CC BY
12
3 месяца после окончания энерготропной терапии достигнутые результаты лечения (клинические, биохимические, цитохимические, инструментальные показатели) сохранялись во всех группах.
Использованный нами комплекс препаратов на I этапе способствовал стимуляции энергопродукции в укороченной дыхательной цепи в связи со снижением активности НАД-зависимых коферментов, о чем указывалось в других исследованиях [9]. На II этапе восполнялся дефицит коферментов и субстратов, а на III этапе с помощью предуктала-МВ осуществлялось индуцирование кумуляции энергии в форме АТФ. Такой подход к реабилитации наблюдаемых нами детей оказался достаточно эффективным, что подтверждалось положительной динамикой клинических симптомов, нормализацией биохимических и цитохимических показателей. Более того, комплексная терапия детей с недифференцированными формами ДСТ способствовала увеличению толерантности к физической нагрузке и снижению частоты регистрации жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости. Наличие энерго-
дефицита при недифференцированных формах ДСТ и установленное нами снижение толерантности к физической нагрузке определяют необходимость разработки дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению этого контингента детей, что следует учитывать и при определении групп здоровья на уроках физкультуры в школе и спортивных секциях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследств. бол. нервн. системы. - 1998.- № 4.- С. 346-409.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М., 1998.
3. Клембовский А.И., Казанцева Л.З., Сухорукое В.С. и др. Диагностический алгоритм выявления митохондриальных заболеваний среди детей с недифференцированными нарушениями нервно-психического и физического развития: Пособие для врачей. -М., 1999.
4. Клембовский А.И., Казанцева Л.З., Юрьева Э. А. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: методические указания. - М., 2001.
5. Николаева Е.А., Леонтьева И.В., Копелевич В.М. Материалы I Всероссийской конференции "Клинические и патогенетические проблемы нарушения клеточной энергетики". - М., 1999. - С. 43-44.
УДК 616. 124. 2 - 018. 2 - 007. 17 - 053. 2 - 07
ДИСПЛАСТИКОЗАВИСИМОЕ КАРДИАЛЬНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ У ДЕТЕЙ
Ю.Б. Белан
Омская государственная медицинская академия
Наследственная дисплазия соединительной ткани (ДСТ) является морфологической основой многих структурных изменений органов и систем, которые определяют диспластикозависимые нарушения функции органов. Частым проявлением генетически опосредованного несовершенства соединительной ткани является соединительнотканная дисплазия сердца, проявляющаяся в изменении геометрии левого желудочка, структурно-функциональных нарушениях клапанно-хордаль-ного аппарата, пейсмекерной и проводящей систем сердца. На наш взгляд, методологически целесообразно рассматривать морфофункциональные проявления ДСТ сердца у детей в контексте единого механизма (органа), имеющего изменения отдельных анатомических компонентов, но характеризующегося общностью патогенетической реализации.
Соединительнотканная дисплазия и её роль в формировании органной патологии. Соединительная ткань (СТ) составляет более 50% массы тела человека и представлена костной, хрящевой и собственно соединительной тканями, основными функциями которых являются биомеханическая, защитная, метаболическая, мор-фогенетическая, пластическая [2]. Волокнистый компонент СТ - коллаген - находится во всех органах и составляет более 1/3 общей массы белков тела млекопитающих. В настоящее время идентифицировано 19 генетически различных типов коллагена, различающихся химической структурой а-цепей и/или их набором в молекуле, пять из которых идентифицированы в экстрацеллюлярном матриксе и 10 белков, которые имеют коллагеноподобные области [4]. Важным механизмом, реализующим разнообразные функции СТ, яв-
ляется сложный, многокаскадный процесс фибриллогенеза и агрегирования протео-гликанов. Вследствие нарушения последовательности аминокислот в макромолекулах структурных компонентов страдает процесс фибриллогенеза, что сопровождается нарушением функций и самой СТ. Вариабельность дефектов в генах, кодирующих биосинтез и деградацию коллагена, компонентов межклеточного вещества и их многообразные сочетания ведут к выраженной гетерогенности и полиморфизму наследственной соединительнотканной патологии. Дисплазия СТ представляет собой генетически обусловленный, онтогенетически системный прогредиентный процесс, который формирует структурно-функциональные изменения тканей и органов.
