CC BY
15
Мирошниченко Е.П., Драненко Н.Ю., Горянская И.Я., Гагарина А.А., Ушаков А.В.
ДИНАМИКА УРОВНЯ АЛЬДОСТЕРОНА И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ НА ФОНЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ СЕЛЕКТИВНЫМ БЛОКАТОРОМ РЕЦЕПТОРОВ АЛЬДОСТЕРОНА
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение),
г. Симферополь, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель. Изучить особенности динамики уровня альдостерона крови и характера ремоделирования сердца у больных инфарктом миокарда (ИМ) с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона эплереноном.
Материал и методы. В исследование было включено 110 пациентов с ИМ с зубцом Q с наличием НДСТ и без таковой. Группу контроля составили 32 практически здоровых человека без сердечно-сосудистой патологии и признаков НДСТ. Проведено клиническое и фенотипическое обследование, эхокардиографиче-ское исследование, определение уровня альдостерона сыворотки крови в динамике течения ИМ. Больные ИМ были разделены на 3 группы: I (n=20) - пациенты с НДСТ, которым в дополнение к базисной терапии ИМ назначали эплеренон; II (n=60) - пациенты без НДСТ, получавшие только базисную терапию ИМ; III (n=30) - пациенты с НДСТ, получавшие только базисную терапию ИМ.
Результаты. У больных ИМ независимо от наличия либо отсут-
ствия НДСТ в 1-е сутки инфаркта отмечалось повышение уровня альдостерона в сыворотке крови. При этом в группе больных ИМ с НДСТ, получавших эплеренон, на 28-е сутки имело место достоверное увеличение концентрации альдостерона в сравнении с группами II и III, а также с группой контроля.
Анализируя соотношения структурно-функциональных параметров сердца через 6 месяцев после ИМ, следует отметить, что в III группе больных ИМ с НДСТ, не получавших эплеренон, в сравнении с I группой, имеет место более выраженное увеличение размеров левого желудочка, а также снижение его насосной функции.
Заключение. Наличие НДСТ не оказывает влияния на уровни альдостерона крови и их динамику при ИМ. Включение эплеренона в схему лечения ИМ у больных с НДСТ в течение 6-ти месяцев после ИМ способствует уменьшению выраженности дилатации левого желудочка и препятствует прогрессивному снижению его фракции выброса.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, альдостерон, ремоделирование сердца.
Сведения об авторах:
Драненко Наталья Юрьевна к.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация, e-mail: nup-d@yandex.ru, тел. 8-3652-225310 (рабочий)
Горянская Ирина Ярославовна к.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация, e-mail: irina_gor@inbox.ru, тел. 8-3652-225310 (рабочий)
Гагарина Алина Анатольевна к.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация, e-mail: alinaga@ukr.net, тел. 8-3652-225310 (рабочий)
Ушаков Алексей Витальевич д.мед.н., профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация, e-mail: ushakovav8@ukr.net, тел. 8-3652-225310 (рабочий)
Автор, ответственный за связь с редакцией: Мирошниченко Елизавета Петровна ассистент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Симферополь, Российская Федерация. E-mail: Miroshnichenko_E_P@i.ua, тел.: 8-3652-225310; 8-3652-255377. Адрес: Российская Федерация, г. Симферополь 295006, бульвар Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, кафедра внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии.
И Miroshnichenko_E_P@i.ua
Для цитирования: Мирошниченко Е.П., Драненко Н.Ю., Горянская И.Я., Гагарина А.А., Ушаков А.В. Динамика уровня альдостерона и ремоделирование сердца у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Сентябрь 20; 3:4-8 [Trans. into Eng. ed.: Miroshnichenko E.P., Dranenko N.Y., Goryanskaya I. Y., Gagarina A.A., Ushakov A.V. Serum aldosterone level dynamics and cardiac remodeling in myocardial infarction patients with undifferentiated connective tissue dysplasia treated with selective aldosterone receptors blocker. Eurasian cardiological journal. 2018, September 25; 3:10-13]
Широко обсуждается патогенетическая роль альдосте-рона в развитии инфаркта миокарда (ИМ) и процессах постинфарктного ремоделирования сердца [1, 2, 3]. Доказано воздействие альдостерона на миокардиальную соединительную ткань, состояние которой играет важную роль в течении репаративно-восстановительных процессов, протекающих в сердечной мышце после развития ИМ. Важной особенностью регуляторных функций альдостерона является то, что на одну и ту же ткань и систему, в том числе и сердечно-сосудистую, он может оказывать как геномное, так и внегеном-ное воздействие [4, 5]. Геномный эффект реализуется через минералокортикоидные рецепторы и является медленным. Его действие проявляется в течение нескольких часов и даже дней. Внегеномные эффекты альдостерона развиваются в течение нескольких минут и реализуются преимущественно в органах-мишенях - сердце, кровеносных сосудах, почках [6].
В патогенезе кардиоваскулярной патологии определен ряд эффектов альдостерона, наибольшее значение из которых играют индукция эндотелиальной дисфункции, ингибирова-ние синтеза оксида азота, провоспалительное действие, стимуляция процессов фиброзирования стенок кровеносных сосудов, гипертрофии и ремоделирования миокарда [7, 8].
Известно также, что ряд заболеваний, развивающихся на фоне соединительнотканной дисплазии, имеет клиническую картину, отличную от классической, и чаще сопровождается различными осложнениями и неблагоприятными исходами [9, 10]. В этой связи резонным является предположение о том, что врожденные дефекты соединительной ткани способны изменять характер течения постинфарктного ремоделиро-вания сердца и прогноз у пациентов, перенесших ИМ.
Описанные механизмы и особенности влияния альдосте-рона на соединительную ткань миокарда послужили основанием для использования селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона в лечении больных с ИМ [7, 11].
