CC BY
15
Рефераты
Дупилумаб улучшает контроль над состоянием верхних и нижних дыхательных путей у больных с хроническим полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой
Введение
Полость носа и околоносовые пазухи играют важную роль в поддержании гомеостаза дыхательных путей. Верхние и нижние дыхательные пути представляют части единого целого и имеют общие механизмы врожденной и приобретенной иммунной защиты, поэтому воспаление и нарушение функции верхних дыхательных путей могут провоцировать патологию нижних отделов респираторного тракта. В эпидемиологических и клинических исследованиях отмечено, что у пациентов с заболеваниями верхних дыхательных путей нередко присутствует патология и нижних отделов. Так, например, хроническому полипоз-ному риносинуситу (ХПРС) наиболее часто сопутствует бронхиальная астма (БА) №2-типа (№2 - Т-хелперы 2-го типа), причем более тяжелое течение ХПРС повышает и риск развития БА. И наоборот, назальные полипы чаще встречаются при тяжелой БА с поздним началом, предшествуя ее развитию.
Как правило, сочетание БА и ХПРС характеризуется более выраженной назальной обструкцией, потерей обоняния, плохим контролем БА и сниженной функцией легких, большим ухудшением качества жизни, а также более высокими затратами на лечение, чем наличие одного ХПРС. Более того, у пациентов с сочетанной патологией при использовании хирургических методов лечения ХПРС полипы носа нередко рецидивируют, что требует повторного хирургиче-
Источник: Laidlaw TM, Bachert C, Amin N, Desrosiers M, Hellings PW, Mullol J, Maspero JF, Gevaert P, Zhang M, Mao X, Khan AH, Kamat S, Patel N, Graham NMH, Ruddy M, Staudinger H, Mannent LP. Dupilumab improves upper and lower airway disease control in chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. Annals of Allergy, Asthma, and Immunology 2021;126(5):584-92.e1.
ского вмешательства и сопровождается большей зависимостью от системных глюкокортикосте-роидов (СГКС), чем у больных ХПРС без БА. Также известно, что у больных ХПРС и БА чаще развиваются обострения БА.
Терапией первой линии при ХПРС являются интраназальные глюкокортикостероиды, а при их недостаточной эффективности - короткие курсы СГКС, которые уменьшают выраженность симптомов, но часто обладают непродолжительным эффектом. Следующим шагом в лечении становится хирургическое удаление назальных полипов, потребность в котором выше у больных ХПРС и БА по сравнению с больными только ХПРС. В то же время хирургическое лечение у пациентов с ХПРС и БА позволяет улучшить легочную функцию и уменьшить потребность в препаратах для купирования симптомов БА.
При ХПРС выделяют несколько вариантов воспалительного ответа, определение конкретного эндотипа которого способствует более целенаправленному и персонифицированному выбору лечения. Сочетание БА ^2-типа и ХПРС соответствует ^2-профилю воспаления. Для этого типа иммунного ответа типично высвобождение интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-13 и ИЛ-5.
При ХПРС в сочетании с БА слизистая оболочка носа, околоносовых пазух и бронхов инфильтрирована эозинофилами, лимфоцитами и базофилами, Т-клетками и тучными клетками. Предполагается участие различных механизмов в формировании эозинофильного воспаления дыхательных путей при БА, которое не всегда связано с повышением уровня иммуноглобулина Е (^Е). У некоторых пациентов с тяжелой не-атопической эозинофильной БА с поздним нача-
лом и с ХПРС определенную патофизиологическую роль может играть стафилококковый энте-ротоксин.
В клинических руководствах рекомендуют не только проводить диагностику ХПРС у пациентов, страдающих БА, но и лечить его, поскольку терапия полипоза носа помогает улучшить контроль БА. Доказанные эффективность и безопасность новой таргетной системной терапии, нацеленной на основные патогенетические звенья воспаления при болезни, подчеркивают важность понимания взаимосвязей между верхними и нижними дыхательными путями.
Дупилумаб - полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует общие для ИЛ-4 и ИЛ-13 рецепторы - ключевые активаторы воспаления №2-типа при различных заболеваниях. Показанием к назначению дупилумаба в Европе и США является необходимость в дополнительной поддерживающей терапии у взрослых больных с недостаточным контролем ХПРС, а также при других заболеваниях с воспалением №2-типа, таких как БА и атопи-ческий дерматит.