Клапанно-хордальные композиты при недифференцированной соединительнотканной дисплазии сердца. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы являются важнейшими среди различных клинических проявлений ДСТ, и спектр их стремительно расширяется. В начале 90-х годов прошлого века к проявлениям синдрома дисплазии соединительной ткани сердца (СДСТС) относили пролапсы клапанов сердца, аневризмы межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы. В настоящее время количество так называемых малых аномалий развития сердца достигло 3 десятков [1]. Но наиболее часто по-прежнему встречаются аномалии клапанного и трабекулярно-хордального аппарата левого желудочка.
Наиболее частым и грозным осложнением ПМК является митральная регурги-тация, частота этого феномена колеблется от 42 до 100%. Считается, что одной из причин возникновения митральной регур-гитации является миксоматозная дегенерация створок митрального клапана, которая обусловлена нарушением архитектоники коллагеновых фибрилл и их замещением кислыми ГАГ [9]. В настоящее время выделяют две формы миксоматоз-ной дегенерации с однотипными гистопа-тологическими данными: миксоматозная дегенерация при ПМК (MIM 157700; McKusick, 1997) и миксоидная болезнь клапанов сердца, названная X-связанной миксоматозной клапанной дистрофией (ХМКД), или сцепленная с полом клапанная дисплазия (MIM 314400; McKusick, 1997) [6].
Гистологические, иммуногистохимичес-
кие и ультраструктурные изучения про-лабирующих, миксоматозных и нормальных митральных клапанов позволяют заключить следующее: 1) структура всех главных компонентов соединительной ткани в пролабирующих митральных клапанах является патологической; 2) изменения в коллагене и накопление протеогли-канов - неспецифичные изменения, которые могут быть вызваны патологическими механическими силами, которым подвергнуты пролабирующие створки митрального клапана из-за их чрезмерно большой поверхности; 3) присутствие чрезмерных количеств ПГ может обусловливать блок нормального коллагена и эластических волокон; 4) изменения в эластине могут быть следствием дефектного формирования, увеличенной деградации или того и другого сразу. При этом площадь мик-соматозной дегенерации при идиопатичес-ком ПМК может достигать 50% и более от площади створки митрального клапана и затрагивать желудочковые структуры с заменой хаотически расположенных эластических волокон и исчезающих коллагеновых структур молодыми мезенхималь-ными клетками [11].
Изолированный пролапс трикуспи-дального (ПТК) и аортального (ПАК) клапанов встречается реже, чем ПМК, чаще всего отмечается их комбинация. При этом морфологические сдвиги в створках клапанов носят одинаковый характер, и при ПТК также встречается гистологически подтвержденная миксоматозная дегенерация створок, как и при ПМК.
Аномально расположенная хорда (АРХ) левого желудочка представляет собой дериват внутреннего мышечного слоя примитивного сердца, возникающего в эмбриональном периоде при отшнуров-ке папиллярных мышц, и, в отличие от истинных хорд, прикрепляется не к створкам клапанов, а к стенкам желудочков. В общей популяции, по данным патолого-анатомических исследований АРХ, встречаются у 17,0% населения. Наиболее распространены поперечные АРХ (65,4%), являющиеся наиболее аритмогенными, причем в 48,6% случаев они находятся в средней области ЛЖ. При гистологическом исследовании АРХ имеют фиброзное или смешанное фиброзно-мышечное строение. Хорды, как и створки митрального клапана, могут быть подвержены миксо-матозной дегенерации, что подчас ведет к разрывам хорд, пролапсу клапана и регур-
гитации. В 38% случаев миксоматозная дегенерация распространяется и на хор-дальный аппарат, при этом гистологические изменения в хордах аналогичны таковым в пролабирующих створках. Колла-геновые фибриллы расположены в виде волн по окружности хорды, что служит компенсационным механизмом при механическом натяжении хорд для снижения пикового напряжения. Эластическая ткань возвращает коллагеновым волокнам волнистую конфигурацию. С возрастам меняется синусоидальная компоновка кол-лагеновых волокон, увеличивается длина волны и в дальнейшем структура их расположения становится рандомизированной, что ведет к большему растяжению хорд и их разрыву.