Положительный клинический эффект применения эпле-ренона у больных ИМ многогранен и осуществляется на различных патогенетических уровнях. Посредством блокирования неблагоприятного влияния альдостерона на растяжение зоны некроза и на избыточное фиброзирование достигается механическое щажение пораженного участка, благодаря чему улучшаются систолическая и диастолическая функции левого желудочка. На клеточном уровне увеличивается биодоступность N0 и захват норадреналина кардиомиоцитами. Также происходит улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, снижение риска возникновения аритмий [12], улучшение реперфузии миокарда [13].
В связи с вышеизложенным, для улучшения течения репа-ративно-восстановительных процессов в сердечной мышце после развития ИМ и оптимизации постинфарктного ремоде-лирования соединительнотканного матрикса сердца у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) использование эплеренона представляется особенно целесообразным.
Цель работы: изучить особенности динамики уровня аль-достерона в сыворотке крови и характера ремоделирования сердца у больных ИМ с НДСТ на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона эплереноном.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 110 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST с формированием патологического зубца Q, среди них 28
(25,4%) женщин и 82 (74,5%) мужчины.
I группу составили 20 больных ИМ с НДСТ (17 (85%) мужчин и 3 (15%) женщины; средний возраст 53,35±2,52 года), получавшие в дополнение к стандартной терапии ИМ эплере-нон в дозе по 25 мг 1 раз в сутки (Инспра, компания «Пфай-зер», США) с первого дня развития ИМ в течение 6 месяцев.
II группу составили 60 пациентов (средний возраст 63,0±1,82 года) с ИМ без наличия НДСТ, среди которых 19 женщин (31,7%) и 41 мужчина (68,3%), получавших стандартную терапию ИМ.
III группу составили 30 больных ИМ с НДСТ (средний возраст 59,68±2,35года), получавших только стандартную терапию. Из них 6 (20%) женщин и 24 мужчины (80%), получавших стандартную терапию ИМ.
Контрольная группа была представлена 32 практически здоровыми лицами без сердечно-сосудистой патологии и признаков НДСТ (10 (31,2%) женщин и 22 (68,8%) мужчины; средний возраст 52,7±1,2 года).
Исследование было выполнены в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен комитетом по биоэтике при ФГАОУ ВО "Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского". До включения в исследование у всех участников было получено письменное информационное согласие.
В исследование не включались пациенты с гемодинамиче-ски значимыми пороками сердца (в том числе с пролапсом митрального клапана, сопровождающимся митральной ре-гургитацией, часто встречающимся у больных с НДСТ), неко-ронарогенными заболеваниями миокарда, злокачественными новообразованиями, болезнями почек, печени с нарушением их функции, острыми и хроническими инфекционными и воспалительными заболеваниями. Также критерием исключения из исследования для группы III являлось наличие абсолютных показаний для назначения антагонистов минералокортикоид-ных рецепторов [14].
Кроме общеклинического исследования, регистрации ЭКГ в динамике, проводили стандартные лабораторные исследования, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ).
Всем больным с ИМ лечение проводилось согласно протоколу лечения больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [15]. Группы обследованных пациентов не различались по частоте использования основных классов препаратов, входящих в стандарт лечения ИМ, а также других лекарственных средств. Тромболизис в I группе проводился y 25% больных, во II-й группе у 33% больных, в III группе - в 20% случаях. По частоте использования тромболизиса группы также достоверно не различались. Временной диапазон проведения тромболизиса от начала симптомов ИМ составил от 2 до 6 часов и достоверно не различался между группами.
Оценка состояния соединительной ткани осуществлялась путем выявления стигм дисэмбриогенеза на основании фе-нотипической карты, в основу которой легла модифицированная А.И. Мартыновым и соавторами карта M.J. Glesby [16]. Критерием наличия НДСТ служило выявление шести и более стигм [9].
Содержание альдостерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы DRG ELISAS (Германия).
Структурно-функциональные параметры сердца оценивали с помощью ЭхоКГ на аппарате EnVisor (Philips) с определением следующих параметров: диаметра правого желудочка
(ПЖ), левого предсердия (ЛП), конечно-систолического размера левого желудочка (КСРЛЖ), конечно-диастолического размера левого желудочка (КДРЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС) рассчитывали по формуле:
ОТС=ТЗСЛЖ + ТМЖП/ КДРЛЖ
Индекс массы миокарда (иММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/S,
где ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, S - площадь поверхности тела.
При этом массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereuxи индексировали к площади поверхности тела:
ММЛЖ=1,04 х((ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДРЛЖ)3-КДРЛЖ3)-13,6
Значения индекса ММЛЖ более 125 г/м2 у мужчин и более 110 г/м2 у женщин рассматривались как признаки гипертрофии ЛЖ.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непараметрический U-критерий Mann-Whitney. Достоверность изменений показателей в динамике оценивали с помощью непараметрического критерия согласованных пар Wilcoxon. В качестве непараметрического критерия, характеризующего наличие и силу связи между изучаемыми параметрами, применялся коэффициент ранговой корреляции К. Спирмена (r). Различия и корреляционные связи считали достоверными при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Динамика уровней альдостерона в крови у больных обследованных групп представлены в таблице 1.
Полученные результаты демонстрируют, что в первые сутки развития ИМ повышенный уровень альдостерона по сравнению с группой контроля отмечался у всех больных ИМ как с НДСТ, так и без таковой. При этом достоверной разницы между группами не выявлено. Через 14 дней после развития ИМ у больных всех указанных групп сохранялась достоверно высокая концентрация альдостерона в сыворотке крови при сравнении с контрольной группой. К 28-м суткам ИМ наблюдалось снижение содержания уровня альдостерона во II и III группах больных до уровня показателей контрольной группы.
При этом в группе больных ИМ с НДСТ, получавших эплере-нон, на 28-е сутки ИМ имело место достоверное увеличение концентрации альдостерона в сравнении с группами II и III, а также с группой контроля.
