CC BY
141
УДК 612.017.1+612.8
НЕЙРОИММУННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОМ НАПРЯЖЕНИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
Галина Вениаминовна ИДОВА, Елизавета Лазаревна АЛЬПЕРИНА, Маргарита Александровна ЧЕЙДО, Светлана Михайловна КУЗНЕЦОВА, Елена Николаевна ЖУКОВА, Дмитрий Валерьевич ЮРЬЕВ
НИИ физиологии СО РАМН 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4
С помощью экспериментального моделирования различных психоэмоциональных состояний показано, что характер иммунного ответа — иммуностимуляция при агрессии и иммуносупрессия при подчиненном или депрессивно-подобном поведении, стрессе — обусловлен соответствующими особенностями распределения в различных подкорковых структурах мозга медиаторов — серотонина, дофамина и их метаболитов, а также функциональным состоянием отдельных медиаторных рецепторов. В обзоре представлены данные, демонстрирующие возможность нормализации иммунологической дисфункции, имеющей место в условиях психоэмоционального напряжения.
Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, агрессия, субмиссия, депрессивно-подобное состояние, стресс, центральные нейромедиаторные системы, серотониновые 5-НТ1А- и 5-НТ2А-ре-цепторы, дофаминовые Б1- и Б2-рецепторы, иммунный ответ.
Нормальное функционирование организма и его взаимодействие со средой в значительной мере обусловлено интеграцией нервной, эндокринной и иммунной систем. При этом нервная система воспринимает сенсорные сигналы (физические, химические, эмоциональные), а иммунная — генетически чужеродные субстанции (антигены, опухолевые клетки), которые не могут распознать нервная и эндокринная системы.
В настоящее время внимание исследователей привлекает изучение связи психоэмоционального состояния, социального поведения человека и животных и иммунологической реактивности организма [1—6]. Многие соматические заболевания, повышение злокачественного клеточного роста, часто встречающиеся при нарушениях психоэмоциональной сферы, в значительной мере определяются изменением механизмов психонейроиммуномодуляции и, как следствие, несостоятельностью в таких условиях защитных и иммунологических систем организма [6—8]. В этой связи все большее значение приобретает поиск адекватных моделей, дающих возможность более полно анализировать тонкие механизмы психонейроиммуномодуляции и на основе этих знаний использовать совершенно новые подходы для иммунокоррекции.
Одной из экспериментальных моделей, использованной в наших исследованиях, была модель дистантного сенсорного контакта [9], позволяющая под влиянием повторного опыта социальных побед и поражений формировать у мышей различных линий оппозитные типы поведения. В этих условиях агрессивные животные демонстрируют нападение и атаки, а подчиненные или субмис-сивные — позы вертикальной и боковой защиты от нападающего противника, бегство, а также неподвижные позы полного подчинения, например, замирание (frizzing) и на спине. Субмиссивные мыши линии C57BL/6J с длительным опытом социального конфликта являются потенциальной моделью тревожно-депрессивно-подобного состояния, по ряду параметров близкого к клинической депрессии [10]. При этом необходимо отметить, что депрессивные расстройства, сопровождающиеся иммунологической дисфункцией [11], в настоящее время являются одними из самых распространенных в мире психических заболеваний.