В исследованиях III фазы SINUS-24 и SINUS-52 оценивали эффективность добавления дупилумаба к стандартной терапии назальным мометазона фуроатом (нМФ) в сравнении с монотерапией нМФ, на фоне приема дупилума-ба было достигнуто значительное эндоскопическое, рентгенологическое и клиническое улучшение у больных с тяжелым вариантом ХПРС, рефрактерным к стандартной терапии. Учитывая высокую распространенность БА у больных ХПРС и общие для этих заболеваний патофизиологические механизмы, было важно оценить роль дупилумаба при сочетании ХПРС и БА. В исследованиях SINUS-24 и SINUS-52 было отмечено, что дупилумаб улучшает функцию нижних дыхательных путей (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ОФВ1) и контроль БА, оцененный по ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire - вопросник по контролю БА), в общей популяции пациентов с ХПРС и БА. Влияние дупилумаба на другие специфические и неспецифические показатели течения БА и на качество жизни таких больных пока не исследовалось.
В обозреваемой статье представлен анализ эффектов дупилумаба по сравнению с плацебо в общей популяции больных ХПРС и БА, включая различные показатели легочной функции и качества жизни, актуальные для этой тяжело поддающейся лечению когорты пациентов.
Методы
Дизайн исследования. Клинические исследования SINUS-24 и SINUS-52 - многонациональные многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования III фазы в параллельных группах, в которых оценивались эффективность и безопасность ду-пилумаба в сравнении с плацебо у больных с двусторонним ХПРС, получавших нМФ. Каждое исследование начиналось с 4-недельного подготовительного периода, в течение которого пациенты получали нМФ в суточной дозе 200 мкг (2 дозы по 50 мкг 2 раза в день). В исследовании SINUS-24 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы лечения подкожными инъекциями дупилумаба 300 мг каждые 2 нед либо плацебо. В исследовании SINUS-52 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 в группы лечения подкожными инъекциями дупилумаба 300 мг каждые 2 нед в течение 52 нед (группа А) или в течение 24 нед, а затем 300 мг каждые 4 нед в течение остальных 28 нед (группа В) либо плацебо (группа С). Помимо этого пациенты продолжали получать СГКС в качестве скоропомощной терапии, хирургическое лечение по поводу назальных полипов, назальный лаваж с раствором 0,9% хлорида натрия и/или системными антибиотиками при необходимости, а также стандартную терапию БА в течение всего исследования. Кроме того, все пациенты продолжали терапию нМФ в тех же дозах, которые получали в подготовительный период.
Пациенты. В исследование включали взрослых пациентов 18 лет и старше, которые ранее получали СГКС, имели противопоказания или плохую переносимость СГКС в предшествующие 2 года или перенесли хирургическое лечение полипов носа. Условиями включения в исследование являлись также оценка >5 баллов по шкале эндоскопической оценки двусторонних назальных полипов (nasal polyp score, NPS) (максимальный балл - 8), т.е. как минимум по 2 балла с каждой стороны, и не менее 2 симптомов: заложенность носа и либо ринорея (передняя или задняя), либо снижение или потеря обоняния. Предварительной целью исследования была регистрация хотя бы 50% пациентов с сопутствующей БА и/или обострением респираторных симптомов на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов независимо от использования ими препаратов поддерживающей терапии БА или уровня контроля заболевания (по вопроснику ACQ-6). Наличие БА устанавливалось по анамнестическим данным. Пациенты исключались из исследования, если они получа-
ли препараты моноклональных антител, или иммуносупрессивное лечение в предшествующие 2 мес, или анти-^Е-препараты (омализу-маб) менее чем за 130 дней до скрининга; если им проводилось хирургическое вмешательство на околоносовых пазухах (включая полипэкто-мию) менее чем за 6 мес до скрининга либо хирургическое вмешательство в полости носа или на околоносовых пазухах, изменившее структуру латеральной стенки носа и затруднявшее оценку по шкале NPS; если ОФВ1 был <50% от должного.
