Динамика уровня циркулирующих иммунных комплексов при лечении преэклампсии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 618.3-099+616-07:57.083.3:612.017.1

© Коллектив авторов, 2011.

ДИНАМИКА УРОВНЯ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

И. И. Иванов, Е. Н. Прочан, М. В. Черипко, Н. В. Косолапова

Кафедра акушерства и гинекологии №2 (зав. - профессор И.И. Иванов),

ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь.

DINAMICS OF CIRCULATORY IMMUNE COMPLEXES LEVEL IN PREECLAMPSIA TREATMENT

I. I. Ivanov, E. N. Prochan, M.V. Cheripko, N.V. Kosolapova

SUMMARY

Quantitative maintenance of circulatory immune complexes (CIC) was studied in the blood of women with physiological pregnancy and of pregnant women with different degree of preeclampsia before and after treatment in order to Ministry of Health of Ukraine and after complex treatment for gestosis is produced by authors. It was estimated an increase of level of CIC according the preeclampsia progress. After standard treatment the level of CIC did not decrease, and exceeded initial values. After the complex treatment for gestosis is proposed true level of CIC decrees was estimated, the positive results were proved by gestosis improvement or non-progressing of preeclampsia.

ДИНАМ1КА Р1ВНЯ ЦИРКУЛЮЮЧИХ 1МУННИХ КОМПЛЕКС1В ПРИ Л1КУВАНН1 ПРЕЕКЛАМПСИ I. I. 1ванов, О. М. Прочан, М. В. Черипко, Н. В. Косолапова

РЕЗЮМЕ

Вивчено ктькюний вмют циркулюючих iмунних комплешв (Ц1К) в сироватц KpoBi жшок з фiзioлoгiчним перебтом ваптност та у ваптних з преекламп^ею piзнoгo ступеня тяжкост до та пюля лкування зпдно наказам МОЗ Укра'ши, що д^ть, а також пюля розробленого авторами комплексного лкування гестозу. Встановлено, що при наростанн ступеня тяжкост прееклампси вщзначаеться прямо пропорцмне пщвищення piвня Ц1К. Пюля стандартного лкування piвень Ц1К не знижувался, а, навпаки, перевищувал пoчаткoвi значення. Пюля запропонованого лкування гестозу виявлялося дocтoвipне зниження piвня Ц1К, що клУчно проявлялося покращенням або вщсутнютю прогресування прееклампси.

Ключевые слова: беременность, преэклампсия, диагностика, иммунология, циркулирующие иммунные

комплексы.

Несмотря на достижения современной медицины, преэклампсия по-прежнему является одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности. Удельный вес преэклампсии в структуре осложнений беременности колеблется от 10,1% до 20,0%, а среди причин материнской и перинатальной смертности составляет соответственно 21,3% и 12,1%. В структуре причин материнской смертности преэклампсия на протяжении последних десяти лет занимает 4-5 место. Существует более 30 аргументированных этиопатогенетических суждений о возникновении преэклампсии, однако ни одно из них не объясняет в полной мере многообразие происходящих морфофункциональных изменений и клинических манифестаций [3]. Иными словами, единой теории, объясняющей этиологию и патогенез преэклампсии, нет [4, 9].

В настоящее время существует множество научных работ, доказывающих, что одной из причин развития преэклампсии является образование антител иммунокомпетентными клетками матери в ответ на проникнувшие в материнский кровоток через маточ-но-плацентарный барьер антигены плода. В результате происходит формирование циркулирующих

иммунных комплексов (ЦИК). Циркуляция их в крови и отложение в тканях приводит к запуску сложных иммунологических механизмов и каскаду патологических процессов в организме матери и плода [10].

Факторами, способствующими проникновению антигенов плода в материнский кровоток, являются:

• повышение проницаемости плацентарного барьера при недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в стенки маточно-плацентарных артерий (необходимо отметить, что патология геста-ционной перестройки спиральных артерий плацентарного ложа вследствие неполной или недостаточной инвазии вневорсинчатого трофобласта, на сегодняшний день, по данным литературы, является доминирующим этиологическим фактором, приводящим к развитию преэклампсии беременных) [1, 2, 6].

