CC BY
84
УДК 612.017:612.5:616.89
Е.Л. Альперина, М.М. Геворгян
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ: ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Д1 И Д2 РЕЦЕПТОРОВ НИГРОСТРИАТНЫХ И МЕЗОЛИМБИЧЕСКИХ СТРУКТУР МОЗГА
ГУ НИИ физиологии СО РАМН, Новосибирск
Установлен более значимый вклад в контроль иммунного ответа Д2 дофаминовых рецепторов, локализованных в терминальных областях нигростриатной (хвостатое ядро) и мезолимбической (прилежащее ядро) ДА систем, по сравнению с рецепторами Д1 типа. При активации Д2 ДА рецепторов селективным агонистом квинпиролом у животных с предварительно разрушенными хвостатым или прилежащим ядрами уровень иммунного ответа был ниже, чем при введении квинпирола ложнооперированным животным, но выше, чем в контроле. В то же время введение оперированным крысам (разрушение хвостатого или прилежащего ядра) агониста ДА рецепторов БКГ 38393, который так же, как и квинпирол, обладает иммуностимулирующим действием, практически не изменяло иммунный ответ по сравнению с его уровнем у получавших препарат ложноопери-рованных животных.
Ключевые слова: дофаминовые рецепторы Д1 и Д2 типа, БКГ 38393, квинпирол, ниг-ростриатная и мезолимбическая дофаминергические системы, хвостатое и прилежащее ядра, иммунный ответ.
Дофаминергическая (ДАергическая) система мозга оказывает иммуностимулирующее влияние и, наряду с другими нейромедиаторными системами, играет важную роль в механизмах нейроиммунного взаимодействия. С помощью различных экспериментальных подходов (фармакологического анализа, разрушения или электростимуляции ДАсодержащих структур мозга) установлено, что повышение ДАергической активности приводит к усилению клеточного и гуморального иммунного ответа, накоплению в костном мозге числа СБ4 + Т лимфоцитов с хелперной функцией, а снижение, наоборот, подавляет иммунологические параметры [1, 6, 8, 9, 14, 15, 17]. При моделировании различных психоэмоциональных состояний, например, у агрессивных животных, у которых в процессе конфронтаций активируется ДАергическая система [7], так же, как и в случае ее фармакологической активации, отмечается стимуляция иммунного ответа с нарастанием числа СБ4 + Т хелперов в костном мозге [3]. В ответ на введение антигена, эндотоксинов или интерлейкинов, при заражении вирусной инфекцией повышается содержание ДА и его основных метаболитов в подкорковых структурах мозга [11, 15]. Изменение активности центральной ДАергической систе-
мы является основой патогенеза ряда нервнопсихических расстройств и некоторых форм наркотической зависимости [5, 16], которые, как известно, сопровождаются существенными отклонениями в иммунном статусе организма [4, 5].
Участие ДАергической системы мозга в регуляции физиологических процессов, включая нейроиммуномодуляцию, а также развитии психопатологических состояний обеспечивается различными типами ДА рецепторов. Так, например, характерным признаком таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и шизофрения, является увеличение плотности Д2 ДА рецепторов, нарушение их соотношения и взаимосвязи с рецепторами Д1 типа [5, 16]. В настоящее время известны по крайней мере 5 подтипов ДА рецепторов, которые на основе фармакологического и структурного сходства разделены на две группы: Д1-подобные (Д1 и Д5 подтипы) и Д2-подобные (Д2, Д3 и Д4 подтипы) [10]. Как было показано нами ранее, в контроль иммунного ответа вовлекаются как Д1, так и Д2 ДА рецепторы [6, 9]. Так, введение смешанного Д1/Д2 агониста апоморфина, а также селективных агонистов либо Д1 (8КБ 38393), либо Д2 (квинпирол) рецепторов приводит к повышению иммунных показателей.
Блокада же каждого из типов рецепторов избирательными антагонистами (8СИ 23390 — для Д1 и галоперидола для Д2 рецепторов) подавляет иммунный ответ и, кроме того, препятствует проявлению иммуностимуляции, вызванной прямой активацией Д1 или Д2 рецепторов.
Однако существуют данные о том, что эффект агониста Д1 рецепторов 8КБ 38393 на активность естественных киллерных клеток и ми-тоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов селезенки может проявляться в иммуносупрессии, иммуностимуляции или полностью отсутствовать в зависимости от структуры мозга, в которую вводился препарат [14], хотя системное применение этого агониста вызывает однонаправленное изменение иммуногенеза — его усиление [6, 17]. Дифференцированный вклад Д1 и Д2 рецепторов, отличающихся по своей локализации, показан многими авторами и в проявление некоторых форм поведения животных, биохимические и электрофизиологиче-ские функции мозга [13].