Таким образом, при наследственной недифференцированной соединительнотканной дисплазии сердца имеет место изменение клапанно-хордального аппарата, проявляющееся в изменении его тканевых структур, зависящих от распределения основных соединительнотканных компонентов (коллагена, фибронектина, протеогли-канов). Перестройка экстрацеллюлярно-го сердечного матрикса (ЭСМ) сопровождается изменением структурных характеристик клапанного аппарата и хорд, что изменяет диалектическую связь структуры и функции, и находит свое отражение в формировании пролабирования створок, их неполного смыкания в систолу, возникновении регургитации, разрыве хорд.
Нарушения ритма и проводимости при недифференцированной соединительнотканной дисплазии сердца. При ДСТ сердца отмечаются нарушения ритма и проводимости, внезапная смерть, в том числе среди детского населения, а риск возникновения этих осложнений увеличивается с возрастом. Признаки дисфункции синусового узла в виде синусовой брадикар-дии и миграции источника ритма по предсердиям отмечаются у трети лиц с синдромом ДСТ сердца. Нарушения проведения по предсердиям и атриовентрикуляр-ному соединению регистрируются при Holter мониторинге у 19,7% пациентов. Нарушения проводимости по желудочкам отмечаются по ЭКГ у 24% пациентов, включая замедление внутрижелудочковой проводимости (у 8,6%), полную и неполную блокаду правой ножки пучка Гиса (у 9,1%), неполную блокаду левой ножки пучка Гиса (у 6,2%). При ЭКГ у трети пациентов с ДСТ сердца отмечаются дисритмии, в подавляющем большинстве случаев в виде
экстрасистолии и реже пароксизмальной тахикардии. 67% детей (средний возраст -12,8 года) при наличии ПМК имеют ЭКГ регистрируемые расстройства кардиального ритма, проведения или реполяризации [7].
Одним из возможных механизмов развития желудочковых экстрасистол при ПМК является аномальная тракция папиллярных мышц, которая вызывает электрофизиологическую нестабильность локального участка миокарда левого желудочка, предрасполагающую к желудочковым аритмиям. Самыми распространенными при АРХ являются над- и желудочковые экстрасистолы, встречающиеся в 15,8% и 32% случаев соответственно. Возникновение наджелудочковых экстрасистол связывается с увеличением и изменением электрической активности клеток левого предсердия, подвергающегося раздражению в периоде систолы пролабирующей миксоматозно-измененной створкой митрального клапана, желудочковых экстрасистол - с механическим раздражением стенки левого желудочка миксоматозно-измененными хордами. Механизмы желудочковой экстрасистолии, помимо вегетативной дисфункции, гиперсимпатикотонии, связаны с аномальной тракцией папиллярных мышц при ПМК, с механическим раздражением стенки эндокарда миксоматоз-но измененными хордами, с механическим раздражением эндокарда в месте прикрепления аномальных хорд левого желудочка, наличием в тканях аномальных хорд клеток Пуркинье. В реализации патофизиологических механизмов пароксизмальной тахиаритмии у лиц с ДСТ сердца, преимущественно ПМК, значима дисфункция вегетативной нервной системы с преобладанием вагусных влияний, дополнительных проводящих путей, миксоматозного изменения атриовентрикулярной зоны.
Нарушения ритма при недифференцированных формах ДСТ сердца касаются всех классификационных механизмов аритмий: нарушения формирования импульсов (автопотенциалы, асинхронная реполяризация и др.), нарушения проведения возбуждения (простой блок проведения, циркуляция возбуждения по замкнутому кругу - re-entry), комбинированные формы.
