CC BY
339
дофаминергическая система: стресс, депрессия, рак (часть 1)
о.А. Бочарова1, Е.в. Бочаров1, в.Г. кучеряну2, р.в. карпова1
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»; Россия, 125315Москва, ул. Балтийская, 8
Контакты: Ольга Алексеевна Бочарова imufarm@rambler.ru
В обзоре обсуждаются функциональные особенности дофаминергической системы. Синтез дофамина осуществляется как в центральной нервной системе, так и в желудочно-кишечном тракте. Первая часть обзора посвящена данным современной литературы о роли дофамина в механизмах старения. Вместе с тем описываются процессы, лежащие в основе депрессивного расстройства с точки зрения участия дофаминергической системы при интеграции моноаминергической, эпигенетической, воспалительной, нейротрофинной и антиапоптической концепций.
Ключевые слова: дофаминергическая система, дофаминовый рецептор, старение, депрессивное расстройство, болезнь Пар-кинсона
DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-6-14
dopaminergic SYSTEM: STRESS, DEPRESSIoN, CANCER (PART 1)
O.A. Bocharova1, E. V. Bocharov1, V.G. Kucheryanu2, R. V. Karpova1
1N.N.. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia;
24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
2Institute of general pathology and pathophysiology; 8 Baltiyskaya St., Moscow 125315, Russia
The review discusses the functional features of the dopaminergic system. Dopamine synthesis is carried out both in the сentral nervous system and in the gastrointestinal tract. The first part of the review is devoted to the data of modern literature on the role of dopamine in the mechanisms of aging. At the same time, the processes underlying the depressive disorder in terms of the dopaminergic system participation integrating monoaminergic, epigenetic, inflammatory, neurotrophic and anti-apoptic concepts are described.
Key words: dopaminergic system, dopamine receptor, aging, depressive disorder, Parkinson's disease
Введение
Во многих ситуациях в современном мире мы подвержены стрессу. И если острый стресс может иметь положительное воздействие на организм, то хроническое состояние стресса, как правило, наносит вред здоровью, приводя к серьезным заболеваниям, в том числе к раку, который считают болезнью старения. Принимая во внимание адгезионную концепцию возникновения новообразований, злокачественный рост можно расценивать как стремительное старение клеток органа [1]. По этой причине применение антидепрессантов и геропротекторов для онкологических больных может быть целесообразным. Из литературы известно, что дофамин, недостаток которого играет существенную роль при старении и стрессе, ограничивает развитие опухолей [2]. В связи с этим выдвигается гипотеза о роли центральных нейрональных процессов с участием дофаминерги-
ческой системы в механизмах контроля злокачественного роста.
Роль дофамина в процессе старения
Дофамин является 2-(3,4-дигидроксифенил)-этиламином и относится к основным нейромедиато-рам головного мозга. Образуется он из аминокислоты тирозина. Основные пути метаболизма дофамина в организме показаны на рисунке [3].
С момента появления более чем 50 лет назад представления о том, что дофамин является не только предшественником норадреналина и адреналина, но и обладает самостоятельной регуляторной активностью в центральной нервной системе (ЦНС), он остается одним из наиболее изучаемых моноаминер-гических нейротрансмиттеров [4].
Несмотря на то что нейроны могут жить более 100 лет, а нейрогенез способен заменять погибшие
Обзоры литературы 7
он фаминовых нейронов головного мозга. Поскольку NH ' 2, з r^V^V' 3 повреждения в этой системе вызывают болезнь Пар-^Jl J J^ ^JLJ J^ кинсона, она привлекает особое внимание исследо-но 0 0 н 0 0 вателей. Нигростриатная система наиболее воспри-Тирозин /Tirozine Октопамин /Ocfopam/ne имчива к потере функции дофаминовых нейронов 1 | 1 он при старении [12, 13]. В молодом возрасте у людей H0VWH' 3 2 обнаруживают чрезвычайно большое их количество -'-'-> Ii Т I в черной субстанции, а у новорожденных в этой части 0 О- но "'5' О 'О мозга насчитывается около 400 тыс. таких нервных L-дофа/L-dopa Норадреналин/Noradrenaline клеток. К 60 годам ИХ ЧИСЛО уменьшается ДО 250 ТЫС. Пожилой возраст является основным фактором риска я Т Т v развития болезни Паркинсона, для которой характер- 2 Л / \ 5,6 4 х^н3С-0 Ч~ч на десятикратно ускоренная потеря нигральных до- 1 з-Метокситирамин/ фаминовых нейронов, в результате чего их число "Vvv-^i з-Methoxytyramine колеблется между 60 и 120 тыс. [3, 11, 13]. I Мезолимбическая система, включающая в себя но н С-о " 0Н структуры лимбической, иннервируется терминалями Дофамин/ х.5,6 /гомованиловая нейронов среднего мозга и вентральной тегментальной Dopamine кислота/ области. Дисфункция мезолимбическойдофаминерги- но О Homovaniüic ческой системы приводит к нарушениям когнитивных з,4-диоксифенилуксусная Y^T^f5* "" функций, психическим и эмоциональным расстрой- кислота (ДОФУК) / 11 , з 4-dioxiphenylaceticacid но он ствам, таким как реактивные психозы, шизофрения, депрессия [11]. Мезолимбическая система, менее чув-Основные пути образования и обмена фомина:1 - тирозшгидро- ствитеЛьная к нарушениям, отвечает также за сниже- ксилаза; 2 — дофа-декарбоксилаза; 3 — катехоламин-р-гидроксилаза; 4 — катехоламин-О-метилтрансфераза; 5 — моноаминоксидаза; ние мотивационных и ¡МОДГОНаш.нт функции. 