CC BY
23
ДИСФУНКЦИЯ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
© Т.Н. Сафонова, Е.С. Медведева*
Научно-исследовательский институт глазных болезней, Москва
Распространенность сахарного диабета (СД) за последние десятилетия значительно возросла. Наиболее частыми офтальмологическими проявлениями СД являются ретинопатия, эпителиопатии, эрозии роговицы и синдром сухого глаза, симптомы которого выражены в большей степени, чем у людей, не страдающих диабетом. Мейбомиевы железы, являясь основным источником различных липидов, участвуют в формировании липидного слоя слезной пленки, препятствующей испарению водно-муциновой фазы и обеспечивающей сохранность гомеостаза глазной поверхности. Мейбум — богатый липидами секрет, вырабатываемый полностью дифференцированными мейбоцитами. Нарушение секреции инсулина, инсулинорезистентность, абсолютный дефицит инсулина, а также гипергликемия потенцируют развитие оксидативного стресса и каскада метаболических изменений, приводящих к изменению анатомо-функционального состояния мейбоми-евых желез, что сказывается на качественном и количественном составе секрета. Посредством метода лазерной сканирующей микроскопии были установлены цитологические аномалии, а также изменения структуры выводных протоков мей-бомиевых желез у пациентов с длительным течением СД. С помощью метода масс-спектрометрии возможно определить закономерности изменений химического состава мейбума у пациентов, страдающих СД. Полученные данные могут стать одним из критериев прогноза течения, отражать степень компенсации и/или прогрессирования СД.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дисфункция мейбомиевых желез; мейбум; сахарный диабет; липидом; масс-спектрометрия; синдром сухого глаза; слезная пленка
DYSFUNCTION OF THE MEIBOMIAN GLANDS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS
© Tafyana N. Safonova, Ekaterina S. Medvedeva*
Research Institute of Eye Diseases, Moscow, Russia
The prevalence of diabetes mellitus has increased in recent decades. The most common ophthalmic manifestations of diabetes mellitus are retinopathy, epitheliopathies, corneal erosion and dry eye syndrome, the symptoms of which are more pronounced than in people without diabetes. The meibomian glands, which are the producer of various lipids, participate in the formation of the lipid layer of the tear film, which prevents the evaporation of the water-mucin phase and ensures the preservation of homeostasis of the ocular surface. Meibum is a lipid-rich secret produced by fully differentiated meibo-cytes. Impaired insulin secretion, insulin resistance, absolute insulin deficiency, as well as hyperglycemia, potentiate the development of oxidative stress and a cascade of metabolic changes, leading to a change in the anatomical and functional state of the meibomian glands, which affects the qualitative and quantitative secretion. Cytological abnormalities, as well as the structure of the excretory ducts of the meibomian glands in patients with long-term diabetes mellitus, were established using the method of laser scanning microscopy. Using the method of mass spectrometry, it is possible to determine the patterns of changes in the chemical composition of meibum in patients with diabetes mellitus. The data obtained can become one of the criteria for predicting the course, reflect the degree of compensation and / or progression of diabetes mellitus.
KEYWORDS: meibomian gland dysfunction; meibum; diabetes mellitus; lipidome; mass spectrometry; dry eye syndrome; tear film
В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом (СД) принимает характер пандемии. По результатам, опубликованным в Диабетическом атласе Международной Федерации Диабета (IDF) 9-го издания, в настоящее время 463 млн взрослых людей страдают СД. Заболеваемость СД неуклонно растет. По данным мировой статистики, число больных СД к 2030 г. может увеличиться до 578 млн человек, а к 2045 г. — до 700 млн [1]. Следует подчеркнуть, что 3 из 4 людей, страдающих СД, — трудоспособного возраста [2]. СД входит в десятку основных причин смерти и является 3-м по величине фактором риска преждевременной смертности [3].
К наиболее распространенным формам СД относятся: СД 1 типа, характеризующийся абсолютным дефицитом инсулина вследствие разрушения ß-клеток поджелудочной железы, и СД типа, при котором развивается инсулинорезистентность, приводящая к гипергликемии. Пато-морфологические изменения при СД в первую очередь затрагивают эндотелий сосудов, в связи с чем СД является ведущей причиной развития и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Сосудистые изменения могут привести к необратимой слепоте, развитию почечной недостаточности, нарушению трофики конечностей, что при тяжелом течении заболевания может завершиться их ампутацией и инвалидизацией больного [4].
