенко, 2012 г. УДК 577.352:612.014:577.7
Е. Е. Ларионова, А. Д. Денисенко
ВЛИЯНИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И ЛИПО-ПРОТЕИНОВ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ НА АПОПТОЗ МАКРОФАГОВ
Отдел биохимии, лаборатория липопротеидов Научно-исследовательского института экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
Атеросклероз - это хроническое воспалительное заболевание, в развитии которого важную роль играют модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Ведущей модификацией ЛПНП в организме человека является перекисная модификация. Перекисно-модифицированные ЛПНП (оксЛПНП), проникая в сосудистую стенку, запускают цепь событий, приводящих
к формированию атеросклеротических поражений. Так, в ответ на поступление в интиму оксЛПНП эндотелиаль-ные клетки экспрессируют молекулы адгезии для моноцитов и лимфоцитов, которые, проникая в стенку, принимают участие в местном воспалительном ответе. Моноциты трансформируются в макрофаги, экспрессируют на своей поверхности скэвенджер-рецепторы, интенсивно фагоцитируют оксЛПНП, превращаются в пенистые клетки и активно секретируют провоспалительные цито-кины. Кроме того, оксЛПНП обладают цитотоксическим действием, вызывая апоптоз макрофагов в стенке артерий. Однако роль апоптотической гибели клеток в очаге атеросклеротического повреждения изучена не полностью. По мнению некоторых авторов, апоптоз клеток атеросклеротической бляшки уменьшает ее целлюляр-ность, что ведет к уменьшению размеров атеросклеротической бляшки; по мнению других авторов, апоптоз клеток и дальнейший фагоцитоз апоптотических телец ведет к вторичному некрозу макрофагов и формированию некротического ядра атеромы [7]. Также остается не до конца выясненным механизм передачи апоптозного сигнала в атеросклеротических поражениях.
Низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) является одним из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются сведения, что