6 — альдегиддегидрогеназа Тубероинфундибулярная (аксоны В нейрогипо- Main pathways of dopamine production and metabolism: 1 — tyrosine физарном комплексе и промежуточной части адено- hydroxylase; 2 — dopa decarboxylase; 3 — catecholamine-ß-hydroxylase; гипофиза) и перивентрикулярная (в дорсальном и пе- 4 — catecholamine-0-methyltransferase; 5—monoaminoxidase; 6 — aldehyde реднем гипоталамусе) дофаминергические системы dehydrogenase участвуют в нейроэндокринной регуляции [11]. нейроны, в течение жизни происходит функциональ- В процессе повреждения и гибели дофаминовых ное угасание дофаминергической системы. Дофами- нейронов при старении участвуют механизмы, уси-новые нейроны считаются центральными факторами ливающие развитие окислительного стресса: старения, а функциональное подавление дофаминер- • образование свободных радикалов с помощью гической системы может быть одним из основных моноаминоксидаз, что приводит к образованию механизмов этого процесса [5—7]. токсичных продуктов дофаминового метаболизма; Потерю дофаминовых нейронов в качестве клю- • низкий уровень антиоксидантной защиты в моз-чевого фактора старения связывают с угасанием ког- ге (особенно каталазы); нитивных и моторных функций. Снижение уровня • низкая экспрессия нейротрофических факторов нейронов с возрастом выявлено в нигростриатных в области уязвимости дофаминовых нейронов и гиппокампальных участках головного мозга [8]. (например, черная субстанция); Стоит отметить, что участки мозга, вовлеченные в ре- • высокий уровень ионов железа, связанный с воз- гуляцию когнитивных и двигательных функций, можным нарушением регуляции гема; очень чувствительны к окислительному стрессу, ко- • обилие окисляемых ненасыщенных жирных кис- торый с возрастом усугубляется [9, 10]. лот [14, 15]. Полифункциональность дофаминергической си- Кроме того, фермент тирозингидроксилаза (ТГК), стемы обусловлена ее широким распространением участвующий в образовании дофамина, может быть в структурах мозга. Среди дофаминергических путей ингибирован окислением [16]. С увеличением воз-обычно выделяют 4 основные системы: нигростри- раста в дофаминовых нейронах черной субстанции атную, мезолимбическую, мезокортикальную и ту- также обнаружен высокий уровень мутаций в мито-бероинфундибулярную [11]. хондриальной ДНК [17]. Нигростриатная система формируется нейронами Уменьшение содержания дофамина и его предше-среднего мозга компактной зоны черной субстанции ственника тирозина обусловливает дегенеративные и заканчивается в полосатом теле. Являясь частью процессы аксонов, которые связывают с агрегацией двигательной системы, она содержит около 80 % до- фосфорилированной ТГК и альфа-синуклеина [18, 19].
3'2019 ТОМ 18 | vol. 18 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSIAN JOURNAL 0F BiOTHERAPY
Выявлено, что потеря дофаминовых нейронов опосредована воспалительными процессами в ми-кроглии. Последняя может быть активирована ней-ротоксинами, патогенами, фрагментами белков и клетками с экспрессией маркеров апоптоза. Активированная микроглия элиминирует нейроны, в том числе с помощью продукции свободных радикалов и цитокинов [20, 21]. У пожилых людей (»80 лет) выявлена значимая реактивность микроглии в черной субстанции головного мозга, что способствует гибели дофаминовых нейронов [22].
Синтез дофамина также с возрастом снижается. Вместе с тем падает активность ТГК, которая может быть и полностью утрачена. В результате в нейронах накапливается нейромеланин в качестве конечного продукта деградации дофамина. При этом работоспособность дофаминового транспортера с возрастом снижается более интенсивно, чем активность ТГК.
Первые морфологические признаки старения человеческого мозга наблюдают в белом веществе уже к 20—40 годам, а к 40—50 годам — и в сером веществе [23]. С увеличением возраста от 50 до 90 лет масса мозга снижается на 2—3 % за десятилетие. При оценке уровня пигментированных (нейромеланином) нейронов в зависимости от возраста установлено, что их потеря составляет примерно 10 % за десятилетие, что приводит к максимальному снижению в пожилом возрасте примерно на 80 %. Кроме того, наблюдается потеря маркеров дофамина (в том числе ТГК, дофаминового транспортера и дофаминовых рецепторов (ДР)), которая составляет 6—10 % за десятилетие с кульминацией 40—50 % потери в возрасте 88 лет [9, 22, 24]. Показано, что у людей от 44 до 88 лет происходит потеря ТГК-позитивных нейронов в черной субстанции. Однако выявлено существенно меньшее снижение уровня дофаминовых нейронов у лиц, переживших возраст 100 лет [25].
Применение физических упражнений, диетического ограничения, эстрогенов и пролактина приводит к увеличению активности ДР. В целом данные свидетельствуют о том, что меры, усиливающие передачу дофамина, предотвращают возрастное снижение двигательных и познавательных функций мозга [9].
Таким образом, все изложенное подтверждает мнение многих исследователей о том, что дофаминовые нейроны участвуют в «интриге», ограничивающей жизнь, в связи с чем они считаются главными биомаркерами старения [26].
Дофамин как эндогенный антидепрессант
Интерес к функционированию дофаминергиче-ской системы в последнее время связан также с ее вероятным участием в патогенезе депрессивных расстройств, которыми страдают 350 млн человек во всем мире или около 20 % населения земного шара.
Дофамин при этом характеризуется как эндогенный антидепрессант.
Потеря дофаминовых нейронов черной субстанции головного мозга была выявлена у пациентов при некоторых видах депрессии. А учитывая действие дофамина в качестве антидепрессанта при депрессивном синдроме (ДС), потерю данных нейронов классически связывают с расстройствами при психозах и токсикомании. Кроме того, получено подтверждение клинической эффективности терапии с использованием агонистов дофамина при депрессии. Возрастные депрессивные расстройства также можно объяснить с позиций гибели дофаминовых нейронов [26].
Молекулярные механизмы, лежащие в основе ДС, можно рассматривать с точки зрения участия дофа-минергической системы в плане объединения концепций ДС: моноаминергической, воспалительной, эпигенетической, нейротрофинной и антиапоптиче-ской [27].