Становится очевидным, что не все
ДАсодержащие структуры мозга в равной степени могут вовлекаться в процесс иммуномодуляции. С другой стороны, хорошо известно, что ДА рецепторы различаются по плотности распределения в структурах мозга, а в реализации некоторых функций тесно взаимосвязаны между собой [2, 10, 12]. В связи с приведенными данными, возникает вопрос о существовании различий в функциональной значимости каждого типа ДА рецепторов для модуляции иммунного ответа в зависимости от их локализации. Выяснение вклада в нейроиммуномодуляцию отдельных типов ДА рецепторов, содержащихся в определенных структурах мозга, представляется важным не только для понимания основ иммунных нарушений при состояниях психоэмоционального напряжения и психопатологии, но также для разработки профилактических мер и новых способов направленной коррекции этих изменений.
Результаты наших проведенных ранее исследований показали, что в процесс иммунно-модуляции вовлекаются ядерные и терминальные области нигростриатной и мезолимбиче-ской ДА систем [1, 15]. Именно эти ДА структуры мозга, и особенно их терминальные зоны, такие как хвостатое и прилежащее ядра, содержат наиболее высокие концентрации Д1 и Д2 рецепторов [10] Анализ изменения иммунного ответа в условиях активации одного из типов ДА рецепторов их селективными агонистами
(квинпиролом или 8КБ 38393) после предварительного разрушения хвостатого или прилежащего ядер позволил установить дифференцированное участие в механизмах ДАергической иммуностимуляции Д1 и Д2 ДА рецепторов, локализованных в данных структурах мозга.
Активация Д2 рецепторов квинпиролом (1 мг/кг) вызывала у ложнооперированных крыс Вистар значительное повышение уровня иммунного ответа на эритроциты барана, тестируемого по числу бляшкообразующих клеток (БОК, ^М-антителообразующие клетки) и розеткообразующих клеток (РОК). Электролитическое разрушение дорсолатеральной области хвостатого ядра и прилежащего ядра — структур мозга, где обнаружена наиболее высокая плотность Д2 рецепторов, оказывало, как и в предыдущих наших экспериментах [1, 15], выраженный иммуноугнетающий эффект, определяемый по обоим иммунным показателям. После введения квинпирола оперированным крысам (как в случае электрокоагуляции хвостатого, так и прилежащего ядра) уровень иммунного ответа был существенно выше по сравнению с животными, подвергавшимся только разрушению одной из этих структур мозга, и в обоих случаях превышал контрольные значения реакций. Однако, несмотря на достаточно высокий иммунный ответ у оперированных животных, получавших агонист Д2 ДА рецепторов, его величина не достигала уровня иммуностимуляции, которая наблюдалась при введении квинпирола контрольным ложноперированным животным.
Таким образом, неполное проявление иммуностимулирующего эффекта квинпирола у иммунизированных животных с разрушенным хвостатым или прилежащим ядром, с одной стороны, указывает на участие Д2 ДА рецепторов этих структур в модуляции иммунного ответа, но с другой, свидетельствует о вовлечении в этот процесс Д2 рецепторов и других областей мозга.
При определении в аналогичных экспериментальных условиях вклада Д1 рецепторов терминальных зон нигростриатной и мезолим-бической систем в модуляцию иммунного ответа, было установлено, что введение избирательного агониста Д1 рецепторов 8КБ 38393 (20 мг/кг) крысам Вистар с предварительно разрушенными дорсолатеральной частью хвостатого ядра или прилежащего ядра привело к такому же повышению уровня иммунных реакций, как и у ложнооперированных животных,
получивших SKF 38393 (обе группы достоверно не отличались между собой). Так как предварительное разрушение обеих ДА структур мозга — либо хвостатого, либо прилежащего ядра — практически не повлияло на стимуляцию иммунного ответа, вызванную селективным Д1 агонистом SKF 38393, то, несмотря на существующие данные о наличии высоких концентраций этих рецепторов в данных структурах мозга [10], по-видимому, определяющая роль в механизмах иммуностимуляции принадлежит Д1 рецепторам другой локализации.
Следовательно, Д1 ДА рецепторы и хвостатого и прилежащего ядер, в отличие от Д2 рецепторов, не играют существенной роли в модуляции иммунных реакций.
Полученные данные продемонстрировали более значимый вклад ДА рецепторов Д2 типа, расположенных в хвостатом и прилежащем ядрах, в нейроиммуномодуляцию. Можно полагать, что выявляемая стимуляция иммунных реакций через Д1 рецепторы осуществляется на уровне других ДА структур мозга. Так, высокое содержание ДА рецепторов Д1 типа обнаруживается в ядерных областях нигростриатной и мезолимбической ДА систем, фронтальной коре, миндалине, обонятельных луковицах, заднем гипоталамусе, причем некоторые из этих структур мозга, по данным разных авторов, участвуют в иммуномодуляции [5, 15]. Не исключен определенный вклад в контроль иммунной функции и Д1 рецепторов терминальных зон нигростриатной и мезолимбической систем, который может происходить на уровне взаимомодуляции обоих типов рецепторов, что согласуется с существующими данными об их тесной функциональной связи в контроле некоторых физиологических функций [12], включая иммунную [2].