Было показано, что само формирование агрессивного и субмиссивного поведения в отсутствие иммунной активации (без антигенной нагрузки) сопровождается соответствующими, характерными для каждого типа поведения, изменениями содержания субпопуляций Т-клеток в иммунокомпетентных
Идова Г.В. — д.б.н., руководитель лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail: galina@physiol.ru
Альперина Е.Л. — д.м.н., гл.н.с. лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail: e.l.alperina@physiol.ru
Чейдо М.А. — к.б.н., вед.н.с. лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail: Cheido@physiol.ru Кузнецова С.М. — к.б.н., н.с. лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail:Davydovacv@physiol.ru
Жукова Е.Н. — к.б.н., н.с. лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail: elena@mail.ru Юрьев Д.В. — аспирант лаборатории механизмов нейрохимической модуляции, e-mail: dmitrii78@mail.ru
органах. В костном мозге у неиммунизированных животных с субмиссивным поведением нарастает число СВ8+Т-супрессоров/цитотоксических клеток, а у агрессивных животных — количество СБ4+Т-хелперов, которое выявляется только при продолжительном тестировании конфронтаций [6, 12]. В отличие от повышения числа Т-лимфоцитов в костном мозге, в селезенке и тимусе таких животных обнаруживается снижение числа СБ4+Т- и СБ8+Т-лимфоцитов [13]. Следует отметить, что динамическое перераспределение клеток, участвующих в развитии иммунной реакции, является основополагающим механизмом модулирующего влияния нейроэндокринной системы на иммунную функцию, адаптивной реакцией организма с быстрым включением этих клеток в физиологические, иммунологические и воспалительные процессы [14, 15]. По-видимому, перераспределение отдельных субпопуляций клеток и лежит в основе различий в величине иммунного ответа у животных, различающихся по типу поведения при введении им Т-зависимого антигена — эритроцитов барана [6, 16, 17].
Так, было обнаружено, что, независимо от линии мышей (СВА или С57БЬ/6Х) и времени тестирования конфронтаций, у агрессивных животных уровень иммунного ответа выше, чем у подчиненных. При сравнении с контролем (мыши без опыта побед и поражений) установлено, что между линиями имеются некоторые различия, которые зависят от продолжительности тестирования конфронта-ций и, по-видимому, от генетически детерминированных особенностей распределения и активности медиаторов и их метаболитов, которые участвуют в механизмах иммуномодуляции, что более подробно будет рассматриваться ниже. У агрессивных мышей линии СВА отмечается стимуляция иммунной реакции при 10-дневном тестировании конфронтаций, а у мышей линии С57БЬ/61 она проявляется только при длительном опыте поражений (20 дней) и при этом сопровождается повышением процентного содержания в костном мозге СБ4+Т-хелперов. Стимуляция иммунного ответа и повышение количества СБ4+Т-хелперов при агрессии у мышей С57БЬ/61, вероятно, обеспечивается соответствующими нейрохимическими сдвигами в подкорковых структурах мозга, для которых требуется более продолжительное тестирование конфронтаций [6, 18].
Важность вопроса о зависимости иммунной реактивности от агрессивного поведения, являющегося неотъемлемой чертой некоторых психопатологий, показана при изучении иммунологического статуса и выраженности агрессивного поведения. Выявлено, что у более агрессивных людей многие иммунологические показатели выше, особенно число СБ4+Т-клеток с хелперной функцией [1]. В экспериментах на мышах линии СВА, так же, как и линии С57БЬ/61, что отмечалось выше при сравнении агрессоров с 10- и 20-дневным опы-
том побед, нами установлено повышение числа СБ4+Т-хелперов только при длительном опыте побед. Наличие более 3 конфронтаций у агрессивных мышей СВА при тестировании у них поведения в течение 10 дней сопровождается нарастанием количества этих клеток в костном мозге, тогда как наличие 1-2 конфронтаций не вызывает изменений числа СБ4+Т-хелперов [18].
Поведение у мышей линии С57ВЬ/61 с опытом поражений разной продолжительности расценивается как тревожное депрессивно-подобное, оно сопровождается, в отличие от поведения субмис-сивных мышей СВА, снижением иммунной реакции по сравнению не только с агрессорами, но и с контрольными животными. Следует отметить, что линии мышей СВА и С57БЬ/61 различаются по уровням базовой тревожности и тревожности при формировании субмиссивного поведения в условиях социального конфликта [10], при этом именно мыши С57БЬ/61 характеризуются более высоким уровнем тревожности. Кроме того, величина иммунного ответа изменяется в зависимости от тревожности. На крысах линии Вистар, тестируемых в приподнятом крестообразном лабиринте, показано, что высокотревожные животные демонстрируют низкий иммунный ответ, а низкотревожные — высокий уровень иммунной реакции [19].