Роль экстрацеллюлярного сердечного матрикса и онтогенетические механизмы его модификации при ремоделирова-ния миокарда у детей с ДСТ сердца. Функциональную способность сердца в рамках концепции ремоделирования сле-
дует рассматривать с двух позиций: геометрии сердечных полостей, в том числе клапанного аппарата, и состоянием мио-кардиальных структур. Экстрацеллюляр-ный сердечный матрикс - сеть фибрилл, которая заключает миофибриллы в целостную сердечную структуру. В норме ЭСМ, особенно коллаген I и коллагеназы, является важной биологической детерминан-той сердечной механики [10]: 1) это структурный компонент, который поддерживает выравнивание миоцитов и сосудов и предотвращает смещение миоцитов при сокращении; 2) активная роль как ограничителя переудлинения; 3) главный функциональный компонент диастолической неподвижности.
Миокардиальное ремоделирование -частично реверсивный процесс, который возможен, если причина ремоделирования будет подавлена или осуществлена фармакологическая коррекция патофизиологических механизмов развития ремодели-рования, хотя до 10% пациентов, имеющих существенное ремоделирование ЛЖ, могут быть безразличны к фармакологическому вмешательству.
При оценке РМ как универсального процесса, имеющего в своей основе единые адаптационные механизмы, важно подчеркнуть, что ведущим и определяющим фактором является соотношение между соединительнотканным компонентом, выполняющим роль каркаса, и элементами его наполнения, которые образуют единый структурно-функциональный континуум. Нарушение ЭСМ независимо от причин, вызвавших этот процесс, ведет к цепочке патологических сдвигов, выражающихся изначально в нарушении взаимоотношений между основными клеточно-структурными элементами, а в дальнейшем в нарушении их функций с соответствующими клиническими проявлениями - изменением пейсмекерной и проводящей системы, геометрии органа, помповой функции сердца. Диспластикозависимое изменение сердца - явление строго детерминированное, в генезе которого значимую роль играют врожденные онтогенетические особенности метаболизма СТ миокарда и строения клапанно-хордального аппарата [3].
Концепция диспластикозависимого ре-моделирования миокарда. Соединительнотканная дисплазия сердца является наиболее значимой особенностью наследственного несовершенства развития СТ и
межтканевых взаимоотношений и взаимодействий в онтогенезе, которые определяют структуру и функцию сердца в детском возрасте. Структурно-функциональные особенности соединительнотканной дис-плазии сердца у детей сочетаются с определенными костно-мышечными фенотипи-ческими проявлениями (признаками), которые отнюдь не обязательно являются доминирующими в субъективном и объективном статусах. К более значимым и ведущим клиническим проявлениям относятся кардиогемодинамические нарушения, особенностями которых являются прогре-диентность течения и онтогенетическая специфичность диспластикозависимых изменений функции миокарда, клапанного аппарата и проводящей системы сердца. При рассматрении диспластикозависимого процесса в сердце с позиций "структура-функция" можно выделить две детерминанты, определяющие состояние сердечного континуума при ДСТ в свете концепции диспластикозависимого ремодели-рования. Во-первых, это генетическая детерминированность строения ЭСМ, определяющая изменение архитектоники сердца при дисплазии соединительной ткани. Молекулярные аномалии при ДСТ, ведущие к изменению структуры и функции СТ, чрезвычайно гетерогенны. Экст-рацеллюлярный сердечный матрикс, подвергаясь постоянному ремоделированию при нагрузке, обеспечивает многие клеточные функции, включая пролиферацию, дифференцировку, морфогенез. Компоненты ЭСМ (коллагены, ламинин, фибронек-тин, протеогликаны) модулируют взаимодействия матрицы с другими клетками и клеточные ответы типа пролиферации клеток и их структурной организации [8]. Изменения этих компонентов при несовершенном онтогенетическом развитии СТ отражаются и на изменении взаимоотношений между элементами соединительной ткани и миокардом, что является определяющим механизмом в формировании структуры (геометрии) органа и соответствующими структурно-функциональными диспластикозависимыми нарушениями. В результате этого процесса изменяются миокардиальные структуры и клапанный аппарат сердца. Выявленные у детей с синдромом ДСТ сердца изменения относительных структурно-геометрических параметров левого желудочка, в частности снижение индекса массы миокарда менее 21 г/м3 у детей с миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана, его
систоло-диастолическая дисфункция подчеркивают, с одной стороны, онтогенетический аспект раннего ремоделирования миокарда как диспластикозависимого процесса, а с другой - отражают его особенности, проявляющиеся в специфике изменений со стороны параметров, зависящих от степени конкретных проявления и тяжести дисплазии.