моноаминергическая гипотеза полагает, что депрессия вызывается снижением моноаминергической функции головного мозга. Основными моноаминами мозга являются серотонин (5-НТ), дофамин и нора-дреналин. Взаимодействие 5-HT и норадреналина способствует выделению дофамина. В частности, в ходе исследований, проведенных с участием животных, было выдвинуто предположение, что антидепрессанты изменяют активацию дофаминергической системы [28], т. е. можно допустить, что хорошее настроение требует соответствующего уровня дофамина. Очевидно, недостаток содержания дофамина сочетается с развитием ДС. Вызывает интерес мнение о том, что этот молекулярный механизм может обеспечивать ЦНС способностью развивать гибкое поведение в ответ на изменения окружающей обстановки [29]. Так, у мышей при нокаутированном транспортере дофамина выявлена неспособность приспосабливаться к окружающей среде (поведенческая негибкость), однако этот дефект уменьшился после введения галоперидола (блокатор ДР D2). С учетом того, что активация дофаминергической системы связана с мотивацией и жизнелюбием и что эти состояния утрачены при ДС, этот эффект может представлять лечебный потенциал антидепрессантных средств [30, 31].
Функции систем дофамина и норадреналина взаимодополняемы [32]. Транспортер норадреналина, который является мишенью для некоторых антидепрессантов, способен переносить и дофамин. С другой стороны, серотонинергическая и дофаминерги-ческая системы взаимозаменяемы. Рецепторы 5-HT экспрессируются дофаминовыми нейронами в среднем мозге, а окончания 5-НТ-нейронов способны выделять дофамин при активности интернейронов [27].
Различные изоформы 5-НТ-рецепторов образуют систему 5-НТ, которая необходима для регуляции выделения дофамина. В частности, блокировка 5-НТ1А (метаболит серотонина) приводит к повышению уровня дофамина в структурах головного мозга и подавлению активности дофаминергической системы в префронтальной коре. Эти эффекты могут поддерживать гипотезу о том, что десенсибилизация 5-HT1A способна привести к активации в глубоких частях мозга дофаминергической системы, которая связана с хорошим настроением, чего не хватает пациентам с ДС.
С учетом взаимосвязи моноаминергических систем в настоящий период актуальным является создание антидепрессантов, нацеленных на дофами-нергическую систему опосредованно через норадре-налин и 5-НТ. Существуют свидетельства, что при наркозависимости антидепрессанты, включающие дофамины, действуют лучше по сравнению с другими. Например, дофамин-антидепрессант номифен-зин действует через модуляцию взаимодействий 5-НТ, норадреналина и дофамина, что считается ключевым моментом для лечебного эффекта. В результате последних исследований были предложены нейролептики II поколения, препараты-модуляторы дофамина и 5-НТ в качестве потенциальных антидепрессантов быстрого действия [33, 34].
Таким образом, можно полагать, что события, управляемые дофаминовыми нейронами, лежат в основе эффекта антидепрессантов.
Нейротрофинная гипотеза. Нейротрофины являются широко распространенной группой молекул в ЦНС и периферической нервной системе, включая мозговой нейротрофический фактор (МНТФ), фактор роста нервов, нейротрофин-3, -4, -5 и -6, глиаль-ный нейротрофический фактор, фактор роста фи-бробластов нейрокин (нейропоэтин). Нейрональный рост регулируется сложной и плохо расшифрованной сетью событий, в которой нейротрофины играют свою роль [35].
Как один из самых распространенных нейротро-финов МНТФ действует на центральные и периферические нейроны, способствуя их выживанию, повышает численность, а также дифференцировку новых нейронов и синапсов. В головном мозге МНТФ особенно активен в гиппокампе, коре и переднем мозге. Эти области отвечают за обучение и память. МНТФ важен также для долговременной памяти. При экспериментальном хроническом стрессе у животных (модель ДС) выявлен более высокий уровень МНТФ в прилежащем ядре по сравнению с группой контроля. Мыши с врожденным отсутствием способности синтеза МНТФ имеют явные нарушения чувствительной сферы и погибают вскоре после рождения. Вероятно, МНТФ играет важную роль в нормальном развитии нервной системы [36].
Активность нейротрофинов связана с различными психическими и нервными заболеваниями. С учетом способности нейротрофинов стимулировать образование новых нейрональных структур в ответ на внешние и внутренние раздражители была предложена нейротрофинная гипотеза ДС [37]. Согласно этой гипотезе экспрессия МНТФ подавлена во время депрессивных состояний, а лечение антидепрессантами может быть направлено на восстановление этого баланса [38]. Сочетанное применение диетических добавок и физических упражнений способствует повышению уровня МНТФ и тРНК в гиппокампе, а также содержания фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови хронически стрессированных животных [39].
Установлено, что у старых крыс в медиальной префронтальной коре, участвующей в механизмах памяти, снижается экспрессия нейропептида Y. При этом введение фактора роста нервов предотвращает это нарушение. Последнее свидетельствует о том, что нейротрофические факторы способствуют сохранению когнитивных функций с увеличением возраста [40].
Лечение антидепрессантами усиливает передачу 5-HT, что способствует восстановлению модуляции дофаминергической системы с установлением баланса дофаминов для надлежащей секреции нейро-трофинов, которая необходима для организации новых нейрональных структур в ответ на внутренние и внешние стимулы. Эти молекулярные механизмы могут лежать в основе эффективности антидепрессантов.
Теория воспаления. Уже более 70 лет известно, что иммунные медиаторы играют роль в патофизиологии психических заболеваний, однако молекулярные нарушения до сих пор малопонятны. Одним из наиболее известных аспектов теории является так называемая слабость поведения, что может представлять собой иммунологическую модель ДС. Кто когда-либо болел гриппом, знает, что при этом заболевании наступает слабость. Больной отказывается от еды и питья, теряет интерес к физической и социальной среде, что, в общем, напоминает симптомы ДС [41]. При использовании у добровольцев потенциальных активаторов, провоспалительных цитокинов было обнаружено, что они вызывают небольшую лихорадку, анорексию, беспокойство, подавленное настроение и когнитивные нарушения. Более того, уровни беспокойства, депрессии и когнитивные нарушения связаны с содержанием циркулирующих цитоки-нов [42]. Введение, например, интерферона а (в терапии гепатита С или злокачественной меланомы) может вызвать симптомы депрессии, включая суицидальные мысли [43, 44].
