CC BY
53Диуретики в лечении больных гипертонической болезнью
А.А. Некрасова
В настоящее время врачи располагают принципиально новыми эффективными пролонгированными гипотензивными препаратами, которые действуют на различные звенья патогенеза гипертонической болезни (ГБ). Все они не только снижают артериальное давление (АД), но в той или иной степени обладают органопротектив-ными свойствами. Из современной практики назначений при ГБ почти исчезли такие препараты, как алкалоиды раувольфии, допегит, ганглиоблокато-ры, апрессин и др.
Однако диуретики, используемые в клинике с 1950-х годов, и по сей день остаются незаменимыми средствами для лечения ГБ. Это обусловлено тем, что только с помощью диуретиков врач может влиять на внутрисердеч-ный объем - один из показателей, определяющих уровень АД.
Среди больных ГБ примерно у 1/3 заболевание протекает с повышенным внутрисосудистым объемом, который имеет разное происхождение. Это может быть привычка употреблять избыточное количество поваренной соли в связи со снижением чувствительности вкусовых рецепторов или из-за проживания в местности, где питьевая вода содержит повышенное количество соли. Это могут быть особенности патогенеза ГБ, связанного с повышенной активностью Ыа-задер-живающих гормонов или снижением активности гуморальных систем организма, способствующих выделению
Анастасия Александровна Некрасова - докт. мед. наук, более 40 лет являлась ведущим специалистом в области гипертонической болезни Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Ыа и воды. По-видимому, чаще всего причинами повышенного внутрисосу-дистого объема являются определенные генетические дефекты, приводящие к повышенной реабсорбции Ыа и воды в канальцах почек. Наконец, задержка Ыа и воды, способствующая гиперволемии, может возникать на фоне проводимой терапии вазодила-таторами и симпатомиметиками.
Несомненно, во всех перечисленных случаях диуретики играют ведущую роль в коррекции состояния, поскольку оказывают влияние на основные патогенетические механизмы.
Избыточное количество Ыа и воды в плазме крови по осмотическому градиенту перемещается в интерстици-альные ткани. Для снижения осмоляр-ности интерстициальной жидкости часть Ыа переходит в депо, связываясь с интерстициальной матрицей. При этом Ыа становится неактивным и перестает притягивать воду. Избыток Ыа и воды в интерстиции различных тканей постепенно изменяет ее функционально-структурные свойства. Например, сосудистая стенка становится более жесткой, отечной, уменьшается диаметр ее просвета, увеличивается ответ на воздействие прессорных гормонов. Все перечисленное обусловливает дисфункцию эндотелия, что вносит существенный вклад в формирование осложнений ГБ.
Механизм гипотензивного действия диуретиков включает несколько последовательных этапов. Посредством увеличения диуреза происходит выведение Ыа и воды из сосудистого русла. К примеру, при ежедневном приеме фуросемида гиперволемия у больных ГБ ликвидируется в течение 2-3 дней. Впоследствии необходимо более медленно и постепенно выво-
дить Ыа и воду из интерстициальной ткани в сосудистое русло для экскреции их с мочой. Третий этап представляет для врача наибольшие трудности: необходимо поддерживать достигнутые благоприятные изменения водно-электролитного обмена, стабилизировать работу почек для адекватного выведения Ыа и воды. Для этого врач должен хорошо знать все положительные и отрицательные свойства диуретиков, правильно подобрать необходимый для больного препарат и его дозу, чтобы не вызвать нежелательных для внутренних органов резких сдвигов внутрисосудистого объема, что крайне плохо переносится больными.
Диуретики различают по химической структуре, механизму действия и точке воздействия на нефрон. Мы будем касаться только тех диуретиков, которые обычно применяются в нашей практической медицине.
Производные сульфамоилбензой-ной кислоты - фуросемид (парентеральная форма - лазикс), буметанид и этакриновая кислота (урегит) - называются петлевыми диуретиками, так как они ингибируют реабсорбцию Ыа на уровне толстого колена петли Ген-ле. Они отличаются быстрым началом действия, обильным диурезом, продолжающимся 4-6 ч. При сохранной центральной и почечной гемодинамике диуретический ответ лазикса и фу-росемида является дозозависимым. Однако при чрезмерном уменьшении объема жидкости в организме из-за неадекватно подобранной дозы происходит выраженная активация гормональных систем, контролирующих го-меостаз в организме: ренин-ангиотен-зин-альдостероновой (РААС), антидиуретического гормона (АДГ) и других нейропептидов. Развивается фено-
Лекция
мен "рикошета", когда после обильного диуреза чувствительность к лазиксу резко снижается. Если врач не знает индивидуальную чувствительность больного к препарату, лечение диуретиками следует начинать с малой дозы с постепенным увеличением по мере необходимости.
Лазикс и фуросемид обычно применяют при осложненном течении ГБ: острой и хронической сердечной недостаточности, гипертоническом кризе, протекающем с энцефалопатией; почечной недостаточности, включая также начальную стадию. В последнем случае данные препараты незаменимы, так как в отличие от тиазидных диуретиков вызывают увеличение почечного кровотока (ПК), скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ). Урегит обладает ототоксичностью и нефро-токсичностью, поэтому используется редко, обычно при непереносимости или недостаточной эффективности ла-зикса.