• увеличение количества и диаметра микроканалов в стенках сосудов плаценты (наличие у беременных сосудистых и аутоиммунных заболеваний);

• нарушение функционального состояния иммунной системы, специфичное для беременности;

• фетоплацентарная недостаточность различного генеза;

• прогрессирование беременности (физиологическое повышение проницаемости плаценты имеет место со II триместра беременности, особенно за 46 недель до срока родов);

• осложненное течение беременности (снижение маточно-плацентарного кровотока, внутриутробное инфицирование плода и плаценты, гипертонус матки);

• беременность, развивающаяся на фоне хронического базального эндомиометрита [10].

Постоянное присутствие в плазме крови в незначительном количестве широкого спектра ЦИК является физиологическим процессом в иммунной системе [5, 7]. У здоровых беременных активизация образования иммунных комплексов (ИК) наблюдается только в период физиологического повышения проницаемости плаценты (34-36 недель гестации и позже) [10]. Главным фактором, препятствующим развитию иммунокомплексных нарушений, является быстрая элиминация ИК [7].

Появление иммунокомпетентных процессов, связанных с ЦИК, связано с характером образующихся ИК и скоростью их выведения из кровеносного русла [5, 7].

Иммунные комплексы удаляются из организма с помощью разных клеточных, биохимических и эн-зиматических процессов системой мононуклеарных и тканевых фагоцитов. Высокие концентрации ЦИК при эффективной работе фагоцитов сами по себе не приводят к патологически значимому отложению ИК, но даже незначительное повышение ЦИК при сниженном или парализованном фагоцитозе может привести к этому [4, 9]. Ключом удаления большинства ЦИК является активация классического пути комплемента. Система комплемента тесно связана с системой свертывания крови и системой кининов. Через компонент комплемента С3 происходит активация фактора XII и тромбоцитов. Таким образом, ИК, включающие систему комплемента, кинины и факторы свертывания, могут выполнять не только защитные функции, но и провоцировать патологические состояния, связанные с нарушением взаимодействия основных систем регуляции гемостаза [10].

Активация системы комплемента сопровождается острой воспалительной реакцией сосудистой стенки или отдельных ее участков. В результате этого взаимодействия и активации комплемента происходит каскадная активация лизосомальных ферментов, протеаз, медиаторов, проокоагулянтных белков, кал-ликреин-кининовой системы, вазоконстрикторов и антиагрегантов. Развитие тяжелой иммунологической реакции связано с прекращением элиминации ИК и формированием комплемента С5-С9, обладающего цитолитическим действием на мембраны клеток (мембранатакующий иммунный комплекс). Таким образом, защитой от иммунокомплексной патологии является также структурная полноценность

барьерных мембран [10].

Очень важное значение имеет функциональное состояние печени, где происходит разрушение иммунных комплексов. Элиминация иммунных комплексов (ИК) происходит а следующем порядке: ИК прикрепляются к мембране эритроцитов, которые содержат Рс- и С-рецепторы, проникают с кровотоком в печень, где разрушаются звездчатыми ретику-лоэндотелиоцитами, расположенными на гепатоци-тах. В клетках происходит перегруппировка составных частей ИК, затем они поглощаются фагоцитарными клетками. Эритроциты, освобожденные от ИК, возвращаются в систему циркуляции. При фагоцитозе ИК резко возрастают поглощение кислорода, расход глюкозы, накопление молочной кислоты. Такая активация метаболизма сопровождается «окислительным взрывом» и потреблением большого количества энергии. Тяжелые формы преэклампсии обусловлены функциональной недостаточностью системы макрофагов печени, когда прекращается или резко ослабляется процесс элиминации ЦИК [10].

При преэклампсии беременных наблюдается сниженние иммунологической толерантности тканей матери к антигенам плода, что лежит в основе развития иммунологического конфликта [4].

Чужеродные антигенные структуры плода вызывают сенсибилизацию организма матери и формирование специфических реакций клеточного и гуморального типа. Дисфункция гуморального звена на фоне депрессии клеточного иммунитета, характерная для состояния беременности, может снизить интенсивность фагоцита, продукцию цитотоксических Т-лимфоцитов, преобладающих во время беременности, подавить способность В-лимфоцитов продуцировать защитные антитела [10].