R. S. Smith один из первых указал на роль цито-кинов в «макрофагальной теории депрессии», что
в дальнейшем поддерживалось несколькими авторами. Считалось, что депрессия связана с острой фазой воспаления, поскольку повышенные концентрации воспалительных биомаркеров в крови были обнаружены у пациентов с тяжелой депрессией. Согласно этой теории провоспалительные цитокины также вызывают клинические признаки депрессии, в том числе гиперактивность гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы (что тоже провоцируется выраженным стрессом), нарушенный метаболизм 5-НТ и нейровегетативные симптомы [45, 46]. Однако эта теория имеет некоторые ограничения: а) биомаркеры воспаления у депрессивных больных повышены не всегда; б) не всегда стимуляция иммунной системы вызывает похожее на депрессию расстройство; в) общего механизма между центральными эффектами цитокинов и нейробиологическими основами депрессии не найдено; г) уменьшение воспалительной реакции не снижает уровень депрессивных симптомов [47].
Тем не менее требуется выяснить внутриклеточные молекулярные механизмы, которые объединили бы воспаление и депрессию.
Эпигенетическая теория. Еще одна гипотеза развития ДС основывается на эпигенетике. Наблюдения о том, что ответ на антидепрессанты появляется не сразу, а через несколько недель, что они требуют длительного введения для достижения клинического эффекта, заставляют ученых исследовать долговременные эффекты антидепрессантов на молекулярном уровне. Была выдвинута гипотеза, что регуляция экспрессии генов может быть одним из механизмов, который опосредует стабильную и нестабильную адаптацию мозга. Вместе с тем изменения уровня мРНК были зарегистрированы в определенных областях мозга как на экспериментальных моделях психического заболевания животных, так и в мозге человека, что было связано с изменением поведения [48].
Известно, что хроматин существует в инактиви-рованном, конденсированном состоянии (гетерохро-матин), что препятствует транскрипции генов, а также в активированном состоянии (эухроматин), что способствует генной транскрипции. Активация хроматина связана с ацетилированием близлежащих гистонов, хотя до сих пор неясно, влияет ли это событие, прямо или косвенно, на активацию хроматина. С другой стороны, подавление этого состояния может быть связано с метилированием гистонов или другой их модификацией, что до сих пор также непонятно. Вместе с тем могут иметь место несколько более сложных промежуточных молекулярных этапов между двумя состояниями хроматина, моделирующих экспрессию гена во времени и пространстве [49].
Такие механизмы регулируют экспрессию специфических наборов нейрональных генов, связанных
с нейрональной активностью, выживанием и в конечном итоге — комплексной регуляцией сложного поведения. Так, показано, что материнская забота самок крыс, характеризующаяся усилением вылизывания и повышением ухоженности детенышей, приводит к подавлению глюкокортикоидных рецепторов промотора метилирования [50]. Это событие способствует эффекту снижения тревожности у взрослых крыс и является обратимым при инфузии метионина [51].
Вместе с тем работы на поведенческих экспериментальных моделях показали существенное эпигенетическое влияние на баланс дофаминов. Было, например, выявлено, что кормление беременных мышей низкобелковой диетой приводило к изменению поведения рожденного потомства с гиперактивированной дофаминергической системой. Это событие эпигенетически связано с недостатком контроля экспрессии специфического белка, циклинза-висимого ингибитора киназы 1C, чьи показатели метилирования хуже по сравнению с нормальным белком. Если подобные стрессорные факторы играют роль в развитии психических расстройств у человека, то такое молекулярное событие может быть существенным для выявления предрасположенности к болезни, выработки стратегии профилактики ДС и других психических нарушений [52].
Введение ингибитора гистонацетилазы вызывает антидепрессантный эффект в поведенческой модели депрессии на мышах с усилением его при дополнительном введении флюоксетина и повышением экспрессии МНТФ [53]. Более того, один из часто используемых стабилизаторов настроения вальпроевая кислота является ингибитором гистонацетилазы. Этот механизм может служить посредником при стабилизации эффекта настроения через усиление экспрессии МНТФ в головном мозге [54]. Показано также, что модификации гистонов приводят к долгосрочным эффектам регуляции генов, которые, скорее всего, ответственны за антидепрессантный эффект [49]. Таким образом, вероятно, несколько эпигенетических модификаций вместе участвуют как в механизме развития депрессии, так и в механизме воздействия антидепрессантов [48].
Антиапоптическая гипотеза. Также была выдвинута гипотеза о вовлечении путей апоптоза в патофизиологические механизмы развития ДС и ответа на антидепрессанты [55]. Запрограммированная гибель клеток имеет существенное значение для гомео-стаза тканей, оборота иммунных клеток и нейронов. В частности, апоптоз очень важен для нормального развития мозга и периферической нервной системы [56]. С учетом того, что нейроны образуются в избытке и конкурируют при этом за контакты друг с другом, факторы выживания вырабатываются для них ограниченно. Гибель, как правило, зависит от
функциональности клеток и уровня источников питания. Поэтому нейроны со сниженной электрической активностью и трофической поддержкой — первые кандидаты на гибель путем апоптоза. Биохимический путь апоптоза, как правило, является одним из двух — внешним или внутренним. Оба реагируют на разные стимулы, но в конечном итоге все завершается активацией протеаз и деградацией клеток [57].