Побочные эффекты петлевых диуретиков хорошо известны - это выделение минералов (К, Мд, Ыа, Са). В клинике это может проявляться серьезными осложнениями: аритмией, гликозидной интоксикацией, судорогами, резкой слабостью. Потерю калия можно предупредить, если дополнять диуретическую терапию калий-сберегающими средствами.
Группа калийсберегающих диуретиков объединяет препараты по способности задерживать выделение калия почками, обладающих незначительным диуретическим эффектом. Точкой их приложения являются собирательные трубки нефрона. К этой группе медикаментов относятся конкурентный ингибитор альдостерона -спиронолактон (альдактон, верошпи-рон), триамтерен, амилорид.
Блокирование эффектов спироно-лактона и альдостерона проявляется не только на уровне почек, но и в других тканях, где есть рецепторы к этим веществам, в частности в сосудистой стенке, миокарде. Это особенно важно, так как повышение уровня альдо-стерона на фоне диуретической терапии отрицательно сказывается на со-
стоянии этих органов. На фоне частых или длительных приемов диуретиков с целью предупреждения развития ги-покалиемии и усиления диуретического действия достаточно принимать небольшие дозы верошпирона (3-4 таблетки в сутки). Препарат оказывает побочное действие лишь в больших дозах и в течение длительного времени. Среди них: гинекомастия, импотенция, нарушение менструального цикла, гирсутизм. В последние годы создан пролонгированный антагонист альдостерона - эплеренон, не обладающий этими побочными эффектами. Однако в отечественной аптечной сети этот препарат пока недоступен.
Другие калийсберегающие диуретики - амилорид и триамтерен - инги-бируют секрецию калия в собирательных канальцах почек, возрастающую при увеличенном потоке жидкости в процессе диуреза. Элиминация обоих препаратов осуществляется через почки и печень. Эти средства обычно применяются с тиазидными, тиазидо-подобными диуретиками. Созданы комбинированные препараты: моду-ретик (гипотиазид + амилорид), три-ампур (гипотиазид + амилорид), три-ампур композитум (триамтерен + гид-рохлортиазид) и др. Амилорид - более безопасный препарат. Триамтерен при длительном употреблении может вызывать интерстициальный нефрит, образование камней в почках.
Третью группу препаратов составляют тиазидные диуретики - гидро-хлортиазид (гипотиазид), политиазид и др., являющиеся производными бензотиадиазина, и тиазидоподоб-ные диуретики, являющиеся гетероциклическими соединениями, - кло-памид, индапамид, хлорталидон (ок-содалин), гигротон. Их объединяют в одну группу потому, что они "работают" на уровне извитой части дисталь-ного канальца. Эта группа диуретиков обеспечивает более мягкий и пролонгированный диурез: гипотиазид, кло-памид действуют в течение 6-8 ч, хлорталидон способен поддерживать диурез до 2 сут.
Эти диуретики способствуют выведению К и Mg. В отличие от петле-
вых диуретиков задерживают Са - это свойство препаратов считается благоприятным, в связи с чем препараты этой группы показаны для лечения ГБ в сочетании с остеопорозом или окса-латным нефролитиазом. На фоне продолжительного приема тиазидных диуретиков также возможно развитие других метаболических нарушений: снижается чувствительность рецепторов тканей к инсулину, что может послужить предпосылкой к развитию сахарного диабета II типа; увеличивается в крови содержание холестерина и триглицеридов; нарушается пурино-вый обмен - возрастает содержание мочевой кислоты в крови. Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут способствовать развитию метаболического синдрома, который часто сочетается с ГБ.
К отрицательным свойствам этой группы препаратов относится и неблагоприятное влияние непосредственно на почки: снижаются почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, увеличивается микроальбуминурия.
Особое место среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид (арифон, арифон-ре-тард, индап). Препарат вызывает достоверное увеличение объема выделяемой мочи только в больших дозах -5 мг и более, которые в клинике не используют. Одновременно с мочегонным эффектом препарат оказывает и вазодилатирующее действие посредством блокирования медленных кальциевых каналов. Это свойство проявляется в применяемых в клинике суточных дозах 2,5 и 1,5 мг (арифон-ре-тард). В этих дозах он способствует повышенному пролонгированному диурезу, несколько превышающему исходный, что подтверждается постепенным исчезновением пастозности подкожной клетчатки, уменьшением отеков конечностей. Диуретический эффект индапамида реализуется через увеличение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, возрастание кровотока в перитубуляр-ных сосудах почек. Все это способствует увеличению потока жидкости в канальцах и уменьшению реабсорбции
с
Ыа. Кроме того, неоспоримым достоинством индапамида является его метаболическая "нейтральность".