Согласно литературным данным, активное воздействие альдостерона на процессы локального интраваскулярного воспаления, особенно у пациентов с ИМ, сопровождается изменениями структурно-функциональных параметров сердца [6, 7, 17]. В связи с этим проведено исследование эхокар-диографических показателей у больных ИМ, развившемся на фоне сопутствующей НДСТ и без таковой. Исследование проводили на 7-е сутки и через 6 месяцев после развития ИМ. Результаты представлены в таблице 2.
Через 6 месяцев после развития ИМ из включённых в исследование пациентов I группы 1 отказался от повторного обследования; во II группе - 9 пациентов отказались от повторного обследования, 3 умерли (2 в результате повторного ИМ, 1 - от ишемического инсульта); в III группе 6 пациентов отказались от повторного обследования, 2 умерли (1 - от повторного ИМ, 1 - от геморрагического инсульта).
Анализ результатов исследования структурно-функционального состояния миокарда через 6 месяцев после ИМ выявил достоверное увеличение размеров ЛП, КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также снижение ФВ ЛЖ во всех исследуемых группах в сравнении с контролем. При этом в группах II и III в динамике происходило увеличение размеров ЛП, КСРЛЖ, КДРЛЖ. Однако достоверность различий через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками заболевания имела место только в группе больных с НДСТ, не получавших эплеренон: КДРЛЖ увеличился на 6%, КСРЛЖ - на 9%. При оценке систолической функции ЛЖ в группе II отмечалось достоверное снижение ФВ ЛЖ по сравнению с 7-ми сутками на 3%, в группе III - на 6%, но при этом достоверность различий в группе больных с НДСТ не была достигнута. При межгрупповом сравнении показателей через 6 месяцев после развития ИМ достоверное увеличение КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также уменьшение ТЗСЛЖ, ТМЖП, ОТС, ФВ ЛЖ наблюдалось в III группе по сравнению с группой II (р<0,05).
В группе больных с НДСТ, получавших эплеренон, через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками, напротив, размеры КДРЛЖ уменьшились на 4%, КСРЛЖ - на 5%, ТЗСЛЖ - на 6% и ТМЖП - на 5% (р<0,05). Соответственно, показатели ФВ ЛЖ увеличились на 5%, но достоверность различий при этом не была достигнута.
Проводя анализ соотношения структурно-функциональных параметров сердца, следует отметить, что в группе пациентов
Таблица 1. Динамика уровня альдостерона в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на фоне проводимой медикаментозной терапии
Сроки ИМ Уровень альдостерона в сыворотке крови (пг/мл)
I группа (n=20) II группа (n=60) III группа (n=30) Группа контроля (n=32)
M±m M±m M±m M±m
1-е сутки 154,78±16,95* 157,09±10,74* 151,26±6,05*
14-е сутки 145,78±12,87* 142,33±10,09* 146,64±5,22*lt 135,08±2,49
28-е сутки 143,72±30,72* 138,36±4,95§- 131,98±4,08§-
Примечание:
* - достоверность отличия от показателя группы контроля (р <0,05);
• - достоверность отличия от показателей I группы (р <0,05); / - достоверность отличия от показателя II группы (р <0,05);
§ - достоверность отличия от показателей в 1-е сутки ИМ (р <0,05); I - достоверность отличия от показателей на 28-е сутки ИМ (р <0,05).
с ИМ и НДСТ, не получавших эплеренон, в сравнении с I группой, через 6 месяцев после ИМ имело место более выраженное увеличение размеров КДРЛЖ (на 7%) и КСРЛЖ (на 10%), снижение ФВ ЛЖ (на 11%); р<0,05.
Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что развитие ИМ с зубцом Q сопровождается повышением уровня альдостерона крови, начиная с 1-х суток заболевания. К 28-м суткам ИМ уровень альдостерона у больных во II и III группах возвращается к показателю контрольной группы. При этом в группе больных ИМ с НДСТ, получавших эплеренон, на 28-е сутки ИМ имело место достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови в сравнении с группой контроля и больными ИМ с НДСТ без дополнительной медикаментозной коррекции.