Суммируя вышесказанное, можно сказать, что депрессивно-подобное поведение, сформированное при длительных социальных конфронтациях у неиммунизированных мышей линии С57БЬ/61, сопровождается повышением числа СБ8+Т-суп-рессоров/цитотоксических клеток в костном мозге. У иммунизированных эритроцитами барана животных этой линии наряду с подавлением иммунного ответа — снижением числа антитело-образующих клеток в селезенке по сравнению с агрессивными и контрольными (без опыта поражений) мышами — отмечалось нарастание числа СБ8+Т-супрессоров/цитотоксических клеток в костном мозге. В то же время агрессивное поведение характеризуется увеличением после иммунизации числа антителообразующих клеток и количества в костном мозге СБ4+Т-хелперов. При этом эффект зависит от линии мышей и выраженности агрессии (наличие конфронтаций за время их тестирования).
Возникает вопрос, какие же механизмы лежат в основе различий в величине иммунного ответа у животных, отличающихся по типу поведения. В настоящее время известно, что, во-первых, формирование агрессивного, субмиссивного и депрессивно-подобного поведения характеризуются определенными особенностями изменения распределения в подкорковых структурах мозга медиаторов серотонина (5-НТ), дофамина (БА) и их метаболитов — 5-гидроксиинолуксусной кис-
лоты (5-И1ЛЛ) и диоксифенилуксусной кислоты (БОРА) [6, 20], во-вторых, что именно 5-НТ- и БЛергические системы участвуют в контроле иммунологической функции организма [21—24].
Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией при определении медиаторов и их метаболитов в 11 структурах мозга позволило выявить наиболее высокое соотношение 5-И1ЛЛ/5-НТ — показателя, отражающего активность 5-НТергической системы у субмиссивных и депрессивных мышей в ядрах шва, прилежащем ядре, ядре А9 и гипоталамусе, т. е. структурах, принимающих участие в нейроиммуномодуляции. В пользу участия 5-НТергической системы в им-муносупрессии, наблюдаемой при развитии суб-миссивного и депрессивного состояния, говорят и другие факты. Так, обнаружено изменение чувствительности в этих условиях 5-НТ1А-рецепторов. Введение мышам с субмиссивным или депрессивно-подобным поведением высокоселективного агониста рецепторов данного типа 8-ОН-БРАТ в дозе, влияющей на постсинаптические рецепторы (1 мг/кг), не оказывает действие на иммунный ответ, в то время как у агрессивных и контрольных (без опыта конфронтаций) мышей препарат вызывал иммуносупрессию [25]. Можно полагать, что в условиях активации 5-НТергической системы при формировании этих психоэмоциональных состояний происходит десенситизация постсинаптиче-ских 5-НТ1А-рецепторов, т. е. возникает их нечувствительность к последующим активирующим воздействиям.
В то же время показано, что снижение активности 5-НТергической системы отменяет имму-носупрессию, имеющую место при субмиссии или депрессивно-подобном состоянии. Если после формирования подчиненного типа поведения блокировать постсинаптические 5-НТ1А- или 5-НТ2А-типы рецепторов, то иммуносупрессия не проявляется, в этом случае отмечается увеличение иммунной реакции. Аналогичные данные получены и при снижении содержания 5-НТ в мозге, достигнутого введением п-хлорфенилаланина — блокатора фермента биосинтеза медиатора трип-тофангидроксилазы. В этом случае происходит повышение числа антителообразующих клеток по сравнению не только с субмиссивными мышами линий СВА или С57ВЬ/61, но и с контрольными животными, что скорее характерно для мышей с агрессивным типом поведения [12].
Более того, анализ соотношения 5-И1ЛЛ/БОРЛ показал, что если у мышей при субмиссии и депрессии практически во всех структурах отмечается преобладание тормозной в отношении иммунной функции 5-НТ- над БЛ-системой, на фоне которой иммунизация и вызывала у животных снижение иммунного ответа, то агрессия, сфор-
мированная при длительном тестировании кон-фронтаций, сопровождается снижением активности 5-НТергической системы при преобладании БАергической [6], которая, являясь иммуностимулирующей системой [21—23], по-видимому, и обуславливает наблюдаемую у таких мышей повышенную иммунную реакцию.