Апоптоз нейронов гиппокампа может иметь значение в нейрогенезе, а также в патогенезе ДС [58]. В исследовании post-mortem у пациентов с ДС показано снижение экспрессии и активности фермента ERK1/2, который играет роль в нейропластичности и выживаемости клеток в области мозга, участвующей в патогенезе ДС [59]. Интересно, что подавление активности ERK1/2 непосредственно не приводит к апоптозу, но снижает статус фосфорилирования некоторых апоптотических медиаторов, например членов семейства BH3, которые делают нейронную популяцию более восприимчивой к гибели [60, 61]. Вместе с тем генетические работы пополнили доказательства, поддерживающие роль апоптоза в генезе депрессии и реакциях на антидепрессанты. В частности, выявлена связь между ДС и различными вариантами гена APAF1, кодирующего белок, необходимый для обеспечения выживаемости нейронов [62].
Наряду с этим было выявлено, что антидепрессанты могут подавлять нейрональную гибель. Исследования на животных показали, что участие антидепрессантов в предотвращении гибели нервных клеток, вероятно, заключается в повышении высвобождения нейротрофинов и усилении экспрессии их рецепторов [63]. Введение флуоксетина, например, снижало гибель нейронов в зубчатой фасции гиппо-кампа (смерть нейронов была вызвана стрессом при разделении матерей и детенышей крыс) [64]. Тиане-пин также после стресса сократил количество апопти-ческих клеток в височной коре, гранулярном клеточном слое и зубчатой фасции гиппокампа древесной землеройки [65].
Можно предположить несколько механизмов, с помощью которых антидепрессанты могут подавлять гибель нейронов по пути апоптоза [55]. Во-первых, воздействие антидепрессантами может вызывать изменения на митохондриальном уровне, предотвращая активацию каспаз, как выявлено в исследованиях in vitro [66, 67]. Во-вторых, все больше данных свидетельствует о том, что антидепрессанты влияют на некоторые клеточные события, вызываемые хроническим стрессом. В частности, лечение антидепрессантами, вероятно, повышает трансдукцию субсемейства Bcl-2 белка, который обладает свойствами, способствующими выживанию, и предотвращает увеличение проницаемости митохондриальной мем-
браны, которое приводит к клеточной гибели в нескольких областях мозга, связанных с депрессией [68, 69]. Тем не менее конкретные клеточные механизмы, с помощью которых антидепрессанты усиливают экспрессию белков Bcl-2, являются до сих пор неизвестными. Однако, возможно, они активируют такой специфический фактор транскрипции, как FOXO3A. Кроме того, другие белки с антиапоптическими свойствами (в основном фактора роста эндотелия сосудов) подвергаются модуляциям при лечении антидепрессантами [55]. Эти данные представляют некоторые доказательства эффективности антидепрессантов в предотвращении гибели нейронов по пути апоптоза.
Результаты последних исследований предполагают участие дофамина в процессе апоптоза нейронов в ЦНС. Связующим между дофамином и апоптозом является белок Par-4, участвующий в проапоптоти-ческих событиях и формирующий нейрональные структуры в ЦНС. Этот белок образует молекулярные комплексы дофаминовых нейронов с ДР D2, конкурируя с кальцием за связывание белка кальмодулина. Кроме того, у мышей с нарушенной системой Par-4/D2 появлялись депрессивные симптомы. В других исследованиях отмечено, что Par-4 был подавлен у 64 % пациентов с депрессией по сравнению с группой контроля (здоровые люди). Эти данные свидетельствуют о существенной роли Par-4/D2 в функционировании дофаминергической системы [70]. Таким образом, классический механизм гибели дофаминовых нейронов по типу апоптоза, происходящий в том числе и при болезни Паркинсона, может быть важным и для понимания основы ДС.
Наконец, еще одно взаимодействие дофаминовых нейронов и апоптоза можно рассматривать в связи с антипсихотическими препаратами. Известно, что соответствующая дофаминовая трансмиссия может поддерживать гибкость ЦНС, необходимую для должного поведения при ответе на изменения окружающей среды [71]. Было показано, что антипсихотические лекарственные средства (антагонисты ДР D2) могут модулировать апоптоз посредством фосфорилирования Akt/гликогенсинтазы-киназы-3 (GSK3 — белок, участвующий в нескольких функциях, среди которых апоптоз и синаптическая пластичность) [72]. Можно полагать, что ключевым моментом достижения модуляции являются сигналы дофамина. В самом деле, дофаминовая трансмиссия может привести к нарушению стабильности механизма апоптоза.
Таким образом, комплексный характер самой депрессии отражает гетерогенность заболевания. В конечном итоге следует учитывать вероятность того, что депрессия представляет собой результат множества независимых патофизиологических механизмов, являясь итогом взаимодействия разных эндогенных
и экзогенных факторов [73]. С этой точки зрения можно полагать, что изменения дофаминергической системы могут представлять собой конечный общий этап нескольких независимых патофизиологических механизмов ДС.
В итоге отметим, что механизм действия антидепрессантов остается в основном неизвестным, как и патофизиология депрессии и связанных с ней расстройств. Однако некоторый прогресс в этой области существует, поскольку наблюдается явная эффективность некоторых антидепрессантов. Внимательный
анализ множественных взаимодействий между системами может объединить, очевидно, разные теории. С этой целью мы сконцентрировались на дофаминергической системе. Современные достижения обстоятельных знаний патофизиологии расстройств и молекулярных механизмов действия антидепрессантов (в свете взаимодействий между 5-НТ-, норадреналин- и дофаминергическими системами) перспективны для более совершенного контроля заболевания, а в идеале — для его предотвращения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Бочарова О.А. Адгезионная концепция в биологии злокачественного роста. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2014;(2):87-93. [Bocharova O.A. Adhesive concept in biology of malignant growth. Patologicheskaya fiziologiya
i ehksperimentalnaya terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy 2014;(2):87-93. (In Russ.)].
2. Krizanova O., Babula P., Pacak K. Stress, catecholaminergic system and cancer. Stress 2016;19(4):419-28.
DOI: 10.1080/10253890.2016.1203415.
3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркин-сона: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика. М.: Медицина, 2002. 372 с. [Kryzhanovskiy G.N., Karaban I.N., Magaeva S.V. Parkinson's disease: etiology, pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment, prevention. М.: Meditsina = Medicine, 2002. 372 р. (In Russ.)].