© Endocrinology Research Centre, 2022
Received: 18.08.2021. Accepted: 21.01.2022
ПАТОГЕНЕЗ
Хроническая устойчивая гипергликемия лежит в основе развития микрососудистых и макрососудистых осложнений, возникающих вследствие окислительного стресса и воспаления [5-7]. Следствием окислительного стресса является повреждение активными формами кислорода (АФК) ДНК, липидов и белков, причем степень повреждения связана с продолжительностью гипергликемии [8].
Воспалительный процесс также рассматривают как важный фактор механизма развития диабета. По мнению M. Schmidt и соавт., наличие медиаторов воспаления является предиктором диабета у взрослых. Повышенный уровень воспалительных биомаркеров (интерлейкин-6 (IL-6) и С-реактивный белок в плазме) может не только предшествовать манифестации СД, но и обусловить развитие резистентности к инсулину [9-11].
Механизм, посредством которого хроническое воспаление стимулирует развитие СД, в настоящий момент полностью не изучен. В процессе исследований была выявлена способность жировой ткани синтезировать основные провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли-а (TNF-а), IL-1 и IL-6. Выдвинута гипотеза, что воспаление и активация врожденного иммунитета являются важными биологическими звеньями в патогенезе СД и его осложнений [12]. Аналогичные механизмы лежат в основе формирования синдрома сухого глаза (ССГ). В нескольких работах авторы указывали на изменения профилей экспрессии белков воспалительных цитокинов: IL-8, 1а, -1ß, -12, TNF-а, интерферона-Y (INF-y) в слезах пациентов с ССГ, что подтверждает роль воспаления в патогенезе ССГ [13, 14].
B. Li и соавт. выявили у пациентов с диабетом и ССГ повышенную, по сравнению со здоровыми субъектами, экспрессию иммунных и связанных с воспалением белков, включая эластазу-2 нейтрофилов и кластерин [15].
Поражение органа зрения при СД негативно отражается на качестве жизни пациентов. Помимо диабетической ретинопатии, ведущей к необратимой потере зрения и инвалидизации, у пациентов с СД могут развиваться катаракта, глаукома, оптическая нейропатия, диабетическая кератопатия и ССГ [16]. Известно, что характерным признаком ССГ является гиперосмоляр-ность слезной пленки. У пациентов с СД осмолярность слезной пленки выше, чем у лиц, не страдающим данным заболеванием [17]. При этом показатель осмо-лярности имеет более высокую степень корреляции с уровнем глюкозы в крови и симптомами ССГ по сравнению с тестом Ширмера и временем разрыва слезной пленки [18].
Нарушение стабильности слезной пленки, увеличение осмолярности, влекущее за собой изменение ми-кробиома глаза и процесса нормальной кератинизации, в свою очередь, является триггерным фактором развития дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ), наоборот, образуя тем самым порочный круг патогенеза данного заболевания [19, 20]. У пациентов могут возникать поверхностные точечные кератиты, стойкие эпителиальные дефекты, снижается чувствительность роговицы, что свидетельствует о развитии диабетической кератопатии и ССГ [21, 22].
ССГ у лиц с СД встречается на 50% чаще, чем при его отсутствии. Исследования и. Бе1:аг1 и I. Б1:гетре! показали, что у 57% пациентов с СД типа и 70% с СД типа при обследовании выявляют ССГ [23]. При этом у большинства пациентов с СД выявляют либо изолированную форму ДМЖ, либо задний блефарит в сочетании с ДМЖ. Это можно объяснить изменением морфофункциональ-ного состояния мейбомиевых желез (МЖ), окружающих их тканей, а также нарушением трофики вследствие развития нейропатии [24].
Лазерная конфокальная микроскопия (ЛКМ) позволила установить морфологическую однородность большей части ацинарных клеток МЖ и их высокую плотность в группе пациентов без СД. Напротив, в группе с СД зарегистрировано больше аномальных цитологических изменений ацинарных клеток, которые проявлялись по-разному по мере развития диабета. Наиболее характерными были: дилатация, нарушение конфигурации и понижение плотности ацинарных клеток МЖ. Внутри ацинарной цитодер-мы и вокруг ацинарной клетки были обнаружены изменения в виде ярких бликов, которые трактовали как инфильтрацию воспалительными клетками [25]. Это дает основание утверждать, что воспалительные факторы играют роль в прогрессировании патологических изменений в МЖ. Кроме того, было отмечено наличие неравномерных световых бликов — патологических липидов, накопленных в ацинарной камере. У пациентов с длительным течением диабета изменения МЖ характеризовались частичным истончением ацинарной цитодермы, окруженной массой фиброзной ткани, либо атрофией некоторых ацинарных клеток, окруженных большим количеством воспалительных клеток. Отмечено также наличие патологических изменений выводных протоков МЖ: утолщение, ороговение и сужение стенок протоков, что вызывало сокращение и развитие диастолической дисфункции протоков и даже их липидную блокаду. Застой липидов приводил к расширению ацинарных клеток, нарушению и даже исчезновению ацинарной цитодермы, сжатию межклеточной массы, которая в конечном итоге замещалась фиброзной тканью. Степень выраженности изменений МЖ коррелировала с длительностью течения СД [25].