Проявления патогенных свойств ЦИК существенно зависят от места их преимущественной локализации. При преэклампсии происходит иммунное повреждение клеток эндотелия и субэндотелиального слоя сосудов (артериолы, капилляры, артерии) органов с развитой системой микроциркуляции - плаценты, почек, печени, легких, мозга, где имеются фильтрационные мембраны, замедленный или, напротив, интенсивный кровоток с турбулентными завихрениями. Известно, что сосудистые нарушения первоначально развиваются в плаценте, а далее происходит генерализация сосудистых повреждений в различных тканях и органах [4]. Увеличение времени циркуляции ИК приводит к микротромбообразова-нию и повышению проницаемости сосудистой стенки. Помимо сосудистой стенки и клеток крови, ЦИК взаимодействуют с клетками тканей, имеющих Fс-, С1-, С4-, С5- и СЗ-рецепторы (клетки эпителия, эндотелия, фибробласты, коллаген и др.) [10] . Таким образом, при отложении ИК на эндотелиальной поверхности усиливается агрегация тромбоцитов с вовлечением в этот процесс волокон коллагена, фибрина,

иммуноглобулинов G и М и системы комплемента [11].

Резюмируя вышеизложенное, возникновение иммунокомплексных нарушений с формированием острого эндотелиоза и активацией эндотелиальных клеток при преэклампсии связано с:

- массивным поступлением плодовых антигенов в кровоток матери вследствие повышения проницаемости сосудов маточно-плацентарного барьера, вызванного ишемическим повреждением плаценты;

- недостаточным образованием защитных антител в материнском организме, в том числе на поверхности плаценты, способных нейтрализовать чужеродные антигены;

- замедлением разрушения и выведения ИК вследствие нарушения функции печени;

- накоплением ИК в циркулирующей крови и тканях;

- фиксацией ИК на эндотелиальных клетках сосудов почек, печени и других органов, а также на мембранах эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других форменных элементов крови.

По данным литературы, определение уровня циркулирующих иммунных комплексов может использоваться для прогноза возникновения и развития преэклампсии, служить для оценки нарастания степени тяжести данной патологии [4].

Цель работы - определить уровни ЦИК в сыворотке крови женщин с физиологически протекающей беременностью и у беременных с преэкламп-сией различной степени тяжести, провести сравнительную оценку полученных результатов, изучить динамику изменения количественного содержания ЦИК у беременных с преэклампсией легкой степени до и после лечения согласно действующим приказам МОЗ Украины и после разработанного нами комплексного лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 137 беременных в сроке гестации 32-40 недель: 66 женщин с преэклампсией легкой степени (I группа); 29 - с преэклампсией средней степени (II группа) и 6 - с преэклампсией тяжёлой степени (III группа). Контрольную группу составили 36 здоровых беременных. Распределение женщин по группам осуществлялось на момент поступления в стационар. Оценка степени тяжести преэклампсии, кли-нико-лабораторные обследования и лечение проводились согласно приказу МОЗ Украины №676 от 31.12.2004 года «Об утверждении клинических протоколов по акушерской и гинекологической помощи».

Все беременные с преэклампсией легкой степени были разделена на две подгруппы в зависимости от проводимого лечения. В группу сравнения вошли 42 женщины, получавшие общепринятую терапию ПЭ согласно действующим приказам МЗ Украины. Основную группу составили 24 пациентки, которым

дополнительно к стандартному лечению были добавлены предлагаемые лечебные мероприятия. По возрасту, паритету и данным акушерско-гинекологичес-кого анамнеза группы были идентичны.

Нами разработан и апробирован комплекс лечения беременных с лёгкой степенью тяжести преэк-лампсии с целью профилактики развития ПЭ тяжёлой степени, проведена оценка эффективности его применения. В предложенный нами комплекс, помимо стандартного лечения ПЭ согласно приказу МЗ Украины от 31.12.2004 года №676 «Об утверждении клинических протоколов по акушерской и гинекологической помощи», были включены внутривенное введение корвитина (водорастворимой формой био-флавоноида кверцетина) и сеансы мембранного плаз-мафереза с адекватным восполнением ОЦК.