4. Iversen S.D., Iversen L.L. Dopamin:
50 years in perspective. Trends Neurosci
2007;30(5):188-93.
DOI: 10.1016/j.tins.2007.03.002.
5. Гомазков О.А. Зачем мозгу нужны новые нервные клетки? М.: Икар, 2016. 140 с. [Gomazkov O.A. Why the brain new nerve cells need? Moscow: Ikar, 2016, 140 р. (In Russ.)].
6. Spalding K.L., Bergmann O., Alkass K. et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell 2013;153(6):1219-27.
DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.002.
7. Ho N.F., Hooker J.M., Sahay A. et al. In vivo imaging of adult human hippo-campal neurogenesis: progress, pitfalls and promise. Mol Psychiatry 2013;18(4): 404-16. DOI: 10.1038/mp.2013.8.
8. Bjorklund A., Dunnet S.B. Dopamine neuron systems in the brain: an update. Trends Neurocsience 2007;30(5):194-202. DOI: 10.1016/j.tins.2007.03.006.
9. Reeves S., Bench С., Howard R. Ageing and the nigrostriatal dopaminergic system. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17(4):359-70. DOI: 10.1002/gps.606.
10. Evans M.D., Dizdaroglu M., Cooke M.S. Oxidative DNA damage and disease: induction, repair and significance.
Mut Res 2004;567(1):1-61. DOI: 10.1016/j.mrrev.2003.11.001.
11. Альперина Е.Л. Вклад дофаминергической системы в механизмы имму-номодуляции. Успехи физиологических наук 2014;45(3):45-56. [Alperina E.L. Involvement of the dopaminergic system in the mechanisms
of immunomodulation. Uspekhi fiziologicheskikh nauk = Advances in Physiological Sciences 2014;45(3):45-56 (In Russ.)].
12. Paladini C.A., Roeper J. Generating bursts(and pauses) in the dopamine midbrain neurons. Neuroscience 2014;282:109-21. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2014.07.032.
13. Rangel-Barajas С., Coronel I., Floran B. Dopamine reseptors and neurodegeneration. Aging Dis 2015;6(5):349-68. DOI: 10.14336/AD.2015.0330.
14. Gao H.M., Liu B., Hong J.S. &itical role for microglial NADPH oxidase in rotenone-induced degeneration of dopaminergic neurons. J Neurosci 2003;23(15):6181-7. DOI: 10.1523/ JNEUROSO.23-15-06181.2003.
15. Halliwell B. Proteasomal dysfunction:
a common feature of neurodegenerative diseases? Implications for the environmental origins of neurodegeneration. Antioxid Redox Signal 2006;8(11-12): 2007-719. DOI: 10.1089/ars.2006.8.2007.
16. Borges CR., Geddes T., Watson J.T., Kuhn D.M. Dopamine biosynthesis is regulated by S-glutathionylation: potential mechanism of tyrosine hydroxylase inhibition during oxidative stress. J Biol Œem 2002;277(50):
48295-302. DOI: 10.1074/jbc. M209042200.
17. Parkinson G.M., Dayas C.V., Smith D.W. Increased mitochondrial DNA deletions in substantia nigra dopamine neurons of the aged rat. Curr Aging Sci 2014;7(3):155-60. DOI: 10.2174/ 1874609808666150122150850.
18. Cruz-Muros I., Afonso-Oramas D., Abreu P. et al. Aging of the rat mesostriatal system: Differences between the nigro-striatal and mesolimbic compartments. Exp Neurol 2007;204(1):147-61.
DOI: 10.1016/j.expneurol.2006.10.004.
19. Gruden M.A., Yanamandra K., Kucheryanu V.G. et al. Correlation between protective immunity
to a-synuclein aggregates, oxidative stress and inflammation. Neuroimmuno-modulation 2012;19(6):334-42. DOI: 10.1159/000341400.
20. Бочаров Е.В., Крыжановский Г.Н., Полещук В.В. и др. Нарушение иммунной и антиоксидантной защиты при болезни Паркинсона. Патогенез 2012;(2):11-4. [Bocharov E.V., Kryzhanovsky G.N., Poleshchuk V.V.
et al. Immune and antioxidant desorders in Parkinson's disease. Patogenez = Patogenesis 2012;(2):11-4. (In Russ.)].
21. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Морозов С.Г. Актуальные проблемы нейроиммунопатологии. М.: Гениус Медиа, 2012:131-47. [Kryzhanovsky G.N., Magaeva S.V., Morozov S.G. Actual problems of neuroimmunopathology. Moscow: Genius Media, 2012: 131-47 (In Russ.)].
22. Beach T.G., Sue L.I., Walker D.G. et al. Marked microglial reaction in normal aging human substantia nigra: correlation with extroneuronal neuromelanin pigment deposits. Acta Neuropathol 2007;114(4):419-24.
DOI: 10.1007/s00401-007-0250-5.
23. Пальцын А.А., Комиссарова С.В. Возрастные изменения мозга.
Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2015;59(4): 108-16. [Paltsyn A.A., Komissarova S.V. Age-related changes of the brain. Patologicheskaya fiziologiya i eksperi-mental'naya terapiya = Pathological physiology and experimental therapy 2015;59(4):108-16. (In Russ.)].
24. Backman L., Nyberg L., Lindenberger U. et al. The correlative triad among aging, dopamine, and cognition: Current status and future prospects. Neurosci Biobehav Rev 2006;30(6):791-807.
DOI: 10.1016/j.neubiorev.2006.06.005.
25. Kubis N., Faucheux B.A., Ransmayr G. et al. Preservation of midbrain catecho-laminergic neurons in very old human subjects. Brain 2000;123(20):366-73.
26. Rollo C.D., Dopamine and aging: intersecting facets. Neurochem Res 2009;34(4):601-29.
DOI: 10.1007/s11064-008-9858-7.
27. Porcelli S., Drago A., Fabbri C., Serretti A. Mechanisms of antidepressant action: an integrated dopaminergic perspective. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35(7):1532-43.
DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.03.005.
28. Friedman A., Deri I., Friedman Y. et al. Decoding of dopaminergic mesolimbic activity and depressive behavior. J Mol Neurosci 2007;32(1):72-9.
DOI: 10.1007/s12031-007-0016-5.
29. Collingridge G.L., Peineau S., How-land J.G., Wang Y.T. Long-term depression in the CNS. Nat Rev Neurosci 2010; 11(7):459-73. DOI: 10.1038/nrn2867.
30. Morice E., Billard J.M., Denis C. et al. Parallel loss of hippocampal LTD and cognitive flexibility in a genetic model of hyperdopaminergia. Neuropsycho-pharmacology 2007;32(10):2108-16. DOI: 10.1038/sj.npp.1301354.
31. Wise R.A. Forebrain substrates of reward and motivation. J Comp Neurol 2005;493(1):115-21.
DOI: 10.1002/cne.20689.
32. Carboni E., Silvagni A. Dopamine reuptake by norepinephrine neurons: exception or rule? Crit Rev Neurobiol 2004;16(1-2):121-8. DOI: 10.1615/ CritRevNeurobiol.v16.i12.130.
33. Thase M.E. Bipolar depression: diagnostic and treatment considerations. Dev Psychopathol 2006;18(4):1213-30. DOI: 10.1017/S0954579406060585.
34. Weisler R.H. Calabrese J.R., Thase M.E. et al. Efficacy of quetiapine monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined results from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008;69(5):769-82. DOI:10.4088/JCP.v69n0510.
35. Obara Y., Nakahata N. The signaling pathway of neurotrophic factor
biosynthesis. Drug News Perspect
2002;15(5):290-98.
DOI: 10.1358/dnp.2002.15.5.840042.
36. Yamada K., Nabeshima T. Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling
in memory processes. J Pharmacol Sci 2003;91(4):267-70. DOI: 10.1254/jphs.91.267.
37. Lang U.E., Jockers-Scherubl M.C., Hellweg R. State of the art of the neuro-trophin hypothesis in psychiatric disorders: implications and limitations. J Neural Transm 2004;111(3):387—411. DOI: 10.1007/s00702-003-0100-0.
38. Brunoni A.R., Lopes M., Fregni F.
A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11(8):1169—80. DOI: 10.1017/S1461145708009309.
39. Hutton C.P., Déry N., Rosa E. et al. Synergistic effects of diet and exercise on hippocampal function in chronically stressed mice. Neuroscience 2015;308:180-93. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2015.09.005.
40. Pereira P.A., Millner T., Vilela M. et al. Nerve growth factor-induced plasticity in medial prefrontal cortex interneurons of aged Wistar rats. Exp Gerontol 2016;85:59-70.
DOI: 10.1016/j.exger.2016.09.017.
41. Dantzer R., Bluthé R.M., Gheusi G. et al. Molecular basis of sickness behavior. Ann NY Acad Sci 1998;856:132-8. DOI: 10.1111/ j.1749-6632.1998.tb08321.x.
42. Reichenberg A., Kraus T., Haack M.
et al. Endotoxin-induced changes in food consumption in healthy volunteers are associated with TNF-alpha and IL-6 secretion. Psychoneuroendocrinology 2002;27(8):945-56.
DOI: 10.1016/S0306-4530(01)00101-9.
43. Dieperink E., Ho S.B., Tetrick L. et al. Suicidal ideation during interferon-a2b and ribavirin treatment of patients with chronic hepatitis C. Gen Hosp Psychiatry 2004;26(3):237-40.
DOI: 10.1016/j.genhosppsych. 2004.01.003.
44. Kraus M.R., Schafer A., Faller H. et al. Psychiatric symptoms in patients with chronic hepatitis C receiving interferon alfa-2b therapy. J Clin Psychiatry 2003;64(6):708-14.
DOI: 10.4088/JCP.v64n0614.
45. Maes M., Smith R., Scharpe S.
The monocyte-T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuro-endocrinology 1995;20(2):111-6. DOI: 10.1016/0306-4530(94)00066-J.
46. Parker K.J., Schatzberg A.F., Lyons D.M. Neuroendocrine aspects
of hypercortisolism in major depression. Horm Behav 2003;43(1):60-6. DOI:10.1016/S0018-506X(02)00016-8.
47. Dantzer R., O'Connor J.C., Freund G.G. et al. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008;9(1):46-56. DOI: 10.1038/nrn2297.
48. Tsankova N.M., Renthal W., Kumar A., Nestler E.J. Epigenetic regulation
in psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 2007;8(5):355-67. DOI: 10.1038/nrn2132.
49. Tsankova N.M., Kumar A., Nestler E.J. Histone modifications at gene promoter regions in rat hippocampus after acute and chronic electroconvulsive seizures. J Neurosci 2004;24(24):5603-10. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0589-04. 2004.
50. Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A. et al. Epigenetic programming
by maternal behavior. Nat Neurosci 2004;7(8):847-54. DOI: 10.1038/nn1276.
51. Weaver I.C., Champagne FA., Brown S.E. et al. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life.
J Neurosci 2005;25(47):11045-54. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3652-05.2005.
52. Vucetic Z., Kimmel J., Totoki K. et al. Maternal high-fat diet alters methylation and gene expression of dopamine and opioid-related genes. Endocrinology 2010;151(10):4756-64.
DOI: 10.1210/en.2010-0505.
53. Schroeder F.A., Lin C.L., Crusio W.E., Akbarian S. Antidepressant-like effects of the histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, in the mouse. Biol Psychiatry 2007;62(1):55-64.
DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.06.036.
54. Yasuda S., Liang M.H., Marinova Z. et al. The mood stabilizers lithium and valproate selectively activate the promoter IV of brain-derived neurotrophic factor in neurons. Mol Psychiatry 2009;14(1): 51-9. DOI: 10.1038/sj.mp.4002099.