Многочисленными исследованиями показано, что повышение уровня альдостерона в сыворотке крови ассоциируется с ухудшением гемодинамических показателей и с формированием дезадаптивного варианта ремоделирования сердца, характеризующегося преобладанием растяжения стенок над их гипертрофией и, как следствие, неадекватным восстановлением его насосной функции [7, 12, 13]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что именно такой вариант постинфарктного ремоделирования сердца характерен для пациентов с НДСТ. Можно предположить, что в основе данного феномена лежит имеющая место у данной категории пациентов генетически детерминированная патология коллагена, проявляющаяся его недостаточной жесткостью и избыточной растяжимостью. Это приводит к тому, что в условиях изменения внутрисердечной гемодинамики с повышением эндомио-кардиального стресса и конечно-диастолического давления в полости ЛЖ, эффективность компенсаторных механизмов, направленных на адаптацию структурных и функциональных параметров сердца, снижается. Кроме того, в пользу снижения компенсаторного резерва постинфарктного ремоделирования сердца, обусловленного качественно иным состоянием структур миокарда при наличии НДСТ, свидетельствует сочетающееся с прогрессирующей дилатацией ЛЖ динамическое
уменьшение ОТС. При этом длительный приём селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона в значительной степени тормозит развитие вышеописанного неблагоприятного варианта постинфарктного ремоделирова-ния сердца у больных с наличием фоновой НДСТ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наличие НДСТ не оказывает влияния на уровень альдо-стерона крови и его динамику при ИМ. При этом пациенты с НДСТ характеризуются более неблагоприятным вариантом постинфарктного ремоделирования сердца с преобладанием дилатационной реакции со снижением сократительной функции ЛЖ над гипертрофическим ответом. Назначение эплеренона больным ИМ с НДСТ ингибирует неблагоприятные эффекты альдостерона, тем самым замедляя процессы фиброзирования стенок кровеносных сосудов и миокарда и формирование неблагоприятного варианта постинфарктного ремоделирования сердца.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Кокорин В.А, Люсов В.А, Шайдюк О.Ю. Прогностическая значимость повышения активности нейрогуморальных систем у больных инфарктом миокарда. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2011; 10(105):37-43./Kokorin V.A., Lusov V.A., Shaydyuk O.Yu. Prognostic significance of neurohumoral systems activity enhancing in patients with myocardial infarction. Scientific statements. Series Medicine. Pharmacy. 2011; 10(105):37-43. [in Russian]
2. Перуцкий Д.Н., Макеева Т.И., Константинов С.Л. Основные
концепции постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2011; 10(105):51-59. / Perutsky D.N., Makeev T.I., Konstantinov S.L. Basic concepts of postinfarction left ventricular myocardial remodeling. Scientific statements. Series Medicine. Pharmacy. 2011; 10(105):51-59. [in Russian]
Таблица 2. Структурно-функциональные характеристики сердца у больных инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазией соединительной ткани в динамике лечения
Показатель I группа II группа III группа Группа контроля (n=32)
M±m M±m M±m
7-е сутки ИМ (п=20) Через 6 месяцев (n=19) 7-е сутки ИМ (n=60) Через 6 месяцев (n=48) 7-е сутки ИМ (n=30) Через 6 месяцев (n=22) M±m
ЛП, см
4,41±0,13* 4,39±0,13* 4,27±0,07* 4,30±0,08* 4,27±0,12* 4,32±0,10*
3,77±0,06
КДРЛЖ, см 5,74±0,16* 5,53±0,14*§ 5,32±0,09*° 5,39±0,09* 5,63±0,13*• 5,95±0,09*§-° 4,99±0,04
КСРЛЖ, см 4,72±0,18* 4,48±0,15*§ 4,05±0,09*° 4,20±0,09* 4,51±0,14*• 4,94±0,08*§-° 3,45±0,07
ТЗС ЛЖ, см 0,96±0,04 0,90±0,03*§ 0,97±0,02 0,99±0,02§° 0,92±0,02* 0,89±0,03*- 0,97±0,02
ТМЖП, см 0,95±0,07* 0,90±0,07*§ 1,06±0,03° 1,10±0,03*§° 0,93±0,04*• 0,92±0,02*• 0,98±0,02
ФВ ЛЖ, % 36,85±1,70* 38,89±1,37* 45,67±0,93*° 44,37±0,75*§° 36,77±1,47*• 34,59±1,30*-° 59,75±1,01
ПЖ, см 2,30±0,08 2,27±0,08 2,22±0,03 2,23±0,03 2,18±0,07 2,30±0,02* 2,14±0,04
иММЛЖ, г/м2 139,66±8,95* 140,02±8,44* 130,99±8,01* 128,79±8,89 121,89±5,25* 122,57±6,39 106,75±3,05
ОТС 0,36±0,02* 0,35±0,02 * 0,38±0,01 0,38±0,01 0,34±0,02*• 0,30±0,01*§• 0,39±0,01
Примечание:
* -достоверность отличия от показателей группы контроля (р <0,05); § - достоверность отличия от показателей на 7-е сутки ИМ (р <0,05); ° - достоверность отличия от показателей I группы (р <0,05);
• - достоверность отличия показателей между II и III группами (р <0,05).
3. Beygui F, Labbe JP. Cayla G. et al. Early mineralocorticoid receptor blockade in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction is associated with a reduction of life-threating ventricular arrhythmia. Int J Cardiol. 2013. Vol. 167. P. 73-79.
4. Nguyen Dinh Cat A., JaisserF. Exstrarenaleffects of aldosterone.
Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2012. Vol. 21. P. 147-156.
5. Задионченко В.С., Ялымов А.А., Шехян Г.Г., др. Антагонисты
минералокортикоидных рецепторов в практике кардиолога. Российский медицинский журнал 2018; 1(11):120-125. / Zadionchenko.V.S, Yalymov A. A, Shahan G.G. et al. Antagonists of the mineralocorticoid receptor in the practice of the cardiologist. Russian medical journal. 2018; 1(11):120-125. [in Russian]
6. Pitt B, Pfeffer M., Assmann S. et al. Spironolactone for heart
failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1383-1392.
7. Joao P.F., Kevin D., Gilles M. et al. Effect of eplerenone on extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: insights from the randomized double-blind REMINDER Study. Clinical Research in Cardiology. 2018. Vol. 107. P. 49-59.
8. Кузьмин О.Б. Клиническая эффективность ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сердечной недостаточностью с нарушенной функцией почек. Сердечная недостаточность 2013; 4(78):228-233. / Kuzmin O. B., Clinical efficacy of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with heart failure with impaired renal function. Heart failure 2013; 4 (78):228-233. [in Russian]
9. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспласти-ческое сердце. СПб.: "Ольга", 2007. C. 80./Zemtsovsky E.V. Dysplastic phenotypes. Dysplastic heart. SPb.: Olga; 2007. С. 80. [in Russian]
10. Трисветова Е.Л. Дефицит магния и сердечно-сосудистые заболевания: время действовать. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10:99-105. / Trisvetova E.L. Magnesium deficiency and cardiovascular diseases: time to act. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2014; 10:99105. [in Russian]
11. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2012. Vol. 33. P. 1787-1847.
12. Tanaka-Esposito C., Varahan S., Jeyaraj D. et al. Eplerenone-mediated regression of electrical activation delays and myocardial fibrosis in heart failure. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2014. Vol. 25. P. 537-544.