Конечные показатели. Конечными точками исследования в группе больных с сопутствующей БА были изменения ОФВ1 и показателей по ACQ-6 через 24 нед от исходного уровня. Все остальные конечные точки были определены в результате проведения post hoc анализа. Данные за первые 24 нед были суммированы из обоих исследований. Конечные показатели состояния верхних дыхательных путей для больных ХПРС включали централизованную слепую оценку по шкале NPS, компьютерно-томографической шкале Ланда-Маккея, балльную оценку назальной обструкции, проведенную самими пациентами, и назальный пиковый экспираторный поток (нПЭП). Конечные показатели состояния нижних дыхательных путей для больных БА включали ОФВ1 и контроль БА по вопроснику ACQ-6 (минимальная клинически значимая разница (МКЗР) >0,5 балла). Кроме того, оценивали ХПРС-специфическое качество жизни по вопроснику результатов лечения синоназальных заболеваний SNOT-22 (22-item sinonasal outcome test - синоназальный тест из 22 пунктов) (МКЗР >8,9 балла). Тяжесть риносинусита оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Влияние лечения на состояние здоровья в целом оценивали по EuroQoL-5 VAS (EuroQoL 5-dimension questionnaire VAS score - 5-мерный вопросник EuroQoL, оценка по ВАШ).
Результаты
Исходные характер^тики. Из 724 больных ХПРС, включенных суммарно в оба исследования, сопутствующая БА выявлена у 428 (59,1%). По сравнению с больными ХПРС без БА эти пациенты исходно имели более тяжелое течение заболевания с более выраженным рентгенологическим затемнением околоносовых пазух, более тяжелыми симптомами и низким качеством жизни; среди них больше больных ранее переносили хирургическое лечение назального полипоза (304 (71,0%)). В течение 2 лет, предшествующих настоящему исследованию, 324 больных ХПРС и БА (75,7%) получали
СГКС, а 282 (73,8%) - ингаляционные глю-кокортикостероиды с длительнодействующим Р2-агонистом. Как и ожидалось для ^2-воспа-лительного фенотипа, больные с сопутствующей БА имели более высокие уровни эозинофи-лии крови и сывороточного IgE, чем больные ХПРС без БА. До включения в исследование 282 больных (65,9%) получали терапию в соответствии со ступенью 3 или 4 по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме). Средний возраст начала БА составил 34,78 ± 16,01 года; у 362 больных (84,8%) БА началась в возрасте старше 18 лет. Клинические характеристики больных ХПРС и БА в группах плацебо и дупилумаба были сопоставимыми.
Влияние дупилумаба на исходы ХПРС и БА. На фоне приема дупилумаба через 24 нед лечения уменьшились размеры назальных полипов (средняя разница по сравнению с плацебо по методу наименьших квадратов составила -2,04; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,35 ... -1,74; р < 0,001), а также отечность слизистой носа (средняя разница по сравнению с плацебо -1,04; 95% ДИ -1,19 ... -0,89; р < 0,001). По шкале Ланда-Маккея улучшение через 24 нед терапии дупилумабом по сравнению с плацебо составило -6,43 (95% ДИ -7,15 ... -5,72; р < 0,001). Эти эффекты были отмечены уже при первой оценке (размеры полипов уменьшились через 8 нед, отечность слизистой носа - через 4 нед) и сохранялись в течение 24 нед (рис. 1). Улучшение состояния верхних дыхательных путей было одинаковым у больных ХПРС как с сопутствующей БА, так и без нее (см. рис. 1).
У пациентов с ХПРС и БА нПЭП исходно составил 87,02 ± 57,26 л/мин, что соответствует выраженной обструкции носовых ходов. На фоне терапии дупилумабом через 24 нед было достигнуто значительное улучшение этого показателя (средняя разница по сравнению с плацебо 46,15 л/мин; 95% ДИ 37,82-54,47; р < 0,001). Уменьшение назальной обструкции отмечалось уже при первой оценке и было одинаковым у больных ХПРС с БА и без нее (см. рис. 1).