Суммируя вышеприведенные данные, можно заключить, что стимуляция иммунного ответа у агрессивных животных происходит на фоне повышения активности БАергической системы, а снижение иммунной реакции при субмиссии и депрессии — при доминировании 5-НТергической системы в определенных подкорковых структурах мозга. При этом изменения касаются БА нигро-стриатных и мезолимбических структур (ядра А9, А10, хвостатое и прилежащее), 5-НТ структур (ядра шва среднего мозга), а также гипоталамуса, т. е. областей мозга, которые включены, по нашим данным [22, 26, 27], а также результатам других авторов [28—31], в центральные механизмы ней-роиммуномодуляции. При этом установлено, что активация 5-НТергической системы вызывает подавление иммунологической реактивности [23, 24], а активация БАергической — стимуляцию [21—23]. Как показано с помощью электролитического разрушения определенных структур мозга, эти эффекты обеспечиваются участием 5-НТ (ядра шва среднего мозга) и БА (нигростриатных и мезолимбических) структур мозга [22, 26, 27] с вовлечением гипоталамо-гипофизарного комплекса [26, 32].
Особое внимание исследователей сегодня привлекают генетические аспекты психонейроим-муномодуляции, они занимают важное место в изучении контроля иммунной функции при различных психоэмоциональных состояниях и их нарушениях. Интересными в этой связи являются исследования, проведенные нами совместно с лабораторией нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН на мышах линии ASC c наследственно детерминированной склонностью к депрессивно-подобному поведению. Для таких животных характерны увеличение времени неподвижности в тестах принудительного плаванья и tail suspension, снижение двигательной активности и исследовательского поведения в тесте «открытое поле», чувствительность к хроническому введению антидепрессантов — флуоксетину и имипрамину [33]. Было установлено, что величина иммунного ответа мышей линии ASC на пике реакции ниже, чем у животных родительских линий (СВА и AKR) [34]. При этом важно отметить, что хроническое введение мышам этой линии флуок-сетина, широко используемого в клинике антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата 5-НТ, в дозах 10 и 20 мг/кг нормализовало иммунный ответ в селезенке, но при этом не влияло на иммунную реакцию у мышей
CBA [35]. Отсутствие различий в величине иммунной реакции между группами, получавшими флу-оксетин в дозах 10 и 20 мг/кг, говорит о достижении максимального эффекта препарата уже при использовании меньшей дозы, 10 мг/кг. Поскольку наблюдаемые эффекты флуоксетина проявляются только у мышей линии ASC, можно полагать, что они связаны с антидепрессивным действием препарата. Важно отметить, что отсутствие влияния флуоксетина на поведение и иммунную реакцию у животных родительской линии CBA в тех же условиях напоминает клиническое действие антидепрессантов, не влияющих на здоровых людей.
Данные литературы свидетельствуют, что сильные стрессирующие эмоциональные воздействия могут приводить к развитию депрессивных расстройств. В качестве неизбегаемого стресса мы использовали иммобилизацию мышей на спине, что является для грызунов сильным эмоциональным воздействием. При воздействии стресса у мышей различных линий (CBA, C57BL/6J) и возраста (2,0—2,5 месяца и 2,0—2,5 года), как и при развитии депрессивно-подобного состояния, было обнаружено снижение иммунного ответа [36]. В связи с тем, что иммобилизационный стресс, по данным литературы, сопровождается активацией 5-НТергической системы ядер шва среднего мозга и усилением нейропередачи, опосредованной 5-НТ1А-рецепторами [37], можно думать, что у стрессированных животных угнетение иммунной реакции определяется именно активацией 5-НТергической системы. Об этом свидетельствуют и наши данные об отмене стресс-индуцированной супрессии иммунного ответа при снижении содержания серотонина в мозге блокадой его синтеза п-хлорфенилаланина [12].