13. Lavall D., Selzer C., Schuster P. et al. The mineralocorticoid receptor promotes fibrotic remodeling in atrial fibrillation. J. Biol. Chem. 2014. Vol. 289. P. 6656-6668.
14. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и соавт. Национальные рекомендации Общества специалистов по сердечной недостаточности, Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2013; 7(81):379-472. / Mareev V. Y, Ageev F. T., Arutyunov G. P. et al. National recommendations of Heart Failure Specialists Society,
Russian Society of Cardiology and Russian Scientific Society of Internal Medicine on Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure (fourth revision). Journal of Heart Failure. 2013; 7(81):379-472. [in Russian].
15. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2012. Vol. 33. P. 25692619.
16. Glesby M.J., Pyeritz R.E. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. J. Amer. Med. Assoc. 1989. Vol. 262. P. 523-528.
17. Antonio Lax., Jesus Sanchez-Mas., Maria C. Asensio-Lopez et al. Mineralocorticoid Receptor Antagonists Modulate Galectin-3 and Interleukin-33/ST2 Signaling in Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction.Jacc: HEART Failure. 2015. Vol. 3. P. 51-58.
Принята к публикации: 23.07.2018 г.
International Society of Hypertension
Tl
совместная школа по артериальной гипертонии
МЕЖДУНАРОДНОГО ОБЩЕСТВА ПО АГ (1БН)
И РОССИЙСКОГО МЕДИЦИНСКОГО ОБЩЕСТВА ПО АГ (РМОАГ)
ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ОТКРЫТА НА САЙТЕ
www.gipertonik.ru
* КОЛ№£С J ВО УЧА С Г НИКОВ ОГРАНИЧЕНО
РОССИЯ, МОСКВА
27 ОКТЯБРЯ 2018
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ:
Г. МОСКВА, УЛ. МОХОВАЯ, Д. 15/1, ОТЕЛЬ «НАЦИОНАЛЫ». ЗАЛ ПЕТРОВСКИЙ, ВХОД СО СТОРОНЫ ТВЕРСКОЙ УЛИЦЫ.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
RSH@GIPERTONIK.RU S-RSH@GIPERTONIK.RU
Miroshnichenko E.P., Dranenko N.Y., Goryanskaya I.Y., Gagarina A.A., Ushakov A.V.
SERUM ALDOSTERONE LEVEL DYNAMICS AND CARDIAC REMODELING IN MYOCARDIAL INFARCTION PATIENTS WITH UNDIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA TREATED WITH SELECTIVE ALDOSTERONE RECEPTOR BLOCKER
V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy named after S.I. Georgievsky (Academic Unit),
Simferopol, Russian Federation
SUMMARY
Aim. To study serum aldosterone level dynamics and cardiac remodeling characteristics in myocardial infarction (MI) patients with undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD) treated with selective aldosterone receptors antagonist eplerenone.
Study population and methods. A total of 110 MI patients with and without UCTD and 32 healthy controls without cardiovascular pathology and without signs of UCTD were enrolled in the study. Clinical examination, phenotyping, echocardiography and serum aldosterone levels evaluation were performed. MI patients were divided into 3 groups: I (n=20) - patients with UCTD who was treated by eplerenone additionally to basic therapy of MI; II (n=60) - patients without UCTD treated by basic therapy of MI; III (n=30) -patients with UCTD treated by basic therapy of MI only.
Results. All MI patients regardless of UCTD presence had increased serum aldosterone in the first day of MI. In 28 days the significant increase of serum aldosterone level in group I in comparison with groups II, III and control group was observed.
Analysis of structural and functional characteristics of the heart in MI patients in a 6 month after MI had shown more significant left ventricle enlargement and decrease of cardiac pump function in group III compared to group I.
Conclusion. Presence of UCTD in MI patients does not affect serum aldosterone levels dynamics. Inclusion of eplerenone in the treatment of MI patients with UCTD during 6 months inhibits left ventricular dilatation and attenuates reduction of its ejection fraction.
Keywords: myocardial infarction, undifferentiated connective tissue dysplasia, aldosterone, cardiac remodeling.
Information about authors:
Dranenko Natal'ja Jur'evna PhD (Candidate of Medical Sciences), Associate professor of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russian Federation, e-mail: nup-d@yandex.ru, tel. 8-3652-225310
Goryanskaya Irina Jaroslavovna PhD (Candidate of Medical Sciences), Associate professor of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russian Federation, e-mail: irina_gor@inbox.ru, tel. 8-3652-225310
Gagarina Alina Anatolievna PhD (Candidate of Medical Sciences), Associate professor of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russian Federation, e-mail: alinaga@ukr.net, tel. 8-3652-225310
Ushakov Alexey Vitalievich Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russian Federation, e-mail: ushakovav8@ukr.net, tel. 8-3652-225310
Corresponding author: Miroshnichenko Elizaveta Petrovna Assistant professor of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russian Federation. Address: Russian Federation, Simferopol, 295006, Lenin Blvd. 5/7, Medical Academy named after S.I. Georgievsky, Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course. E-mail: Miroshnichenko_E_P@i.ua, tel: 8-3652-225310; 8-3652-255377.
И Miroshnichenko E P@i.ua
For citation: Мирошниченко Е.П., Драненко Н.Ю., Горянская И.Я., Гагарина А.А., Ушаков А.В. Динамика уровня альдостерона и ремоделирование сердца у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Сентябрь 20; 3:4-8 [Trans. into Eng. ed.: Miroshnichenko E.P., Dranenko N.Y., Goryanskaya I. Y., Gagarina A.A., Ushakov A.V. Serum aldosterone level dynamics and cardiac remodeling in myocardial infarction patients with undifferentiated connective tissue dysplasia treated with selective aldosterone receptors blocker. Eurasian cardiological journal. 2018, September 20; 3:10-13]
Nowadays, the role of aldosterone in pathogenesis of myocardial infarction (MI) and post-infarction cardiac remodelling is being extensively discussed [1, 2, 3]. It has been proved that aldosterone affects myocardial connective tissue the condition of which is of great importance in reparative and restorative processes taking place in the cardiac muscle following MI. A significant feature of regulatory functions of aldosterone is its ability to exert both genomic and extragenomic influence on tissues and systems, cardiovascular system in particular [4, 5]. The genomic effect is realized through the mineralocorticoid receptors and is slow. It manifests within a few hours or even days. Extragenomic effects of aldosterone develop within a few minutes and are realized mainly in the target organs - the heart, blood vessels, kidneys [6].