Во-вторых, состояние ЭСМ определяет онтогенетические аспекты формирования пейсмекерной и проводящей системы сердца и может реализоваться в их нарушениях. С позиций клинической патофизиологии, аспекты патогенеза нарушений сердечного ритма и проводимости при ДСТ сердца определены следующими моментами. Вегетативная дисрегуляция, свойственная детям с ДСТ сердца, формируя дисфункцию синоатриального узла, может активировать суправентрикулярные и желудочковые центры латентного автоматизма, меняет рефрактерность проведения импульса по атриовентрикулярному соединению и системе Гиса-Пуркинье. Механическая стимуляция триггерной активности при ДСТ сердца может сработать в любой точке миокарда при натяжении хорд, папиллярных мышц, пролабирующих створках и при пролапсе митрального клапана изменить электромеханическую активность.
Аритмогенным субстратом могут быть дополнительные хорды левого желудочка, гистологическим доказательством которого является наличие в них клеток Пуркинье, а электрофизиологическим -последние могут выполнять роль пейсме-кера и быть внутрижелудочковым разветвлением проводящей системы.
При НДСТС, в частности при ПМК, степень выраженности митральной регур-гитации и перерастяжения левого предсердия формирует аритмогенный субстрат, электрогенетическая реализация которого проявляется в виде macro re-entry или micro re-entry. Движение импульса в структурах сердца зависит от нескольких взаимодействующих факторов: молеку-лярно-генетического формирования кана лов, ответственных за электрогенные процессы возбуждения и проведения, силы электрического стимула - потенциала действия в возбужденном участке волокна, электрического ответа соседнего, еще не возбудившегося участка волокна, межклеточного электрического взаимодействия, пассивных свойств клеточных мембран, анатомических особенностей строения во-
локон, обусловленных ДСТ сердца (их величины, геометрии, "упаковки", т. е. соотношения соединительнотканной и мы-шечно-нервной составляющих, направленностью или ориентацией). Изменения каж дого из этих факторов могут приводить к нарушению проводимости. Соединительнотканные компоненты сердца, определяя структурные взаимоотношения проводящих и сократительных субстанций клапан-но-перегородочной ткани, при наличии аномальных составляющих могут служить причиной нарушения проводимости уже на ранних этапах эмбриогенеза сердца.
Изложенные позиции по механизмам нарушения электрогенеза свидетельствуют, что нарушения ритма и проводимости при ДСТ сердца у детей являются наглядным фенотипическим отражением влияния соединительнотканных структур на этот процесс, а увеличение с возрастом количества выявляемых вариантов дисритмий отражает прогредиентный процесс структурно-функциональных изменений сердца при диспластикозависимых изменениях кардиальных структур. Таким образом, собственные исследования и литературные данные позволяют сформулировать положение о том, что ДСТ сердца уже в детском возрасте реализуется в формировании особого состояния пейсмекерной и проводящей системы сердца, определяемое как электрогенетическое ремоделирование.