55. McKernan D.P., Dinan T.G., Cryan J.F. "Killing the Blues": a role for cellular suicide(apoptosis) in depression
and the antidepressant response? Prog Neurobiol 2009;88(4):246-63. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2009.04.006.
56. Akhtar R.S., Ness J.M., Roth K.A. Bcl-2 family regulation of neuronal development and neurodegeneration. Biochim Biophys Acta 2004;1644(2-3):189-203. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2003.10.013.
57. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegene-rative disorders. Nat Rev Mol Cell Biol 2000;1(2):120-9. DOI: 10.1038/35040009.
58. Buss R.R., Sun W., Oppenheim R.W. Adaptive roles of programmed cell death during nervous system development.
Annual Reviews 2006;29:1-35. DOI: 10.1146/annurev. neuro.29.051605.112800.
59. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Pandey G.N. Antidepressants reserve corticosterone-mediated decrease in brain-derived neurotrophic factor expression: differential regulation of specific exons by antidepressants and corticosterone. Neuroscience 2006;139(3):1017-29.
DOI: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.058.
60. Duman C.H., Schlesinger L., Kodama M. et al. A role for MAP kinase signaling
in behavioral models of depression and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 2007;61(5):661-70. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.05.047.
61. Pittenger C., Duman R.S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychophar-macology 2008;33(1):88-109.
DOI: 10.1038/sj.npp.1301574.
62. Harlan J., Chen Y., Gubbins E. et al. Variants in Apaf-1 segregating with major depression promote apoptosome function. Mol Psychiatry 2006;11(1):76— 85. DOI: 10.1038/sj.mp.4001755.
63. Saarelainen T., Hendolin P., Lucas G. et al. Activation of the TrkB neuro-trophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavorial
effects. J Neurosci 2003;23(1):349-57. DOI: 10.1523/ NEUROSCI.23-01-00349.2003.
64. Kim D.H., Li H., Yoo K.Y. et al. Effects of fluoxetine on ischemic cells and expressions in BDNF and some antioxidants in the gerbil hippocampal CA1 region induced by transient ischemia. Exp Neurol 2007;204(2):748-58. DOI: 10.1016/j.expneurol.2007.01.008.
65. Lucassen P.J., Fuchs E., Czeh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces apoptosis in the hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. Biol Psychiatry 2004;55(8):789-96.
DOI: 10.1016/j.biopsych.2003.12.014.
66. Nahon E., Israelson A., Abu-Hamad S., Varda S.B. Fluoxetine (Prozac) interaction with the mitochondrial voltage-dependent anion channel and protection against apoptotic cell death. FEBS Lett 2005;579(22):5105-10. DOI: 10.1016/j.febslet.2005.08.020.
67. Stavrovskaya I.G., Narayanan M.V., Zhang W. et al. Clinically approved heterocyclics act on a mitochondrial target and reduce stroke-induced pathology. J Exp Med 2004;200(2):211-22. DOI: 10.1084/jem.20032053.
68. Kosten TA., Galloway M.P., Duman R.S. et al. Repeated unpredictable stress and antidepressants differentially regulate
expression of the bcl-2 family of apopto-tic genes in rat cortical, hippocampal, and limbic brain structures. Neuro-psychopharmacology 2008;33(7):1545-58. DOI: 10.1038/sj.npp.1301527.
69. Murray F., Hutson P.H. Hippocampal Bcl-2 expression is selectively increased following chronic but not acute treatment with antidepressants, 5-HT(1A) or 5-HT (2C/2B) receptor antagonists. Eur J Pharmacol 2007;569(1-2):41-7.
DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.05.006.
70. Glantz LA., Gilmore J.H., Overstreet D.H. et al. Pro-apoptotic Par-4 and dopamine D2 receptor in temporal cortex in schizophrenia, bipolar disorder and major depression. Schizophr Res 2010;118(1—3): 292-9. DOI: 10.1016/j.schres.2009.12.027.
71. Collingridge G.L., Peineau S., Howland J.G., Wang Y.T. Long-term depression
in the CNS. Nat Rev Neurosci 2010;11(7): 459—73. DOI: 10.1038/nrn2867.
72. Freyberg Z., Ferrando S.J., Javitch J.A. Roles of the Akt/GSK-3 and Wnt signaling pathways in schizophrenia and antipsychotic drug action.
Am J Psychiatry 2010;167(4):388—96. DOI: 10.1176/appi.ajp.2009.08121873.
73. Tanti A., Belzung C. Open questions
in current models of antidepressant action. Br J Pharmacol 2010;159(6):1187—200. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00585.x.
Благодарность
Авторы выражают благодарность заведующему лабораторией регуляции репаративных процессов НИИ общей патологии и патофизиологии профессору Александру Александровичу Пальцыну за конструктивное обсуждение рукописи.
The authors are grateful to the head of the Laboratory of Regulation of Reparation Processes of the Research Institute of General Pathology and Pathophysiology Professor Alexander A. Paltsyn for constructive discussion of the manuscript.
Вклад авторов
О.А. Бочарова: разработка дизайна обзора, обобщение материала обзора; Е.В. Бочаров: получение материала обзора, написание текста рукописи; В.Г. Кучеряну: обзор публикаций по теме; Р.В. Карпова: анализ материала обзора. Authors' contributions
O.A. Bocharova: review design, literature summary;
E.V. Bocharov: acquirement of review materials, manuscript preparation;
V.G. Kucheryanu: literature review;
R.V. Karpova: analysis of review materials.
ORCID авторов/ORCID of authors
О.А. Бочарова/O.A. Bocharova: https://orcid.org/0000-0002-6365-2888 Е.В. Бочаров/E.V. Bocharov: https://orcid.org/0000-0003-2342-9881 В.Г. Кучеряну/V.G. Kucheryanu: https://orcid.org/0000-0002-5071-3581 Р.В. Карпова/R.V. Karpova: https://orcid.org/0000-0003-4893-1472
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed wishout external funding.
Статья поступила: 09.01.2019. Принята в печать: 05.08.2019. Article received: 09.01.2019. Accepted for publication: 05.08.2019.