Заключая, можно отметить, что увеличение иммунного ответа происходит на фоне повышения активности DAергической системы, например, при формировании агрессивного поведения, а иммуносупрессия наблюдается при доминировании 5-НТергической системы в условиях развития субмиссии, депрессивно-подобного состояния и иммобилизационного стресса. Возникает вопрос, можно ли, зная нейрохимические центральные механизмы нейроиммуномодуляции, нормализовать измененную в условиях психоэмоционального напряжения иммунную реактивность. Проведенные нами исследования позволяют думать, что смена у животных нейрохимической картины мозга (5-НТергической на DАергическую и наоборот) фармакологическим путем или инверсией поведения может нормализовать иммунологическую дисфункцию, имеющую место в условиях психоэмоционального напряжения. И действительно, инверсия поведения у животных, сопровождающаяся изменением нейрохимической картины мозга [9], позволяет менять и характер иммунного
ответа [38]. Это происходит при ссаживании в модели дистантного сенсорного контакта двух самцов с длительным опытом поражений, когда при смене депрессивно-подобного состояния на агрессивное наблюдается повышение иммунной реакции по сравнению с контролем, а не характерная для депрессии иммуносупрессия [38].
Нормализовать имеющую место в условиях психоэмоционального напряжения иммунологическую дисфункцию можно также направленно изменяя активность медиаторных систем при стимуляции или блокаде отдельных типов рецепторов. Нами показано, что, снижая активность 5-НТергической системы с помощью активации пресинаптических рецепторов 5-НТ1А, блокады постсинаптических 1А- и 2А-типов 5-НТ-рецепторов или стимуляции DA D1- и Б2-рецепторов, можно повысить уровень иммунного ответа у животных с субмиссивным и депрессивным состоянием, а также при стрессе. В то же время активация 5-НТ- или блокада DA-системы позволяет нормализовать иммунную реакцию при агрессии [6, 12, 36, 39]. Подобный эффект может быть получен и при изменении активности мю-, каппа- и дельта-опиоидергических систем [39], которые находятся во взаимосвязи с 5-НТ- и DAергическими системами в процессе нейроиммуномодуляции [40].
Таким образом, экспериментальное моделирование различных психоэмоциональных состояний позволяет провести анализ взаимосвязи поведения, функциональной активности медиаторных систем, отдельных типов рецепторов и иммунологической реактивности, а также найти принципиально новые подходы к коррекции иммунного статуса организма при психоэмоциональном напряжении, направленные на восстановление иммунологических нарушений.
Список литературы
1. Granger D.A., Booth A., Johnson D.R. Human aggression and enumerative measures of immunity // Psychosomat. Med. 2000. 62. 583-590.
2. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы // Успехи физиол. наук. 2004. 35. (4). 49-64.
Arushanyan E.B., Beier E.V. Interconnection between psychoemotional state and immune system // Usp fiziol nauk. 2004. 35. (4). 49-64.
3. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-induced immune dysfunction: implications for health // Nat. Rev. Immunol. 2005. 5. (3). 253-251.
4. Avitsur R., Kinsey S.G., Bidor K. et al. Subordinate social status modulates the vulnerability to the immunological effects of social stress // Psychoneu-roendocrinol. 2007. 32. (8-10). 1097-1105.
5. Segerstrom S. C. Optimism and resources: effects on each other and on health over 10 years // J. Res. Pers. 2007. 41. (4). 772-786.
6. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. Психонейроиммуномодуляция. Поведение и иммунитет. Роль «нейромедиаторной установки мозга». Новосибирск: Наука, 2009. 167 с.
Devoino L.V., Idova G.V., Al'perina E.L. Psy-choneuroimmunomodulation. Behavior and immunity. The «brain neuromediator state» role. Novosibirsk: Nauka, 2009. 167 p.
7. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатоло-гия. Руководство. М., 2003. 438 с.
Kryzhanovsky G.N., Magaeva C.V., Ma-karov C.V., Sepiashvili R.I. Neuroimmunophathology. M., 2003. 438 p.
8. Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И. и др. Клиническая нейроиммунопатология. Томск: РАСКО, 2003. 298 с.
Semke V.Ya., Vetlugina T.P., Nevidimova T.I. et al. Clinical neuroimmunophathology. Tomsk: RASKO, 2003. 298 p.
9. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Нейрохимический контроль агрессии и подчинения // Журн. высш. нерв. деят. 1991. 41. (3). 459-466.
Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I.V. Neu-rochemical control of aggression and submission // Zhurn. vissh. nervn. deyat. 1991. 41. (3). 459-466.
10. Августинович Д.Р., Алексеенко О.В., Бакштановская И.В. и др. Динамические изменения серотонинергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование // Успехи физиол. наук. 2004. 35. (4). 19-40.
Avgustinovich D.R., Alekseenko O.V., Bakshtanovskaya I.V. et al. Dynamic changes of brain serotonergic and dopaminergic activities during development of anxious depression: experimental study // Uspekhi fiziol. nauk. 2004. 35. (4). 19-40.
11. Capuron L., Miller A., Irwin M.R. Psychoneu-roimmunology of depressive disorder: mechanisms and clinical implications // Psychoneuroimmunology. 2007. 1. 509-530.
12. Идова Г.В, Чейдо М.А., Девойно Л.В. Иммунная реакция у мышей при психоэмоциональном напряжении в условиях снижения синтеза се-ротонина в мозге // Доклады РАН. 2004. 398. (1). 132-134.
Idova G. V., Cheido M.A., Devoino L. V. The immune response in mice with psychoemotional stress under the conditions of decreased serotonin synthesis in the brain // Doklady RAN. 2004. 398. (1). 132-134.
13. Тендитник М.В., Шурлыгина А.В., Мельникова Е.В и др. Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов иммунокомпетентных органов мышей под влиянием хронического социального стресса // Рос. физиол. журн. 2004. 90. (12). 1522-1529.
TenditnikM. V., Shurlygina A. V., Mel'nikova E. V. et al. Effect of chronic psychoemotional stress on subpopulation spectrum of T-lymphocytes in immuno-
competent organs in male mice // Ros. fiziol. zhurn. 2004. 90. (12). 1522-1529.
14. Ottaway C.A., Husband A.J. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration // Immunol. Today. 1994. 5. (11). 511-517.
15. Engler H., Engler A., Bailey M.T., Sheridan J.F. Tissue-specific alterations in the glucocorticoid sensitivity of immune cells following repeated social defeat in mice // J. Neuroimmunol. 2005. 163. (1-2). 110-119.
16. Devoino L., Al'perina E., Kudryavtseva N., Popo-va N. Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences // Brain Behav. Immun. 1993. 7. (1). 91-96.
17. Альперина Е.Л., Павина Т.А. Изменение иммунологической реактивности у мышей линии C57BL/6J в условиях зоосоциального конфликта // Бюл. эксперим. биол. мед. 1996. 122. (11). 541-543.
Al'perina E.L., Pavina T.A. Changes in immune reactivity in mice of the C57BL/6J under conditions of zoosocial conflict // Byul. experim. biol. med. 1996. 122. (11). 541-543.
18. Идова Г.В., Павина Т.А., Альперина Е.Л., Де-войно Л.В. Влияние субмиссивного и агрессивного типов поведения на изменение числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в костном мозге // Иммунология. 2000. (1). 24-26.
Idova G.V., Pavina T.A., Al'perina E.L., Devoi-no L.V. Effects of submissive and aggressive behaviors on the changes in the number of CD4+ and CD8+ T lymphocytes in the bone marrow // Immunologiya. 2000. (1). 24-26.
19. Лоскутова Л.В., Идова Г.В., Геворгян М.М. Иммунный ответ у крыс Вистар с высоким и низким уровнем ситуационной тревожности // Бюл. эксперим. биол. мед. 2007. 144. (5). 706-708.
Loskutova L.V., Idova G.V., Gevorgyan M.M. Immune response in Wistar rats with high and low level of situational anxiety // Byul. experim. biol. med. 2007. 144. (5). 706-708.
20. Devoino L., Al'perina E., Podgornaya E. et al. Regional changes of brain serotonin and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid and development of immu-nosuppression in submissive mice // Int. J. Neurosci. 2004. 114. 1049-1062.