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, так же как и гипотензивные препараты, необходимо принимать длительно и непрерывно в качестве монотерапии на 1-11 стадии ГБ. При недостаточной эффективности препарата и/или более выраженных проявлениях заболевания диуретики комбинируют с другими гипотензивными препаратами. Наиболее эффективными комбинациями являются диуретик с ингибитором АПФ, диуретик с р-бло-катором. Созданы различные готовые (фиксированные) комбинации препаратов, однако использование их не позволяет врачу варьировать соотношения между дозами основных действующих веществ в каждом индивидуальном случае.
Существует другая тактика применения диуретиков: их назначают на короткие периоды для устранения избытка жидкости в организме, который может возникать на фоне лечения ва-зодилататорами, симпатолитиками. При склонности больных к гипокалие-мии тиазидные диуретики сочетают с амлодипином или триамтереном.
Как известно, гипотензивные препараты должны соответствовать трем основным требованиям:
1) обладать хорошей гипотензивной активностью;
2) предотвращать развитие структурных изменений (ремоделирова-ние) в жизненно важных органах: сердце, мозге, сосудах, почках;
3) при длительной терапии не вызывать метаболических нарушений.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики отвечают первому и второму требованиям. По данным метаанализа многоцентровых исследований, их (в особенности хлорталидон, обладающий пролонгированным действием) можно считать современными гипотензивными средствами. Диуретики уменьшают гипертрофию миокарда. По данным исследования АШНАТ, гид-рохлорталидон предотвращает развитие мозговых инсультов в большей степени, чем ингибиторы АПФ - лизино-
прил или блокатор кальциевых каналов амлодипин. Однако результаты этой работы касались в основном лиц негроидной расы, у которых, как известно, гипертония имеет объемзависимую низкорениновую форму. У больных ГБ хлорталидон эффективнее, чем лизи-ноприл и амлодипин, предотвращает развитие сердечной недостаточности. Однако по данным АШНАТ и других многоцентровых исследований, метаболические нарушения в группе больных, получавших диуретики, встречались чаще, чем в группах сравнения. Не было обнаружено у этих препаратов и ренопротективного эффекта.
Как видно из приведенных сведений, тиазидные и тиазидоподобные диуретики (кроме индапамида) не соответствуют в полном объеме третьему пункту требований к гипотензивным препаратам.
Возникает вопрос: как же при лечении диуретиками этого ряда максимально нивелировать отрицательное влияние на метаболические показатели?
При длительном лечении больных ГБ рекомендуется применять только небольшие дозы диуретиков: гипотиа-зид - 12,5-25-37 мг, хлорталидон -12,5-25 мг в сутки. Более рациональным подходом к диуретической терапии следует считать применение инда-памида, особенно ретардной формы. В связи с тем что препарат обладает слабым диуретическим действием, целесообразно начать терапию с петлевых или тиазидных диуретиков, чтобы в течение нескольких дней уменьшить объем жидкости в организме. Впоследствии необходимо перейти на лечение индапамидом (1 таблетка в день) с целью поддержания водно-электролитного баланса в организме и почках на новом перестроенном уровне. Критерием необходимости прекращения приема активных диуретиков и перехода на ин-дапамид является снижение диуреза. О чрезмерном снижении внутрисосу-дистого объема свидетельствуют: падение диуреза, появление жажды, развитие тахикардии в связи с уменьшением притока крови к сердцу, появление ортостатического снижения АД. Воз-
никновение таких состояний нужно предотвращать, так как они могут приводить к осложнениям, включая цереб-роваскулярные, вследствие сгущения крови, особенно у пожилых людей.
Терапия диуретиком в качестве гипотензивного препарата будет гораздо эффективнее и целесообразнее, если врач среди больных ГБ выделит тех, у которых заболевание протекает со склонностью к задержке Ыа и воды, о чем говорилось выше. У таких пациентов заболевание протекает с более высокими цифрами АД, отмечается пас-тозность подкожной клетчатки, увеличение диастолического объема желудочков сердца и сердечного выброса. Как правило, при приеме первых доз диуретика у больных отмечается выделение большого объема мочи.
В настоящее время на основании работы АШНАТ и ряда других многоцентровых исследований рекомендуется использовать тиазидные и тиази-доподобные диуретики в качестве более эффективных средств, чем другие гипотензивные препараты, уменьшающие риск развития инсультов и сердечной недостаточности. Вместе с тем хорошо известно, что у пожилых людей имеются возрастные структурно-функциональные изменения почек, иногда имеет место латентная почечная недостаточность. Почки легко теряют К, Мд под влиянием диуретиков. Кроме того, у пожилых пациентов часто наблюдается спонтанное ортоста-тическое снижение АД и различные метаболические нарушения в организме. Учитывая свойства тиазидных диуретиков, кроме индапамида, отрицательно влиять на метаболические показатели и функцию почек, вряд ли их можно рекомендовать как единственное гипотензивное средство пожилым людям. Но если есть необходимость в их назначении (задержка жидкости в организме и др.), то лечение тиазид-ными диуретиками нужно проводить прерывистыми курсами в малых дозах, сочетая их с другими гипотензивными препаратами, под контролем показателей обменных процессов (К, мочевой кислоты, глюкозы) и функции почек (креатинина в крови).