Известно, что на функционирование выводных протоков МЖ оказывает влияние процесс развития метаплазии эпителия конъюнктивы, в результате чего нарушается нормальный пассаж липидного секрета [26]. Точка плавления секрета МЖ нормальных субъектов не превышает 32°С, тогда как у пациентов с обструктивной формой ДМЖ она составляет 35°С [27].
Гиперлипидемия на фоне хронической гиперинсу-линемии повышает точку плавления липидов мейбума до 46°С, что вносит свой вклад в формирование застойных явлений секрета МЖ и ДМЖ [28].
Механизмы, вызывающие эти морфологические и функциональные изменения в МЖ при СД, все еще остаются неясными. Активный процесс изучения осложняется многофакторностью патологического процесса. В настоящее время изучены лишь некоторые аспекты, которые могут приводить к развитию ДМЖ у пациентов с хроническим течением СД.
1. Секрет МЖ и его распределение в основном зависят от мигательных движений [29]. Липиды попадают в слезную пленку в конце моргания и восстанавливаются после его завершения, оставаясь относительно стабильными до тех пор, пока не сжимаются в конечной фазе следующего моргания. Доставка липидов к маргинальным резервуарам является результатом непрерывной секреции мейбума под контролем нервной и гормональной систем, дополненным движением век. Однако у пациентов с диабетом обычно фиксируют снижение чувствительности роговицы и активности моргания, что уменьшает объем и скорость экскреции липидов, приводя к закупорке железистого протока и в дальнейшем к дисфункции МЖ [17].
2. На функциональное состояние МЖ оказывает влияние нарушение иннервации. Исследования показали, что МЖ обильно иннервируются различными типами нервных волокон [30]. Иннервация в основном осуществляется за счет парасимпатических нервных волокон и в меньшей степени за счет симпатических и сенсорных. Эти данные дают основание считать, что секреция МЖ находится под контролем различных нейромедиаторных механизмов. По мнению некоторых исследователей, невропатия как частое осложнение СД может привести к дисфункции МЖ из-за аномальной иннервации [31]. Кроме того, любое повреждение или заболевание нервов вызывает развитие ССГ, что было доказано в эксперименте на моделях животных [32].
3. Уровни андрогенов и эстрогенов у пациентов с диабетом значительно ниже, чем в популяции [33]. Более низкие уровни этих двух половых гормонов у пациентов с диабетом являются предрасполагающими факторами к развитию ДМЖ. Это подтверждают работы E.M. Rocha и L.A. Wickham, в которых показано, что в ядрах ацинарных эпителиальных клеток МЖ экспрессируется белок рецепторов андрогенов и эстрогенов, изменение уровня которых влияет на липидный профиль [34, 35]. Андрогены регулируют производство липидов, а дефицит андрогенов приводит к ДМЖ, изменению липидного состава мейбума, дестабилизации слезной пленки и, в конечном итоге, к эвапоративной форме ССГ. Не существует единого мнения о влиянии собственных эстрогенов и эстрогенов в составе заместительной гормональной терапии на функцию МЖ [36]. Некоторые авторы считают, что рецепторы эстрогенов могут влиять на модуляцию липидного слоя слезной пленки и их активность может быть связана с ДМЖ и ССГ [37].
4. Развитие микрососудистых осложнений при СД оказывает непосредственное влияние на состояние краев век и МЖ. Рассматривая сложный процесс, приводящий к развитию ангиопатий у больных с установленным диагнозом СД, целесообразно вначале осветить роль гипергликемии, гликирования белков и окислительного стресса, которые инициируют дисфункцию эндотелия и другие компоненты, участвующие в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Основной и ранней мишенью гипергликемии, как уже было указано выше, является эндотелий сосудов [38].
Кроме того, гипергликемия — одна из основных причин гиперпродукции АФК при диабете [39]. Образование АФК инициирует начало воспалительного процесса и на глазной поверхности, вызывая качественные изменения слезной пленки. Это позволяет рассматривать окислительный стресс в качестве фактора, ведущего к развитию ССГ. Термин «окислительный стресс», описывающий окислительное повреждение клеток или органов, был предложен в 1985 г. и означал «нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого» [40]. Установлено, что окислительный стресс при СД может быть следствием нескольких механизмов: а) повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении как самих углеводов, так и углеводов, комплексирующихся с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина; б) снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глутатионом, глута-тионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е и С и другими антиоксидантами (таурин, каротен, мочевая кислота и убиквинол); в) нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондри-ального окисления, обмена простагландинов и лей-котриенов и снижением активности глиоксалазы; г) нарушения концентрации или обмена глутатиона и ионов некоторых металлов. Ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при СД, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях [41].