A number of aldosterone effects have been identified in pathogenesis of cardiovascular pathology. The most important of them are: induction of endothelial dysfunction, inhibition of nitric oxide synthesis, pro-inflammatory effect, stimulation of fibrosis of blood vessel walls, myocardial hypertrophy and remodelling [7, 8].
It is also known that a number of diseases concomitant with connective tissue dysplasia have different clinical manifestations and are more often accompanied by various complications and unfavourable outcomes [9, 10]. In this regard, it is reasonable to assume that congenital defects of connective tissue can alter post-infarction cardiac remodelling process and worsen the prognosis in patients after MI.
The described mechanisms and peculiarities of aldosterone effect on myocardial connective tissue caused the selective aldosterone receptor antagonist eplerenone to be included into the treatment of patients with MI [7, 11].
The positive clinical effect of eplerenone in patients with MI is manifold and manifests at various pathogenetic levels. Blocking the adverse effect of aldosterone on the extension of necrotic zone and on the excessive fibrosis provides mechanical protection of the affected area, thereby improving systolic and diastolic functions of the left ventricle. NO bioavailability and engulfment of norepinephrine by cardiomyocytes increase at the cellular level. There is also an improvement of heart rate variability parameters, reduced risk of arrhythmias [12], and better myocardial reperfusion [13].
In connection with the above, eplerenone appears particularly useful in improving reparative and regenerative processes in cardiac muscle following MI and in optimising post-infarction remodelling of the connective tissue matrix of the heart in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD).
Objective: to study peculiarities of serum aldosterone level dynamics and the character of cardiac remodelling in MI patients with UCTD treated with the selective aldosterone receptor antagonist eplerenone.
MATERIALS AND METHODS
110 patients with ST-segment elevation Q-wave MI including 28 (25.4%) women and 82 (74.5%) men were examined.
Group I included 20 MI patients with UCTD (17 (85%) men and 3 (15%) women, average age 53.35±2.52 y.o.) who received eplerenone in the dose of 25 mg once a day (Inspra, Pfizer, USA) in addition to standard MI therapy during 6 months starting from the first day of MI development.
Group II consisted of 60 MI patients (19 (31.7%) women and 41 (68.3%) men, average age 63.0±1.82 y.o.) without UCTD who received standard MI therapy.
Group III consisted of 30 MI patients with UCTD (6 (20%) women and 24 (80%) men, average age 59.68±2.35 y.o.) who received standard MI therapy only.
The control group comprised 32 apparently healthy subjects without cardiovascular pathology and signs of UCDT (10 (31.2%) women and 22 (68.8%) men, average age 52.7±1.2 y.o.).
The study was conducted in accordance with the standards of Good Clinical Practice and the principles of the Helsinki Declaration. The Bioethics Committee of V.I. Vernadsky Crimean Federal University approved the study protocol. Before entering the study, all participants signed written informed consent.
Patients with hemodynamically significant heart defects (including mitral valve prolapse with mitral regurgitation, often revealed in patients with UCTD), non-coronary myocardial diseases, malignant neoplasms, kidney and liver diseases if their functions were impaired, acute and chronic infectious and inflammatory diseases were not enrolled in the study. In addition, the patients were not included into group III if they had absolute indications for mineralocorticoid-receptor antagonist therapy [14].
In addition to clinical examinations and electrocardiography monitoring, standard laboratory tests and echocardiography were performed.
All patients with MI were treated in accordance with the guidelines for the management of acute coronary syndrome with ST-segment elevation [15]. The groups of patients under survey did not vary in the frequency of use of the main classes of drugs included into standard MI therapy, as well as in the frequency of use of other drugs. Thrombolysis in group I was performed in 25% of the patients, in group II - in 33% of the patients, in group III - in 20% of the cases. As far as the frequency of thrombolysis was concerned, the groups did not differ significantly by this parameter either. Time interval from the onset of MI symptoms to thrombolytic therapy comprised 2 to 6 hours and was not significantly different between groups.
Evaluation of the connective tissue state was made by identifying the stigma of disembryogenesis on the basis of a phenotypic map proposed by M.J. Glesby [16] and modified by A.I. Martynov and co-authors. UCTD were diagnosed if six or more stigmas had been present [9].
ELISA using DRG ELISA test systems (Germany) determined aldosterone serum levels.
Structural and functional characteristics of the heart were assessed by means of echocardiography (Philips EnVisor) with evaluation of the following parameters: right ventricular (RV) diameter, left atrial (LA) diameter, left ventricular end-systolic size (LVESS), left ventricular end-diastolic size (LVEBS), interventricular septal thickness (IVST), left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), left ventricular ejection fraction (LVEF).
The relative thickness of walls (RTW) of the LV was calculated by the formula:
RTW =LVPWT + IVST/LVEBS
The left ventricular myocardial mass index (LVMMI) was calculated by the formula: LVMM/S, where LVMM refers to the left ventricular myocardial mass, S refers to the body surface area.
At that, the LV myocardial mass (LVMM) was calculated by Devereux formula and was indexed to the body surface area:
LVMM =1.04x(( IVST + LVPWT + LVEBS)3- LVEBS3) - 13.6
LVMM index values of more than 125 g/m2 in men and more than 110 g/m2 in women were considered as the signs of LV hypertrophy.