Через 24 нед лечения ОФВх улучшился статистически достоверно и клинически значимо (средняя разница по сравнению с плацебо 0,21 л; 95% ДИ 0,13-0,29; р < 0,001), при этом изменение ОФВх от исходного уровня составило -1,06 ± 14,31 и 8,40 ± 18,61% в группах плацебо и дупилумаба соответственно (р < 0,001). Показатель по ACQ-6 через 24 нед также улучшился с превышением МКЗР в 0,5 балла (средняя разница по сравнению с плацебо -0,82 балла; 95% ДИ -0,98 . -0,67; р < 0,001), при этом МКЗР была
Рефераты
•к -к it "к it it
•к -к it it it it
8 16 Срок наблюдения, нед
Среднее исходное значение, баллы 5,82 ^ 6,05 -•- 6,07 * 5,91
4 8 12 16 20 24 Срок наблюдения, нед
Среднее исходное значение, баллы 2,43 2,40 2,42 ч 2,35
(в)
Я
ч * §
о ю
S ^ ш «я
ää -+1-м
24-я неделя
S п К
CD 1! Н ч 1) а и
-2 -3
-5
-7 -8
ХПРС с БА
Среднее исходное значение, баллы
■ 19,15 119,14
ХПРС без БА
Среднее исходное значение, баллы
17,61 ■ 16,98
8 12 16 20 24 Срок наблюдения, нед
Среднее исходное значение, л/мин 84,57 * 87,19 ♦ 88,63 н 87,11
-а- ХПРС с БА, плацебо (п = 170) -•- ХПРС с БА, дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед (п = 258)
_-i ХПРС без БА, плацебо (n = 116) ХПРС без БА, дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед (п = 180)_
Рис. 1. Улучшение показателей на фоне лечения дупилумабом в сравнении с плацебо по шкале NPS (0-8 баллов) (а), при балльной оценке назальной обструкции пациентом (0-3 балла) (б), по шкале Лан-да-Маккея (0-24 балла) (в) и при оценке нПЭП (г) к 24-й неделе лечения у больных ХПРС с БА и без нее. Здесь и на рис. 2: SE - стандартная ошибка средней величины. * p < 0,001 (дупилумаб vs плацебо).
достигнута у 23,5 и 53,5% пациентов в группах плацебо и дупилумаба соответственно.
Качество жизни и тяжесть ХПРС, оцененные по вопроснику SNOT-22 и ВАШ, также улучшились на фоне терапии дупилумабом через 24 нед лечения (средняя разница по сравнению с плацебо -21,42 балла (95% ДИ -24,97 ... -17,87) и -3,40 см (95% ДИ -3,90 ... -2,90) соответственно; р < 0,001 для обоих показателей) (рис. 2). Среднее улучшение по вопроснику SNOT-22 превысило МКЗР (8,9 балла) у 40,0 и 75,2% па-
циентов в группах плацебо и дупилумаба соответственно. Улучшение качества жизни и снижение тяжести риносинусита были достоверными уже при первой оценке и не различались у больных ХПРС с БА и без нее.
Аналогичным образом, общее состояние здоровья (по вопроснику EuroQoL-5 VAS) также улучшилось через 24 нед по сравнению с исходным уровнем в среднем на 11,22 ± 1,30 балла в группе дупилумаба и на 2,98 ± 1,48 балла в группе плацебо. Средняя разница по сравнению с
8 16
Срок наблюдения, нед
Среднее исходное значение, баллы 56,72 45,77 -»52,15 ♦ 47,06
8 16 Срок наблюдения, нед
Среднее исходное значение, см 8,18 7,67 -«-7,95 7,63
ХПРС с БА, плацебо (п = 170) ХПРС без БА, плацебо (п - 116)
-•- ХПРС с БА, дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед (п = 258) ХПРС без БА, дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед (п - 180)
Рис. 2. Улучшение показателей на фоне лечения дупилумабом в сравнении с плацебо по шкале SNOT-22 (а) и тяжести риносинусита по ВАШ (б) к 24-й неделе лечения у больных ХПРС с БА и без нее. а - пунктирной горизонтальной прямой обозначена МКЗР.
плацебо через 24 нед составила 8,24 балла (95% ДИ 5,03-11,45; р < 0,001).
Безопасность. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, были назофарингиты, головная боль, назальные полипы, обострения БА и покраснение в месте инъекции. Все эти эффекты чаще возникали в группе плацебо, чем в группе дупилумаба. Так, обострения БА как побочный эффект развивались у 12,0% пациентов с ХПРС и сопутствующей БА, получавших плацебо, по сравнению с 2,2% больных, получавших дупилумаб. Острый синусит и носовые кровотечения встречались чаще у больных ХПРС без БА. У больных БА чаще возникали инфекции верхних отделов дыхательных путей по сравнению с общей популяцией больных. Частота побочных эффектов была одинаковой как у больных ХПРС с сопутствующей БА, так и у пациентов без нее.