Врожденные функции эндотелия ориентированы на защиту от окислительных, воспалительных и проко-агулянтных атак. При диабете происходит прямое повреждение этих клеток, являясь предпосылкой для развития последующих осложнений [42]. G. Walther и соавт. опубликовали работу, в которой продемонстрировали прямое повреждение эндотелиальных клеток (ЭК) при диабете. Дисфункция эндотелия, возникающая при СД, сопровождается повышением экспрессии генов клеточных адгезивных молекул и ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), а также снижением образования оксида азота, обладающего вазодилатирующим действием. Используя допплеровскую флоуметрию в ответ на ионтофорез ацетилхолина и нитропруссида натрия, авторами было показано, что метаболический синдром связан с эндотелиально-зависимой и эндоте-лиально-независимой дисфункцией, которая влияет как на макро-, так и на микрососудистую систему [43]. Значительную роль в развитии микрососудистых осложнений играет образование конечных продуктов гликирования на фоне СД.
Конечные продукты гликирования (AGE — advanced glycation endproducts) — это белки или липиды, которые становятся гликированными после воздействия глюкозы. В организме AGE возникают при некоторых патологических состояниях, таких как окислительный стресс, который часто возникает у пациентов с СД из-за гипергликемии. Присутствие и накопление AGE в различных типах клеток влияют на их внеклеточную и внутриклеточную структуру и функцию. AGE вносят вклад в различные микрососудистые и макрососудистые осложнения за счет
образования поперечных связей между молекулами в базальной мембране внеклеточного матрикса, а также взаимодействия с рецептором конечных продуктов гликирования (RAGE — receptor for advanced glycation endproducts). Известны и другие клеточные рецепторы, связывающиеся с AGE, в частности, OLR1 (Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 — рецептор окисленных липопротеинов низкой плотности) [44]. Взаимодействие RAGE с AGE, как принято считать, запускает экспрессию провоспалительных генов [45]. Активация RAGE с помощью AGE вызывает активацию ядерного транскрипционного фактора kB и его генов-мишеней. Растворимые AGE активируют моноциты, а AGE в базальной мембране ин-гибируют миграцию моноцитов. Связанный с AGE RAGE увеличивает проницаемость эндотелия для макромолекул. В свою очередь, AGE блокируют активность оксида азота в эндотелии и вызывают производство АФК, потенцируя развитие окислительного стресса, что замыкает порочный круг [46].
В работах G. Pagano и соавт. (2013), T. Wakamatsu (2013) и A. Macri (2015) было показано, что уровень маркеров оксидативного стресса и перекисного окисления липидов в слезной жидкости и эпителии бульбарной конъюнктивы коррелирует со степенью выраженности местного воспалительного и ксеротического процессов на глазной поверхности [47-49]. W. Choi и соавт. (2016) установили корреляцию между уровнем экспрессии маркеров перекисного окисления липидов и показателями пробы Норна, объемом слезопродукции, плотностью бокаловидных клеток и изменениями состояния эпителия роговицы, отражающими степень тяжести роговично-конъюнктивального ксероза, что позволяет использовать их в качестве потенциальных биомаркеров [50].
Развитие оксидативного стресса имеет прямую зависимость от уровня осмолярности прекорнеальной слезной пленки, повышение которой является признаком ССГ и стимулирует образование АФК, приводя к нарушению баланса антиоксидантных ферментов. Это является непосредственной причиной цитотоксического действия на ткани глазной поверхности [51, 52].
В свою очередь, L. Zhou показал, что степень тяжести ССГ зависит от уровня экспрессии группы белков, включающих а1-кислотный гликопротеин, S100 A8 и S100 A9, связанные с воспалением [53]. Эти белки активируются при ССГ. Установлена прямая положительная зависимость степени тяжести ССГ от уровня этих белков. Это положение нашло свое подтверждение в работе B. Li и соавт., в которой также показана повышенная экспрессия иммунных и связанных с воспалением белков, включая эластазу-2 нейтрофилов и кластерин, у пациентов с СД и ССГ по сравнению с соматически здоровыми субъектами [54].