DOPAMINERGIC MECHANISMS OF IMMUNOMODULATION: RECEPTORS ROLE OF D1 AND D2 RECEPTPORS OF NIGROSTRIATAL AND MESOLIMBIC BRAIN STRUCTURES E.L. Alperina, M.M. Gevorgyan
The present data indicate greater contribution of D2 DA receptors of the terminal areas of the ni-grostriatal (nucleus caudatus) and mesolimbic (nucleus accumbens) systems to immunomodulation compared to D1 DA receptors of the same localization. Activation of D1 or D2 DA receptors with their selective agonists SKF 38393 and quinpirol, respectively, produced significant enhancement of
plaque- and rosette-formation in sham-operated animals. However, the immune response level in rats with preliminary destructed nuclei caudatus or accumbens did not increase following SKF 38393 or quinpirol administration, but was maintained at control values. At the same time, administration of D1 DA receptor agonist SKF 38393 to rats with lesioned nuclei caudatus or accumbens did not affect the immune response level compared to that of sham-operated controls, receiving SKF 38393.
Литература
1. Альперина Е.Л. Участие допаминергических структур мозга в нейроиммуномодуляции / Е.Л. Альперина // Бюл. СО РАМН. - 1994. - № 4. - С. 4045.
2. Взаимодействие Д1 и Д2 дофаминовых рецепторов в модуляции иммунного ответа / Л.В. Девойно, Е.Л. Альперина, М.М. Геворгян, М.А. Чейдо // Бюл. экс-перим. биол. и медицины. - 2006. - Т.141, № 5. - С. 488450.
3. Изменение числа CD4+ Т-хелперов в костном мозге у агрессивных мышей линии C57BL/6J и СВА / Г.В. Идова, Т.А. Павина, Е.Л. Альперина, Л.В. Девойно // Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова - 1998. -Т. 84. - № 4. - С. 380-384.
4. Клиническая психонейроиммунология /
B.Я. Семке, Т.П. Ветлугина, Т.И. Невидимова и др. // Томск, 2003. - 300 c.
5. Нейроиммунология / Г.Н. Крыжановский,
C.В. Магаева, С.В. Макаров, Р.И. Сепиашвили // Москва, 2003. - 438c.
6. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК) / Л.В. Девойно, Г.В. Идова, Е.Л. Альперина и др. // Нейроиммунология. - 2005. - T.III. - № 1. - С.1-8.
7. Участие дофаминовых систем в функциональной специализации областей мозга при формировании агрессивного и субмиссивного поведения мышей / Л.В. Девойно, Е.Л. Альперина, Е.К. Подгорная и др. // Журн. высш. нервн деят. - 2001. - Т. 51. - № 2. - С 197205.
8. Basu S. Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune system / S. Basu, P.S. Dasgupta // J. Neuroimmunol. - 2000. - Vol. 102. - № 2. - P. 113-124.
9. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsy-naptic mechanisms / L.V. Devoino, G.V. Idova, E.L. Alperina, M.A. Cheido // Brain Res. - 1994. - Vol. 633. - P. 267-274.
10. Dopamine receptors: From Structure to function / C. Missale, S.R. Nash, S.W. Robinson, et al. // Physiol. Rev. -1998. - Vol. 78. - № 1. - P. 196-214.
11. Dunn A.J. Cytokine effects on CNS biogenic amines / A.J. Dunn, J. Wang // Neuroimmunomodulation. - 1995. -Vol. 2. - P. 319-328.
12. Effects of individual and concurrent stimulation of striatal D1 and D2 dopamine receptors on electrophysilogical and behavioral output from rat basal ganglia / B.L. Waszczak, L.P. Martine, H.E. Finlay, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. - Vol. 300. - № 3. - P.850-861.
13. Eguibar J.R. Behavioral differences between selectively bred rats: D1 versus D2 receptors in yawning and
grooming / J.R. Eguibar, J.C. Romero-Carbente, A. Moyaho // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2003. - Vol. 74. - P.827-832.
14. Evidence for an involvement of dopamine D1 receptors in the limbic system in the control of immune mechanisms / G. Nistico, M.C. Caroleo, M. Arbitrio, L. Pulvirenti // Neuroimmunomodulation. - 1994. - Vol. 1. - № 3. -P. 174-180.
15. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation / L.V. Devoino, E.L. Alperina,
O.V. Galkina, R.Yu. Ilyutchenok // Intern. J. Neurosci. -1997. - Vol. 91. - № 3-4. - P. 223-228.
16. Kestler L.P. Dopamine receptors in the brains of schizophrenia patients: a meta-analysis of the findings / L.P. Kestler, E. Walker, E.M. Vega // Behav. Pharmacol. -2001. - Vol. 12. - №5. - P.355-371.
17. Tsao C.W. Effect of dopamine on immune cell proliferation in mice // C.W. Tsao, Y.S. Lin, J.T. Cheng // Life Sci. - 1997. - Vol. 61. - № 24. - P. 361-371.