С целью лечения ПЭ лёгкой и средней степени тяжести в первые сутки корвитин назначали внутривенно капельно по 0,5 г препарата, растворенного в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида, 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Затем в течение 4 суток корви-тин вводили в дозе 0,25 г в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки. Продолжительность ин-фузии составляла 30-40 минут.

Проводили 3 сеанса плазмафереза с интервалами между процедурами 1-2 дня. Перед каждым сеансом оценивали общее состояние пациентки, состояние плода, показатели артериального давления, частоту сердечных сокращений, данные лабораторного обследования и, в зависимости от полученной информации, определяли режим проведения плазма-фереза (объём удаляемой за сеанс плазмы, объём и состав плазмовозмещения). За один сеанс удаляли 15-20% объёма циркулирующей плазмы .

Плазмовозмещение осуществлялось в соотношении 1:1,5 изотоническим раствором хлорида натрия и 6% или 10% раствором гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК). Объём введённой плазмозамещающей жидкости был на 20-30% больше объёма плазмоэксфу-зии.

Для определения уровня ЦИК в сыворотке крови беременных женщин иммуноферментным методом использовали диагностическую тест-систему для количественного определения ОС C3d «^аМейа» (Италия).

В группе женщин с преэклампсией легкой степени проводился двукратный забор крови для анализа концентрации ЦИК (при поступлении в стационар и после проведенного лечения).

Все полученные результаты подвергнуты статистической обработке для параметрических и непараметрических критериев с использованием программы «MedStat» (серийный № MS0011) ДНПП ООО «Альфа», г. Донецк. Достоверным различием между полученными результатами считали значение р<0,05 [8].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования уровня ЦИК в сыворотке крови женщин с физиологически протекающей

беременностью и у беременных с преэклампсией положительный ответ получен у 20 (80%) пациенток, различной степени тяжести на момент госпитализа- в группах беременных с преэклампсией - у всех ции представлены в таблице 1. В контрольной группе (100,0%) обследуемых женщин.

Таблица 1

Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови здоровых женщин и беременных

с преэклампсией до лечения (М±т)

Группы беременных Уровень ЦИК, мкг-экв/мл

ПЭ легкой степени (п=66) 20,20±0,39*й

ПЭ средней степени (п=29) 26,07±0,49*#'

ПЭ тяжелой степени (п=6) 33,87±1,45*#'

Здоровые беременные (контрольная группа)(п=36) 5,76±0,73

Примечание: * - р<0,01 - достоверность отличий относительно показателей контрольной группы; # -р<0,01 - достоверность отличий относительно показателей группы женщин с ПЭ лёгкой степени; - р<0,01 -достоверность отличий относительно показателей группы женщин с ПЭ средней степени.

Как видно из таблицы 1, у женщин контрольной группы средний показатель ЦИК составил 5,76±0,73 мкг-экв/мл. Выявление ЦИК у здоровых беременных можно объяснить тем, что со II триместра беременности наблюдается физиологическое повышение проницаемости плаценты (максимальная проницаемость отмечается в 34-36 недель гестации и позже). Однако отсутствие патологических проявлений, вызванных циркуляцией ИК, в данном случае, вероятно, связано с небольшим количественным их содержанием в крови и функциональной полноценностью фагоцитарной системы печени, элиминирующей ИК.

У пациенток с клинико-лабораторными проявлениями преэклампсии лёгкой степени уровень ЦИК превысил контрольные значения и составил 20,20±0,39 мкг-экв/мл (р<0,01). Существенное повышение данного показателя в сыворотке крови выявлено у женщин с преэклампсией средней степени тяжести - 26,07±0,49 мкг-экв/мл, однако максимальный уровень ЦИК зафиксирован у беременных с тяжёлым течением преэклампсии - 33,87±1,45 мкг-экв/ мл (р<0,01).

Проведен сравнительный анализ динамики кли-нико-лабораторных показателей на фоне стандартного и предложенного нами лечения в группе беременных, которым при госпитализации был выставлен диагноз преэклампсии легкой степени.