Измерение уровня окислительного стресса в тканях глазной поверхности возможно путем количественного определения окисленного нуклеотида 8-гидроксидезок-сигуанозина [55]. 8-Оксо-2'-дезоксигуанозин (8-oxo-dG) является преобладающей формой свободнорадикаль-ного повреждения ДНК [56]. Исследование, проведенное J.M. Burnham и соавт., показало, что уровень Y-глу-тамилтрансферазы в слезе был снижен у 14 пациентов с обоими типами СД по сравнению с 14 участниками
контрольной группы. Установлено значительное снижение уровня этого фермента в тканях роговицы пациентов с СД 1-го типа в отличие от пациентов с СД 2-го типа и участников контрольной группы [57].
Развитие ДМЖ и ССГ при СД является закономерным процессом, поскольку патофизиологический механизм развития ССГ, в частности эвапоративной формы, предполагает как нарушение функции МЖ и, соответственно, изменение липидной составляющей слезной пленки, так и обратный процесс: дестабилизация слезной пленки запускает каскад воспалительных изменений в МЖ. При этом ДМЖ сопровождается изменением качественного состава секрета (мейбума). Работ по изучению изменений мейбума у пациентов с СД в настоящий момент крайне мало.
Изучение состава липидного секрета МЖ возможно при использовании такой методики, как масс-спек-трометрия. Масс-спектрометрия — это аналитический метод для определения состава сложной жидкой смеси, такой как человеческие слезы, мейбум или лизат ИМСБС (иммортализованных эпителиальных клеток мейбомиевых желез). Данное исследование основано на ионизации молекул веществ, разделении образующихся ионов и их регистрации. Проведение хро-мато-масс-спектрометрического анализа позволяет с большей точностью определять качественный состав смеси за счет ее предварительного хроматографиче-ского разделения на функциональные группы. Однако различные модификации метода масс-спектрометрии, используемые в научных исследованиях, отсутствие стандартизации методик и возрастной нормы состава мейбума влияют на получаемые данные. В связи с этим необходимо проведение стандартизированного исследования секрета МЖ единым методом, с определением референтных значений в каждой возрастной группе обследуемых.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты анализа литературных источников позволяют выдвинуть предположение о наличии определенных закономерностей изменений химического состава мейбума у пациентов, страдающих СД. Выявленные изменения могут стать критерием прогноза течения, отражать степень компенсации и/или про-грессирования основного заболевания. Проведение масс-спектрометрической идентификации состава мейбума позволит сравнить эти изменения у пациентов с ДМЖ, страдающих СД и без него. Данный метод является перспективным для выявления ранних признаков заболевания СД, а также может быть использован при оценке результатов проводимой терапии. Принимая во внимание активную роль хронического воспалительного процесса, индуцируемого СД, в развитии ДМЖ и ССГ, а также поражение микрососудистого русла, есть основание полагать, что системный контроль диабета может улучшить состояние глазной поверхности. Достижение этого возможно за счет снижения уровня глюкозы в крови на фоне применения основной гипогли-кемизирующей терапии в сочетании с использованием противовоспалительных, антиоксидантных и вазопро-текторных средств.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи
Участие авторов. Сафонова Т.Н. — редактирование, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Медведева Е.С. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Руководство по борьбе с диабетом на основе Диабетического атласа Международной Федерации Диабета (IDF) 9-го издания. 2019 г. [IDF diabetes atlas, 9th edition. 2019. (In Russ.)]. Доступно по: https://diabetesatlas.org/en. Ссылка активна на 18.08.2021.
2. Saran R, Li Y, Robinson B, et al. US Renal Data System 2014 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in
the United States [published correction appears in Am J Kidney Dis. 2015;66(3):545]. Am JKidney Dis. 2015;66(S1):Svii-S305. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.05.001
3. Oguntibeju OO. Type 2 diabetes mellitus, oxidative stress and inflammation: examining the links. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2019;11(3):45-63.