Statistical analysis of the data obtained was carried out using the software package STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., USA). To assess the reliability of differences between the groups, the nonparametric Mann-Whitney U test was applied. The reliability of changes in the parameters over time was assessed by Wilcoxon signed
rank test non-parametric criterion. As a nonparametric criterion characterizing the existence and strength of the relationship between the parameters studied, the Spearman's rank correlation coefficient (r) was used. Differences and correlations were considered significant at p<0.05.
RESULTS AND DISCUSSION
The dynamics of serum aldosterone levels in the studied groups are presented in Table 1.
The obtained results show that on the first day of MI aldosterone level was elevated in all MI patients groups with and without UCTD. At the same time, there was no significant difference between the groups. Serum aldosterone concentration remained increased in 14 days after MI in groups of patients both with and without UCTD, when compared with the control group. By the 28th day of MI, the aldosterone level in groups II and III reduced to the level of control group. At that, on the 28th day of MI aldosterone concentration in the group of MI patients with UCTD receiving eplerenone was significant higher as compared to groups II and III, as well as compared to control group.
According to the literature data, the active influence of aldosterone on the processes of local intravascular inflammation, especially in patients with MI, is accompanied by changes in the structural and functional parameters of the heart [6, 7, 17]. In this regard, the echocardiographic parameters were studied in MI patients with
concomitant UCTD and without it. The study was carried out on the 7th day and at 6 months after the onset of MI. The results are shown in Table 2.
In 6 months after MI, one of the patients included into group I refused to be followed-up; in group II 9 patients refused to be re-examined and 3 patients died (two of recurrent MI, one of ischemic stroke); in group III 6 patients refused to be followed-up, 2 patients died (one of recurrent MI, one of hemorrhagic stroke).
The analysis of structural and functional state of the heart in 6 months after MI revealed a reliable increase in LA, LVEDS, LVESS, and reduced LVEF in all MI groups in comparison with the control group. At that, in groups II and III, the size of LA, LVEDS, LVESS had increased over time. However, the differences between 6 months after the onset of MI and the 7th day of the disease were reliable only in the group of patients with UCTD who did not receive eplerenone: LVEDS increased by 6%, LVESS increased by 9%. When assessing LV systolic function in group II, there was a reliable decrease in LvEf by 3% compared with the 7th day, the decrease in group III was by 6%, but the reliability of differences in the group of the patients with UCTD was not achieved. When comparing the parameters of the groups 6 months after the onset of MI, a reliable increase in LVEDS, LVESS and a decrease in LVPWT, IVST, RTW, LVEF were observed in group III compared with group II (p<0.05).
In contrast, the group of patients with UCTD received eplerenone showed the decreases of LVEDS by 4%, of LVESS by 5%, of LVPWT
Table 1. Serum aldosterone levels dynamics in the patients with myocardial infarction with undifferentiated connective tissue dysplasia in the course of ongoing drug therapy
The day after MI Serum aldosterone level (pg/mL)
Group I (n=20) Group II (n=60) Group III (n=30) Control group (n=32)
M±m M±m M±m M±m
1st day 154,78±16,95* 157,09±10,74* 151,26±6,05*
14th day 145,78±12,87* 142,33±10,09* 146,64±5,22*lt 135,08±2,49
28th day 143,72±30,72* 138,36±4,95§- 131,98±4,08§-
Note:
* - the reliability of difference with control group (p<0.05); • - the reliability of difference with Group I (p<0.05); f - the reliability of difference with group II (p<0.05); § - the reliability of difference with the 1st day of MI (p<0.05); I - the reliability of difference with the 28th day after MI (p<0.05).
Table 2. Structural and functional characteristics of the heart in the patients with myocardial infarction with and without undifferentiated connective tissue dysplasia in the course of treatment
Parameter Group I Group II Group III Control group
(n=32) M±m M±m
7th day after MI (n=20) 6 months later (n=19) 7th day after MI (n=60) 6 months 7th day after later (n=48) MI (n=30) 6 months . . , „„, M±m later (n=22)
LA, cm 4,41±0,13* 4,39±0,13* 4,27±0,07* 4,30±0,08* 4,27±0,12* 4,32±0,10* 3,77±0,06
LVEDS, cm 5,74±0,16* 5,53±0,14*§ 5,32±0,09*° 5,39±0,09* 5,63±0,13*• 5,95±0,09*§-° 4,99±0,04
LVESS, cm 4,72±0,18* 4,48±0,15*§ 4,05±0,09*° 4,20±0,09* 4,51±0,14*• 4,94±0,08*§'° 3,45±0,07
LVPWT, cm 0,96±0,04 0,90±0,03*§ 0,97±0,02 0,99±0,02§° 0,92±0,02* 0,89±0,03*- 0,97±0,02
IVST, cm 0,95±0,07* 0,90±0,07*§ 1,06±0,03° 1,10±0,03*§° 0,93±0,04*• 0,92±0,02*- 0,98±0,02
LVEF, % 36,85±1,70* 38,89±1,37* 45,67±0,93*° 44,37±0,75*§° 36,77±1,47*• 34,59±1,30*m° 59,75±1,01
RV, cm 2,30±0,08 2,27±0,08 2,22±0,03 2,23±0,03 2,18±0,07 2,30±0,02* 2,14±0,04
LVMMI, g/m2 139,66±8,95* 140,02±8,44* 130,99±8,01* 128,79±8,89 121,89±5,25* 122,57±6,39 106,75±3,05
RTW 0,36±0,02* 0,35±0,02 * 0,38±0,01 0,38±0,01 0,34±0,02*• 0,30±0,01*§- 0,39±0,01
Note:
* - the reliability of difference with control group (p<0.05); § - the reliability of difference with the 7th day after MI (p<0.05); 0 - the reliability of difference with group I (p<0.05); • - the reliability of difference between groups II and III (p<0.05).
by 6% and of IVST by 5% (p <0.05) 6 months after the onset of MI, when compared with the 7th day. LVEF values correspondingly increased by 5%, but the reliability of the differences was not achieved.