21. Devoino L., Idova G.V., Al'perina E., Cheido M. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and postsyn-aptic mechanisms // Brain Res. 1994. 633. 267-274.
22. Devoino L., Al'perina E., Galkina O., Ilyutch-enok R. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation // Int. J. Neurosci. 1997. 91. (3-4). 213-228.
23. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и др. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК) // Нейроиммунология. 2005. 3. (1). 1-8.
Devoino L.V., Idova G.V., Al'perina E.L., Chei-do M. et al. Neuromediator brain systems in immune reaction modulation (dopamine, serotonin, GABA) // Neuroimmunologiya. 2005. 3. (1). 1-8.
24. Идова Г.В., Давыдова СМ, Жукова Е.Н. Психонейроиммуномодуляция. Важная роль центральных серотонинергических механизмов // Бюл. СО РАМН. 2006. (3). 141-144.
Idova G.V., Davydova S.M., Zhukova E.N.Psy-choneuroimmunomodulation. An impotant role of central serotoninergic mechanisms //Byul. SO RAMN. 2006. (3). 141-144.
25. Idova G., Davydova S., Al'perina E. et al. Sero-toninergic mechanisms of immunomodulation under different psychoemotional states: I. A role of 5-HT 1A receptor subtype // Int. J. Neurosci. 2008. 118. (11). 1594-1608.
26. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиа-торные системы в психонейроиммуномодуляции: серотонин, допамин, ГАМК, нейропептиды. Новосибирск: ЦЭРИС, 1993. 237 с.
Devoino L.V., Ilyutchenok R.Yu. Neuromediator systems in psychoneuroimmunomodulation: serotonin, dopamine, GABA, neuropeptrides. Novosibirsk: CERIS, 1993. 237 p.
27. Альперина Е.Л. Участие допаминергических структур мозга в нейроиммуномодуляции // Бюл. СО РАМН. 1994. (4). 40-45.
Al perina E.L. Participation of brain dopamin-ergic systems in neuroimmunomodulation // Byul. SO RAMN. 1994.4.40-45.
28. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем. Иммунофизиология. СПб: Наука, 1993. 681 с.
Korneva E.A. To the interaction between the nervous and immune systems. Immunophysiology. SPb: Nauka, 1993. 681 с.
29. Devi R.S., Sivaprakash R.M., Namasivayam A. Rat hippocampus and primary immune response // Indian J. Physiol. Pharmacol. 2004. 48. (3). 329-336.
30. Wrona D., Trojniar W. Suppression of natural killer cell cytotoxicity following chronic electrical stimulation of the ventromedial hypothalamic nucleus in rats // J. Neuroimmunol. 2005. 163. (1-2). 40-52.
31. Магаева С.В., Морозов С.Г. Нейроиммуно-физиология. М., 2005. 158 с.
Magaeva S.V., Morozov S.G. Neuroimmuno-physiology. M., 2005. 158 p.
32. Альперина Е.Л., Идова Г.В., Девойно Л.В. Роль гипофиза в модулирующем влиянии на иммунный ответ допаминергической и серотонинергической систем // Физиол. журн. СССР. 1985. (11). 14281431.
Al'perina E.L., Idova G.V., Devoino L.V. A role of the hypophysis in the immunomodulating effect of the dopaminergic and serotoninergic systems // Fiziol. zhurn. SSSR. 1985. (11). 1428-1431.
33. Базовкина Д.В., Куликов А.В., Кондауро-ва Е.М., Попова Н.К. Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивнопо-добное поведение у мышей // Генетика. 2005. 41. (9). 1-6.
Basovkina D. V., Kulikov A. V., Kondaurova E.M., Popova N.K. Selection for the predisposition to catalepsy enhances depressive-like traits in mice // Gene-tika. 2005. 41. (9). 1-6.
34. Альперина Е.Л., Куликов А.В., Попова Н.К., Идова Г.В. Характер иммунного ответа у мышей новой линии ASC (ANTIDEPRESSANTS SENSITIVE CATALEPSY) // Бюл. эксперим. биол. мед. 2007. 144. (8). 188-190.