4. Lascar N, Brown J, Pattison H, et al. Type 2 diabetes in adolescents and young adults. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1):69-80. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30186-9
5. Butkowski EG, Jelinek HF. Hyperglycaemia, oxidative stress and inflammatory markers. Redox Rep. 2017;22(6):257-264. doi: https://doi.org/10.1080/13510002.2016.1215643
6. Collier B, Dossett LA, May AK, Diaz JJ. Glucose control and the inflammatory response. NutrClin Pract. 2008;23(1):3-15. doi: https://doi.org/10.1177/011542650802300103
7. Belalcazar LM, Haffner SM, Lang W, et al. Lifestyle intervention and/or statins for the reduction of C-reactive protein in type 2 diabetes: from the look AHEAD study. Obesity (SilverSpring). 2013;21(5):944-950. doi: https://doi.org/10.1002/oby.20431
8. Tatsch E, Bochi GV, Piva SJ, et al. Association between DNA strand breakage and oxidative, inflammatory and endothelial biomarkers in type 2 diabetes. Mutat Res. 2012;732(1-2):16-20. doi: https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2012.01.004
9. Jesmin J, Rashid MS, Jamil H, et al. Gene regulatory network reveals oxidative stress as the underlying molecular mechanism of type
2 diabetes and hypertension. BMC Med Genomics. 2010;3:45. doi: https://doi.org/10.1186/1755-8794-3-45
10. Duncan BB, Schmidt MI, Cousin E, et al. The burden of diabetes and hyperglycemia in Brazil-past and present: findings from the Global Burden of Disease Study 2015. Diabetol Metab Syndr. 2017;9:18. doi: https://doi.org/10.1186/s13098-017-0216-2
11. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, et al. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet. 1999;353(9165):1649-1652. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(99)01046-6
12. Lemieux I, Pascot A, Prud'homme D, et al. Elevated C-reactive protein: another component of the atherothrombotic profile of abdominal obesity. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2001;21(6):961-967. doi: https://doi.org/10.1161/01.atv.21.6.961
13. Chen L, Yuan L, Qian K, et al. Identification of Biomarkers Associated With Pathological Stage and Prognosis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma by Co-expression Network Analysis. Front Physiol. 2018;9:399. doi: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00399
14. Boehm N, Riechardt AI, Wiegand M, et al. Proinflammatory cytokine profiling of tears from dry eye patients by means of antibody microarrays. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2011;52(10):7725-7730.
doi: https://doi.org/10.1167/iovs.1 1-7266
15. Li B, Sheng M, Xie L, et al. Tear proteomic analysis of patients with type 2 diabetes and dry eye syndrome by two-dimensional nano-liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(1):177-186. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.13-12080
16. Calvo-Maroto AM, Perez-Cambrodi RJ, Albaran-Diego C,
et al. Optical quality of the diabetic eye: a review. Eye (Lond). 2014;28(11):1271-1280. doi: https://doi.org/10.1038/eye.2014.176
17. Sagdik HM, Ugurbas SH, Can M, et al. Tear film osmolarity in patients with diabetes mellitus [published correction appears
in Ophthalmic Res. 2013;50(2):134]. Ophthalmic Res. 2013;50(1):1-5. doi: https://doi.org/10.1159/000345770
18. Derakhshan A, Abrishami M, Khajedaluee M, et al. Comparison between Tear Film Osmolar Cocentration and Other Tear Film Function Parameters in Patients with Diabetes Mellitus. Korean J Ophthalmol. 2019;33(4):326-332. doi: https://doi.org/10.3341/kjo.2013.0146
19. Chhadva P, Goldhardt R, Galor A. Meibomian Gland Disease:
The Role of Gland Dysfunction in Dry Eye Disease. Ophthalmology. 2017;124(11S):S20-S26. doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2017.05.031
20. Rabensteiner DF, Aminfar H, Boldin I, et al. The prevalence of meibomian gland dysfunction, tear film and ocular surface parameters in an Austrian dry eye clinic population. Acta Ophthalmol. 2018;96(6):e707-e711. doi: https://doi.org/10.1111/aos.13732
21. Shih KC, Lam KS, Tong L. A systematic review on the impact of diabetes mellitus on the ocular surface. Nutr Diabetes. 2017;7(3):e251. doi: https://doi.org/10.1038/nutd.2017.4
22. Najafi L, Malek M, Valojerdi AE, et al. Dry eye disease in type 2 diabetes mellitus; comparison of the tear osmolarity test with other common diagnostic tests: a diagnostic accuracy study using STARD standard. J Diabetes Metab Disord. 2015;14:39. doi: https://doi.org/10.1186/s40200-015-0157-y
23. Seifart U, Strempel I. Trockenes Auge und Diabetes mellitus [The dry eye and diabetes mellitus]. Ophthalmologe. 1994;91(2):235-239.
24. Shamsheer RP, Arunachalam C. A Clinical Study of Meibomian Gland Dysfunction in Patients with Diabetes. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(4):462-466. doi: https://doi.org/10.4103/0974-9233.167827
25. Yu T, Han XG, Gao Y, et al. Morphological and cytological changes of meibomian glands in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Ophthalmol. 2019;12(9):1415-1419. doi: https://doi.org/10.18240/ijo.2019.09.07
26. Figueroa-Ortiz LC, Jiménez Rodríguez E, García-Ben A, García-Campos J. Estudio de la función lagrimal y la superficie conjuntival en pacientes diabéticos [Study of tear function and the conjunctival surface in diabetic patients]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2011;86(4):107-112. doi: https://doi.org/10.1016/j.oftal.2010.12.010
27. McCulley JP, Shine WE. Meibomian secretions in chronic blepharitis. Adv Exp Med Biol. 1998;438:319-326. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-4615-5359-5_45
28. Белецкая И.С. II Форум региональных экспертов по проблеме синдрома «сухого»глаза. М.; 04.11.2017. [Beleczkaya IS. II Forum regional'nykh ekspertov po probleme sindroma «sukhogo» glaza. Moscow; 04.11.2017. (In Russ.)].