Обсуждение
Хронический полипозный риносинусит и БА нередко сопутствуют друг другу, что осложняет лечение обоих заболеваний. При таком сочетании симптомы и течение каждой болезни являются более тяжелыми, чем в случае наличия только одной из этих патологий. Недостаточный контроль ХПРС приводит к плохому контролю БА, и наоборот.
В обозреваемом исследовании в популяции пациентов с ХПРС и трудно контролируемой со-
путствующей БА добавление дупилумаба к стандартной терапии (нМФ) способствовало уменьшению выраженности симптомов, улучшению легочной функции и повышению уровня контроля обоих заболеваний. Уже через 4 нед лечения дупилумабом уменьшались размеры назальных полипов, отек слизистой носа, назальная обструкция и рентгенологическое затемнение околоносовых синусов. Назальный пиковый экспираторный поток повышался начиная с 8-й недели лечения и через 24 нед достигал нормальных значений. Также у больных с сопутствующей БА улучшение ОФВх составило в среднем 0,21 л, что превосходит величины, признанные клинически значимыми (0,1-0,2 л).
Больные ХПРС и БА сообщали о быстром улучшении качества жизни и снижении тяжести ХПРС согласно вопросникам и ВАШ, одновременно улучшался контроль БА (по ACQ-6), несмотря на относительно низкие значения этих показателей в начале исследования. Общее состояние здоровья через 24 нед лечения улучшилось в большей степени на фоне терапии дупилу-мабом, чем на фоне приема плацебо. В группе плацебо конечные показатели, характеризующие течение ХПРС и БА, улучшились незначительно или не изменились, несмотря на продолжающуюся в период исследования терапию ин-траназальными глюкокортикостероидами.
Несмотря на то что результаты лечения были сопоставимыми у больных ХПРС с сопутствую-
щей БА и у пациентов без нее, в группе ХПРС и БА улучшение было более выраженным.
Дупилумаб не только способствовал улучшению состояния при ХПРС, но также предотвращал развитие обострений БА у больных с сопутствующей БА благодаря воздействию на общие патофизиологические механизмы воспаления. Ранее также было отмечено улучшение исходов БА, включая снижение частоты обострений, при хорошем контроле патологии верхних дыхательных путей, как медикаментозном, так и хирургическом, хотя недостаточное количество хорошо контролируемых исследований несколько снижает силу этого заключения.
Полученные результаты подтверждают, что БА у больных ХПРС обусловлена одним и тем же №2-типом воспаления. Это доказывает двунаправленную взаимосвязь между структурным (воспалительный ответ в околоносовых пазухах и бронхах) и функциональным (воздушный поток в верхних и нижних дыхательных путях) звеньями. Общий воспалительный компонент в верхних и нижних дыхательных путях имеет большое значение для диагностики и ведения обоих заболеваний. Полученные результаты подчеркивают преимущества единого терапевтиче-
ского подхода, направленного на воспаление №2-типа, что позволяет лечить ХПРС и сопутствующую БА одним препаратом.
Для уточнения возможности уменьшения объема терапии БА на фоне биологической терапии и роли последней в модификации течения ХПРС и БА необходимы дальнейшие исследования.
Основным недостатком обозреваемой работы является отсутствие объективного подтверждения диагноза БА в исследованиях SINUS-24 и SINUS-52. В эти исследования не включали пациентов с ХПРС и тяжелой бронхиальной обструкцией, следовательно, эффект дупилумаба у этой категории больных пока не установлен. Кроме того, терапия БА у включенных в исследование пациентов не была единообразной, а определялась лечащим врачом.
Таким образом, больные ХПРС с сопутствующей БА имеют более тяжелое течение обоих заболеваний, что влияет на общее состояние здоровья и качество жизни пациентов. Добавление дупилумаба к стандартной терапии позволяет улучшить одновременно течение и ХПРС, и БА, т.е. состояние как верхних, так и нижних дыхательных путей.
Лечейное дело
т п
ВЕРНМ1ЧШГ Г!В№ 11Л111 Р П Н ПV
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"Лечебное дело" -
ПЕРИОДИЧЕСКОЕ УЧЕБНОЕ НЗДДННЕ РНИМУ ИМ. Н.И. ПНРОГОБД
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, а также входит в ядро Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
Журнал выходит 4 раза в год.
Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38947
Подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить через подписные агентства "Книга-Сервис" или "Урал-пресс", редакционную подписку на любой журнал издательства
можно оформить на сайте http://atm-press.ru_