Анализируя субъективные симптомы беременных основной группы, до лечения 8 (33,3%) женщин жаловались на периодические головные боли, в процессе терапии количество их сократилось до 2 (8,3%). В группе сравнения при поступлении в стационар 2 (4,8%) беременных беспокоили головные боли, 2 (4,8%) - головокружение, 2 (4,8%) - слабость. Снижение диуреза отмечалось у 1 (2,4%) пациентки. На фоне общепринятой регламентированной терапии у 13 (31,0%) беременных отмечалось нарастание клинической симптоматики. Так, жалобы на головные боли предъявляли 11 (26,2%) женщин, слабость - 3

(7,1%), снижение диуреза - 4 (9,5%) беременные, головокружение отмечала 1 (2,4%) пациентка. Кроме вышеперечисленных, у женщин данной группы появились жалобы на заложенность носа - у 4 (9,5%), на тошноту - у 2 (4,8%) беременных, на ощущение давления в глазных яблоках, мелькание «мушек» перед глазами, чувство тяжести в затылочной области, боли в эпигастрии, одышку, рвоту - по 1 (2,4%) случаю, что свидетельствовало о нарастании степени тяжести ПЭ и, следовательно, неэффективности проводимого лечения.

Также результаты исследования показали, что применение предложенного нами метода лечения способствует нормализации либо стабилизации показателей артериального давления и достоверно препятствует прогрессированию гипертензии, нарастанию отеков (у 41,6% женщин наблюдалось исчезновение отеков, генерализованные отеки отсутствовали) и протеинурии у беременных с ПЭ лёгкой степени тяжести.

Динамика изменений уровней ЦИК в сыворотке крови в процессе различных методов лечения отображена на рисунке 1.

Как видно на рисунке 1, уровни ЦИК до лечения в обеих группах достоверно не отличались друг от друга и составляли в основной группе - 20,25±0,74 мкг-экв/мл, в группе сравнения - 20,17±0,52 мкг-экв/ мл. На фоне общепринятой терапии отмечается достоверное повышение количественного содержания ЦИК до 24,51±0,80 мкг-экв/мл (р<0,001), что является результатом прогрессирования патологического процесса и указывает на отсутствие в проводимом лечении мероприятий, направленных на нейтрализацию или элиминацию ЦИК. В группе женщин, получавших альтернативное лечение, было выявлено значительное снижение ЦИК - до 11,60±1,37 мкг-экв/мл, что соответствует нормальным значениям ЦИК в сыворотке крови. Полученный результат оказался статистически значимым как по отношению к исход-

ным данным, так и по отношению к показателям после лечения в группе сравнения (р<0,001). Уменьшение количества ЦИК в 1,7 раза свидетельствует об эффек-

25 20 15 10 5 0

Рис.1.

Таким образом, проведенные клинико-лабора-торные исследования свидетельствуют о том, что включение корвитина, плазмафереза и адекватной инфузионной терапии в комплексное лечение ПЭ лёгкой степени является клинически высоко эффективным и оказывает положительное влияние на показатели гомеостаза. Данный факт также подтверждается тем, что к моменту родоразрешения состояние 6 (25,0%) женщин основной группы нормализовалось, у 15 (62,5%) - сохранялись клинико-лабора-торные показатели, характерные для ПЭ лёгкой степени. Только у 3 (12,5%) пациенок отмечалось нарастание степени тяжести ПЭ до средней. Наиболее важным является то, что ни у одной пациентки, получающей предложенный нами комплекс лечения, не развилась ПЭ тяжёлой степени.

В группе сравнения после лечения нормализация состояния отмечалась у 3 (7,1%) беременных, отсутствие прогрессирования ПЭ наблюдалась у 26 (61,9%) женщин. У 13 (31,0%) состояние на фоне общепринятого лечения ухудшилось, из них у 6 (14,3%) паценток выявлено нарастание степени тяжести ПЭ до средней (преимущественно на 4-5 день от момента госпитализации), у 7 (16,7%) - до тяжёлой степени (в среднем на 6-7 сутки). Кроме того, 2 (4,8%) пациентки данной группы, родоразрешённые с диагнозом ПЭ лёгкой степени, получали интенсивную терапию по поводу тяжёлой ПЭ, развившейся в послеродовом периоде.