29. Knop E, Knop N, Millar T, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee
on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(4):1938-1978. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.10-6997c
30. Chung CW, Tigges M, Stone RA. Peptidergic innervation of the primate meibomian gland. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37(1):238-245.
31. Misra SL, Patel DV, McGhee CN, et al. Peripheral neuropathy
and tear film dysfunction in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2014;2014:848659. doi: https://doi.org/10.1155/2014/848659
32. Song XJ, Li DQ, Farley W, et al. Neurturin-deficient mice develop dry eye and keratoconjunctivitis sicca. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(10):4223-4229. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.02-1319
33. Skilton MR, Moulin P, Sérusclat A, et al. A comparison of the NCEP-ATPIII, IDF and AHA/NHLBI metabolic syndrome definitions with relation to early carotid atherosclerosis in subjects with hypercholesterolemia or at risk of CVD: evidence for sex-specific differences. Atherosclerosis. 2007;190(2):416-422. doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2006.02.019
48.
49.
34. Rocha EM, Wickham LA, da Silveira LA, et al. Identification 47. of androgen receptor protein and 5alpha-reductase mRNA
in human ocular tissues. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):76-84. doi: https://doi.org/10.1136/bjo.84.1.76
35. Wickham LA, Gao J, Toda I, et al. Identification of androgen, estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye. Acta OphthalmolScand. 2000;78(2):146-153. doi: https://doi.org/10.1034/j.1600-0420.2000.078002146.x
36. Обрубов А.С., Обрубов С.А. Офтальмологические проявления фармакотерапии: заместительная гормональная терапия у женщин // Российская детская офтальмология. — 2012. — №3. — С. 40-45. [Obrubov AS, Obrubov SA. Ophthalmological manifestations of pharmacotherapy: subtituent hormonal therapy in women. Russian ophthalmology of children. 2012;3:40-45. (In Russ.)].
37. Esmaeli B, Harvey JT, Hewlett B. Immunohistochemical evidence for estrogen receptors in meibomian glands. Ophthalmology. 2000;107(1):180-184. doi: https://doi.org/10.1016/s0161-6420(99)00040-8
38. Lorenzi M, Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular
cells in diabetes mellitus. Call for data. Diabetes. 1991;40(6):653-659. 50.
doi: https://doi.org/10.2337/diab.40.6.653
39. Maritim AC, Sanders RA, Watkins JB 3rd. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review. J Biochem Mol Toxicol. 2003;17(1):24-38. doi: https://doi.org/10.1002/jbt.10058
40. Sies H, Berndt C, Jones DP. Oxidative 51. Stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715-748.
doi: https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
41. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии 52. и возможность его коррекции препаратами а-липоевой
кислоты // Проблемы Эндокринологии. — 2005. — Т. 51. —
№3. — C. 22-32. [Balabolkin MI, Kreminskaya VM, Klebanova YM.
A role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic 53.
nephropathy and the possibility of its correction with а-lipoic acid
preparations. Problems of Endocrinology. 2005;51(3):22-32. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/probl200551322-32
42. Domingueti CP, Dusse LM, Carvalho MD, et al. Diabetes mellitus: 54. The linkage between oxidative stress, inflammation, hypercoagulability
and vascular complications. J Diabetes Complications. 2016;30(4):738-745. doi: https://doi.org/10.1016/jjdiacomp.2015.12.018
43. Walther G, Obert P, Dutheil F, et al. Metabolic syndrome individuals
with and without type 2 diabetes mellitus present generalized vascular 55.
dysfunction: cross-sectional study. ArteriosclerThromb VascBiol. 2015;35(4):1022-1029. doi: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304591
44. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. LOX-1, OxLDL, and atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2013;2013:152786.
doi: https://doi.org/10.1155/2013/152786 56.