С позиций вероятностно-смысловой сути в концепции диспластикозависимого кардиального ремоделирования у детей следует выделить следующие определяющие положения:
• нарушения ростовых межтканевых взаимодействий являются ведущими структурными проявлениями формообразования сердца у детей и его онтогенетических составляющих: геометрии полостей и их несоответствия с ростом, наличием дополнительных структур - хорд, особенностями развития клапанного аппарата и упаковки миокардиальных волокон;
• нарушение симметрии развития и связанные с этим особенности структурного формирования определены мульти-факториальными воздействиями на организм в периоде онтогенеза, следствием которого являются диспластикозависимые нарушения внутрисердечной гемодинамики, что проявляется, в первую очередь, изменением диастолической функции, роли раннего и предсердного наполнения;
• изменение формирования и прове-
дения сердечного импульса определено влиянием соединительной ткани на распределение и упаковку миоцитов, физиологией специализированных межклеточных соединений, ответственных за распространение импульсов, что проявляется различными вариантами электрогенетических нарушений и в большей степени у лиц, имеющих признаки миксоматозной дегенерации створок митрального клапана.
Генетически детерминированные изменения при формировании ЭСМ сопровождаются изменениями архитектуры основных компонентов сердца [5]. Меняющиеся взаимоотношения и взаимосвязи между фиброзным каркасом и миокардиаль-ными элементами, особенности клапанно-хордального аппарата, изменения морфо-функциональных условий для электроге-неза определяют формирование своеобразного кардиального состояния, которое может быть определено как диспластикоза-висимое кардиальное ремоделирование. Этот термин определяет особое состояние структуры и функции сердца при ДСТ сердца у детей и является отражением диспластикозависимых процессов, имеющих наследственную генетически природу с онтогенетической прогрессией. Сле-
дует указать, что оценка компонентов, составляющих диспластикозависимое ремоделирование, определяет методологически подходы для коррекции этого состояния: нормализации электрогенеза, систолодиа-столической функции и предупреждения структурного ремоделирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М. // Ультразвук. диагност. - 1997. - № 3. - С. 21-27.
2. Ревматические болезни. Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - М., 1997.
3. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. - Омск, 1994.
4. Brown J.C., Timpl R. // Int Arch. Allergy Immunol. -1995. - Vol.107. - Р. 484-490.
5. Hoshijima M. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2006. - Vol. 290. - P. 1313-1325.
6. Newbury-Ecob R.A., Zuccollo J.M., Rutter N., YoungI.D. // J. Med. Genet. - 1993. -Vol.30. - P. 873-874.
7. Rokicki W., Krzystolik-Ladzinska J., Goc B. // Acta Cardiol. - 1995. - Vol.50. - Р.147-153.
8. Swynghedauw B. // Physiolog. Reviews. - 1999. -Vol.79. - Р. 215-262.
9. Tamura K., Fucuda Y., Ishizaki M. et al. // Am. Heart J. - 1995. - Vol.29. - P. 1149-1158.
10. Weber K.T., Sun Y, Tyagi S.C., Cleutjens J.P.M. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1994. - Vol.26. - Р.279-292.
11. Yutani C, Imakita M, Ueda H. // J. Cardiol. - 1989. -Vol.21. - Р.21-37.
УДК 616 - 018. 2 - 007. 17 - 053. 2 - 07
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЫРАЖЕННОСТИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ
Л.Н. Аббакумова
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
В педиатрической практике наиболее часто для определения выраженности дисплазии соединительной ткани (ДСТ) используют диагностические критерии Т. Милковской-Димитровой и А. Карака-шова [2], хотя и они не являются общепринятыми и нуждаются в дальнейшей отработке, поскольку не отражают в полной мере признаки, свойственные наиболее типичным представителям группы наследственных заболеваний соединительной ткани - синдромам Марфана и Элер-са-Данлоса. По мнению болгарских авторов, врожденная неполноценность соединительной ткани может быть диагностирована при наличии у ребенка сочетания
главных и второстепенных признаков. Всего в классификации приводится 15 признаков, относящихся в основном к главным - гиперподвижность суставов, гиперэластичность кожи, деформация грудной клетки и позвоночника, патология зрения, высокое нёбо, плоскостопие и выраженная венозная сеть на коже. К второстепенным признакам относятся аномалии ушных раковин, аномалии зубов, грыжи и другие микроаномалии. Легкую степень дисплазии диагностируют при наличии всего 2 главных признаков, среднюю - при выявлении у больного 3-4 главных и двух второстепенных, выраженную - при наличии 5 и более главных признаков и 3-4 второстепенных.