Таким образом, проведенные клинико-лабора-торные исследования свидетельствуют о том, что включение корвитина, плазмафереза и адекватной инфузионной терапии в комплексное лечение преэк-лампсии лёгкой степени является патогенетически обоснованным и клинически высоко эффективным и способствует снижению тяжести течения патологического процесса. Наиболее важным преимуществом разработанной терапии, на наш взгляд, явилось отсутствие прогрессирования преэклампсии до тя-

тивности предложенной терапии на патогенетическое звено ПЭ, связанное с повреждающим действием ЦИК.

□ До лечения

□ После лечения

жёлой степени, что способствовало снижению процента родоразрешений путём кесарева сечения, преждевременных родов, перинатальных потерь, осложнений для матери и новорожденного.

ВЫВОДЫ

1. Анализ проведенных исследований позволил отметить, что по мере нарастания тяжести преэклам-псии отмечается прямо пропорциональное повышение содержания ЦИК в сыворотке крови беременной. Таким образом, определение уровня циркулирующих иммунных комплексов может служить диагностическим критерием для оценки степени тяжести и эффективности терапии преэклампсии.

2. На фоне лечения, рекомендованного действующими клиническими протоколами МОЗ Украины, отмечается повышение содержания ЦИК в сыворотке крови, что свидетельствует об отсутствии влияния проводимой терапии на патогенетическое звено пре-эклампсии беременных, связанное с нарушением барьерной функции плаценты, изменением иммунологической толерантности материнского организма в ответ на поступление плодовых антигенов и развитием иммунотоксикоза.

3. Разработанный нами комплекс лечения беременных с ПЭ приводит к регрессу клинико-лабора-торных изменений, в том числе достоверному снижению уровня ЦИК в сыворотке крови, способствует улучшению или стабилизации общего состояния беременных, снижению тяжести патологического процесса, позволяет максимально уменьшить медикаментозную нагрузку на организм беременной за счёт комплексного действия корвитина, плазмафе-реза и растворов ГЭК, способных влиять на несколько различных механизмов одновременно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая // М.: МЕДпресс-ин-форм, 2008. - 272 с.

ш

А / / /

г г

Группа сравнения Основная группа

Изменения уровней циркулирующих иммунных комплексов у беременных с преэклампсией лёгкой степени в зависимости от вида терапии.

2. Гестозы: Руководство для врачей / Б.М. Венц-ковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенчук [и др.] - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 312 с.

3. Грищенко В.И. Этиопатогенез позднего гесто-за / В.И. Грищенко, Н.А. Щербина, О.П. Липко // Межд. мед. журн. - 2000. - № 4. - С. 59-62.

4. Диагностическая ценность некоторых показателей иммунитета в клинике гестозов / А.В. Тягуно-ва, З.В. Васильева, О.П. Сластен [и др.] // Клин. лабо-ратор. диагностика. - 1998. - N° 4. - С. 38-40.

5. Иванов И.И. Преэклампсия беременных - новые аспекты этиологии и патогенеза / И.И. Иванов, М.В. Черипко // Таврический мед.-биол. вестн. -2002.

- Т. 5, № 4. - С. 144-146.

6. Инвазия трофобласта и её роль в патогенезе гестоза / И.М. Поздняков, Н.В. Юкляева, Л.Ф. Гуляева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6.

- С. 3-6.

7. Кустаров В.Н. Гестоз / В.Н. Кустаров, В .А. Линде. - СПб.: Гиппократ, 2000. - 139 с.

8. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях / С.Н. Лапач, А.В. Чу-бенко, П.Н. Бабич. - К.: Морион, 2000. - 319 с.

9. Патогенез гестоза как проявление иммуноком-плексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И.С. Сидорова, О.И. Гурина, А.П. Ми-лованов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6. - С. 13-17.

10.Сидорова И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопр. гинекол., акушер. и перинатол. - 2006. - Т. 5, N° 1. - С. 75-81.

11.Шевченко О.А. Ендотелiальна дисфункщя як воображения гемореолопчних розладiв при вапт-носл з артерiальною riпертензieю // Бшь, знебол. i штенсив. тератя. - 2005. - № 2. - С. 45-53.