45. Gasparotto J, Girardi CS, Somensi N, et al. Receptor for advanced glycation end products mediates sepsis-triggered amyloid-p accumulation, Tau phosphorylation, and cognitive impairment. J Biol Chem. 2018;293(1):226-244. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M117.786756
46. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Advanced 57. glycation end products: sparking the development of
diabetic vascular injury. Circulation. 2006;114(6):597-605. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854
Сафонова Т.Н., Гладкова О.В., Боев В.И. Коррекция
оксидативного стресса в лечении тяжелых форм сухого
кератоконъюнктивита при синдроме Шегрена // Вестник
офтальмологии. — 2019. — Т. 135. — №.1. — С. 59-66.
[Safonova TN, Gladkova OV, Boev VI. Oxidative stress correction in
the treatment of severe keratoconjunctivitis sicca in patients with
Sjorgen's syndrome. Vestn Oftalmol. 2019;135(1):59-66. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.17116/oftalma201913501159
Wakamatsu TH, Dogru M, Matsumoto Y, et al. Evaluation
of lipid oxidative stress status in Sjogren syndrome
patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(1):201-210.
doi: https://doi.org/10.1167/iovs.12-10325
Macri A, Scanarotti C, Bassi AM, et al. Evaluation of oxidative
stress levels in the conjunctival epithelium of patients
with or without dry eye, and dry eye patients treated with
preservative-free hyaluronic acid 0.15% and vitamin B12 eye
drops. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(3):425-430.
doi: https://doi.org/10.1007/s00417-014-2853-6
Choi W, Lian C, Ying L, et al. Expression of Lipid Peroxidation
Markers in the Tear Film and Ocular Surface of Patients
with Non-Sjogren Syndrome: Potential Biomarkers for
Dry Eye Disease. Curr Eye Res. 2016;41(9):1143-1149.
doi: https://doi.org/10.3109/02713683.2015.1098707
Deng R, Hua X, Li J, et al. Oxidative stress markers
induced by hyperosmolarity in primary human
corneal epithelial cells. PLoS One. 2015;10(5):e0126561.
doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126561
Li Y, Liu H, Zeng W, Wei J. Edaravone protects against
hyperosmolarity-induced oxidative stress and apoptosis in primary
human corneal epithelial cells. PLoS One. 2017;12(3):e0174437.
doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174437
Zhou L, Beuerman RW, Chan CM, et al. Identification of
tear fluid biomarkers in dry eye syndrome using iTRAQ
quantitative proteomics. J Proteome Res. 2009;8(11):4889-4905.
doi: https://doi.org/10.1021/pr900686s
Li B, Sheng M, Xie L, et al. Tear proteomic analysis of patients
with type 2 diabetes and dry eye syndrome by two-dimensional
nano-liquid chromatography coupled with tandem mass
spectrometry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(1):177-186.
doi: https://doi.org/10.1167/iovs.13-12080
Kim J, Kim CS, Sohn E, et al. Involvement of advanced
glycation end products, oxidative stress and nuclear factor-
kappaB in the development of diabetic keratopathy.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(4):529-536.
doi: https://doi.org/10.1007/s00417-010-1573-9
Невредимова Т.С., Мармий Н.В., Есипов Д.С., и др. 8-Оксо-
2'-дезоксигуанозин — биомаркер окислительного
стресса // Вестник МИТХТим. М.В. Ломоносова. — 2014. —
Т. 9. — №5. — С. 3-10. [TS, Marmii NV, Esipov DS, et al.
8-Okso-2'-dezoksiguanozin — biomarkyor okisliteLnogo stressa.
VestnikMITXTim. MV. Lomonosova. 2014;9(5):3-10 (In Russ.)].
Burnham JM, Sakhalkar M, Langford MP, et al. Diabetic
and non-diabetic human cornea and tear Y-glutamyl
transpeptidase activity. Clin Ophthalmol. 2013;7:99-107.
doi: https://doi.org/10.2147/OPTH.S37546
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
"Медведева Екатерина Сергеевна [Ekaterina S. Medvedeva, MD]; адрес: Россия, 119571, Москва, ул. 26-ти Бакинских комиссаров, д. 7, к. 4 [address: 7 26-ti Bakinskih komissarov street, 119571, Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8466-8566; Researcher ID: AAW-4247-2021; eLibrary SPIN: 1109-2409; e-mail: [email protected]
Сафонова Татьяна Николаевна, к.м.н. [Tafyana N. Safonova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4601-0904; eLibrary SPIN: 5605-8484; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Сафонова Т.Н., Медведева Е.С. Дисфункция мейбомиевых желез у пациентов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. — С. 186-191. doi: https://doi.org/10.14341/DM12798
TO CITE THIS ARTICLE:
Safonova TN, Medvedeva ES. Dysfunction of the meibomian glands in patients with diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2022;25(2):186-191. doi: https://doi.org/10.14341/DM12798