It also should be noted that in 6 months after MI in the group of patients with MI and UCTD who did not receive eplerenone we observed more pronounced increase of LVEDS (by 7%) and of LVESS (by 10%) and a decrease in LVEF (by 11%) than in Group I; p<0,05.
The data obtained in this study indicate that the development of Q-wave MI is accompanied by an increase in serum aldosterone level starting from the first day of the disease. By the 28th day, the aldosterone level in groups II and III returned to the control group values. At the same time, on the 28th day of MI there was a reliable increase in serum aldosterone concentration in the group of the MI patients with UCTD receiving eplerenone in comparison with the control group and with the group of MI patients with UCTD received only standard MI treatment.
Numerous studies have shown that an increase in serum aldosterone levels is associated with deterioration in hemodynamic parameters and with maladaptive pattern of cardiac remodelling, characterized by the preponderance of the stretch of myocardium over its hypertrophy and, as a consequence, by inadequate restoration of the cardiac pump function [7, 12, 13]. The results obtained indicate that this type of post-infarction remodelling of the heart is a typical for patients with UCTD. It can be assumed that this phenomenon is due to the genetically determined collagen pathology in this category of patients, manifested by insufficient rigidity and excessive extensibility of collagen. This leads to the fact that under the condition of intracardiac hemodynamics changes with the increase of endomyocardial stress and of the LV end-diastolic pressure, effectiveness of compensatory mechanisms aimed at adapting the structural and functional parameters of the heart reduces. Besides, another evidence of reduced compensatory reserve of post-infarction cardiac remodelling due to a qualitatively different condition of myocardial connective tissue in the presence of UCTD is the dynamic decrease in RWT, combined with progressive LV dilatation. At that, long-term administration of the selective mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone inhibits the development of the above-mentioned unfavourable type of post-infarction cardiac remodelling in patients with UCTD.
CONCLUSION
UCTD has no effect on serum aldosterone levels and their dynamics in MI. At the same time, patients with UCTD develop more unfavourable type of post-infarction cardiac remodelling with dilatation of LV and with a decrease of its contractility prevailing over hypertrophic response. The administration of eplerenone to MI patients with UCTD inhibits the adverse effects of aldosterone, thereby inhibiting myocardial fibrosis and slowing the development of maladaptive postinfarction cardiac remodelling.
REFERENCES
1. Kokorin V.A., Lusov V.A., Shaydyuk O.Yu. The prognostic importance of neurohumoral activation in patients with myocardial infarction. Scientific Bulletin. Medicine. Pharmacy. 2011; 10(105)37-43. [in Russian]
2. Perutsky D.N., Makeev T.I, Konstantinov S.L. Main concepts
of postinfarction myocard remodeling. Scientific bulletin. Medicine. Pharmacy. 2011; 10(105):51-59. [in Russian]
3. Beygui F., Labbe JP, Cayla G. et al. Early mineralocorticoid
receptor blockade in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction is associated with a reduction of life-threatening ventricular arrhythmia. Int J Cardiol. 2013. Vol. 167. P. 73-79.
4. Nguyen Dinh Cat A., Jaisser F. Exstrarenal effects of aldosterone.
Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2012. Vol. 21. P. 147-156.
5. Zadionchenko V.S., Yalymov A.A, Shekhyan G.G. et al. Mineral
corticoid receptors antagonists: the place in the practice of a cardiologist. Russian medical journal. 2018; 1(11):120-125. [in Russian]
6. Pitt B, Pfeffer M., Assmann S. et al. Spironolactone for heart
failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1383-1392.
7. Joao P.F., Kévin D., Gilles M. et al. Effect of eplerenone on extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: insights from the randomized double-blind REMINDER Study. Clinical Research in Cardiology. 2018. Vol. 107. P. 49-59.
8. Kuzmin O. B, Clinical efficacy of renin-angiotensin-aldosterone
system inhibitors in patients with heart failure with impaired renal function. Heart failure 2013; 4 (78):228-233. [in Russian]
9. Zemtsovsky E.V. Dysplastic phenotypes. Dysplastic heart. SPb.: Olga; 2007. С. 80. [in Russian]
10. Trisvetova E.L. Magnesium deficiency and cardiovascular diseases: time to act. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2014; 10:99-105. [in Russian]
11. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 2012. Vol. 33. P. 1787-1847.
12. Tanaka-Esposito C., Varahan S., Jeyaraj D. et al. Eplerenone-mediated regression of electrical activation delays and myocardial fibrosis in heart failure. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2014. Vol. 25. P. 537-544.
13. Lavall D., Selzer C., Schuster P. et al. The mineralocorticoid receptor promotes fibrotic remodeling in atrial fibrillation. J. Biol. Chem. 2014. Vol. 289. P. 6656-6668.
14. Mareev V. Y, Ageev F. T, Arutyunov G. P. et al. National Guidelines of Heart Failure Society Specialists, Russian Society of Cardiology and Russian Scientific Society of Internal Medicine on Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure (fourth revision). Journal of Heart Failure. 2013; 7 (81)379-472. [in Russian].
15. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2012. Vol. 33. P. 25692619.
16. Glesby M.J., Pyeritz R.E. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. J. Amer. Med. Assoc. 1989. Vol. 262. P. 523-528.
17. Antonio Lax., Jesus Sanchez-Mas., Maria C. Asensio-Lopez et al. Mineralocorticoid Receptor Antagonists Modulate Galectin-3 and Interleukin-33/ST2 Signaling in Left Ventricular Systolic Dysfunction After Acute Myocardial Infarction. Jacc: HEART Failure. 2015. Vol. 3. P. 51-58.
Accepted for publication: 07.23.2018