Al'perina E.L., Kulikov A.V., Popova N.K., Idova G.V. Immune response in mice of a new strain ASC (ANTIDEPRESSANTS SENSITIVE CATALEPSY) // Byul. experim. biol. med. 2007. 144. (8). 188-190.
35. Тихонова М.А., Альперина Е.Л., Толстико-ва Т.Г. и др. Влияние хронического введения флу-оксетина на каталепсию и иммунный ответ мышей с генетической предрасположенностью к реакции замирания: роль серотониновых рецепторов 1А и 2А типов и генов tph2 и SERT // Журн. высш. нервн. деят. 2009. 59. (2). 237-244.
Tikhonova M.A., Al'perina E.L., Tolstikova T.G. et al. Effects of chronic fluoxetine treatment on catalepsy and immune response in mice genetically predisposed to freezing reaction: the role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors and tph2 and SERT genes // Zhurn. vyssh. nervn. deyat. 2009. 59. (2). 237-244.
36. Idova G., Cheido M., Devoino L. Modulation of the immune response by changing neuromediator systems activity under stress // Int. J. Immunopharmacol. 1997. 19. (9-10). 535-540.
37. Narita M., Miyagawa K., Narita M. et al. The functional change in the 5-HT1A receptor induced by stress and the role of the 5-HT1A receptor in neu-roproprotection // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2005. 25. (2). 91-104.
38. Devoino L., Al'perina E., Pavina T. Immunological consequences of the reversal of social status in C57BL/6J mice // Brain Behav. Immunity. 2003. 17. 28-34.
39. Идова Г.В., Альперина Е.Л., Чейдо М.А., Юрьев Д.В. Иммунологическая реактивность при экспериментальном моделировании депрессивно-подобного состояния // Сибирский вестн. психиатр. наркол. 2008. 48. (1). 30-33.
Idova G.V., Alperina E.L., Cheido M.A., Yur'ev D.V. Immunological Reactivity under experimental modeling of depressive-like state // Sibirskii vestn. psichiatr. narkol. 2008. 48. (1). 30-33.
40. Cheido M.A., Idova G.V. The contribution of serotonin 1A receptors to kappa opioid immunosup-pression // Neurosci. Behav. Physiol. 2009. 39. (6). 587-590.
NEUROIMMUNE INTERACTIONS UNDER PSYCHOEMOTIONAL STRESS (EXPERIMENTAL INVESTIGATION)
Galina Veniaminovna IDOVA, Elizaveta Lazarevna AL'PERINA, Margarita Aleksandrovna CHEIDO, Svetlana Mihailovna KUZNETSOVA, Elena Nikolaevna ZHUKOVA, Dmitrii Valer'evitch YUR'EV
Institute of Physiology SB RAMS 630117, Novosibirsk, Timakov st., 4
Experimental modeling of different psychoemotional states allowed to show that immune response character (immunostimulation under aggression and immunosuppression under submissive or depressive-like behaviors) is determined by corresponding pattern of the distribution of serotonin and dopamine and their metabolites in subcortical brain structures as well as by functional state of separate mediator receptors. The data obtained give evidence for the possibility to normalize immune dysfunction taking place in the conditions of psychoemotional stress.
Key words: psychoneuroimmunomodulation, aggression, submission, depressive-like state, central neuromediator systems, serotonin 5-НТ1А- and 5-НТ2А-receptors, dopamine Б1- and Б2-receptors, immune response.
Idova G.V. — doctor of biological sciences, head of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: galina@physiol.ru
Al'perina E.L. — doctor of medical sciences, senior researcher of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: e.l.alperina@physiol.ru
Cheido M.A. — candidate of biological sciences, leading researcher of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: Cheido@physiol.ru
Kuznetsova S.M. — candidate of biological sciences, researcher of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: Davydovacv@physiol.ru
Zhukova E.N. — candidate of biological sciences, researcher of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: elena@mail.ru
Yur'ev D.V. — post-graduate student of laboratory of the mechanisms of neurochemical modulation, e-mail: dmitrii78@mail.ru
