CC BY
9
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ*® Ш
I I-
КАРДИОЛОГИЯ ИЁД
УДК 616.12-07:616.133.3:615.036.8
ДИНАМИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ
ЛИЗИНОПРИЛОМ
В.Р.Вебер, С.В.Жмайлова, Л.Г.Прошина, Н.А.Кулик, Д.Р.Сулиманова, П.М.Губская, Т.В.Федоров,
*А.С.Керимкулова
DYNAMICS OF CARDIOVASCULAR REMODELING DURING THERAPY WITH LISINOPRIL
V.R.Veber, S.V.Zhmaylova, L.G.Proshina, N.A.Kulik, D.R.Sulimanova, P.M.Gubskaya, T.V.Fedorov,
*A. S.Kerimkulova
Институт медицинского образования НовГУ, *Медицинский университет (Астана, Казахстан),
kafpdo@mail. ru
У 25 больных артериальной гипертензией (АГ) исследована динамика диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) и толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) на фоне терапии лизиноприлом при условии достижения и стойкого удержания целевого уровня АД. Авторами показано, что терапия лизиноприлом приводит к значительному улучшению и нормализации ДФЛЖ у большинства больных АГ, причем преимущественно в первые 3 месяца лечения (доля больных с нарушенной ДФЛЖ уменьшилась в 64,0% исходно до 28,0%). В то же время, несмотря на достижение целевого уровня АД, через 3 месяца лечения доля больных с увеличенной ТКИМ оставалась на исходном уровне (76,0%), а через 6 месяцев снизилась незначительно (до 69,2%). Результаты проведенного исследования показали отсутствие параллелизма в обратном развитии ремоделирования сердца и сосудов на фоне эффективной антигипертензивной терапии лизиноприлом. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ремоделирование сердца, диастолическая функция левого желудочка, толщина комплекса интима-медиа, лизиноприл
In 25 patients with arterial hypertension (AH), the dynamics of left ventricular diastolic function (LVDF) and of intima-media thickness (IMT) were studied against the background of Lisinopril therapy provided that the target level of blood pressure was attained and persistently maintained. The authors showed that Lisinopril therapy leads to a significant improvement and normalization of LVDF in the majority of patients with AH, mainly in the first 3 months of treatment (the proportion of patients with disturbed LVDF decreased from initial 64.0% to 28.0%). At the same time, despite achieving the target blood pressure level, after 3 months of treatment the proportion of patients with increased IMT remained at the baseline (76.0%), and after 6 months decreased slightly (up to 69.2%). The results of the study showed a lack of paralellism in the reverse development of cardiac and vascular remodeling against the background of effective antihypertensive therapy with Lisinopril.
Keywords: essential hypertension, heart remodeling, left ventricular hypertrophy, diastolic function of the left ventricle, intima-media thickness, Lisinopril
Известно, что ремоделирование сердца, в частности раннее его проявление — диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ), имеет неблагоприятное прогностическое значение в развитии осложнений [1—5]. Также показано прогностическое значение увеличения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), жесткости сосудистой стенки в отношении развития сердечно-сосудистых событий у больных артериальной гипертензией (АГ) [6—11].
В большинстве проведенных исследований получены данные о благоприятном влиянии ингибиторов ангиотезин-превращающего фермента (ИАПФ) на диастолическую функцию сердца у больных АГ [12, 13]. В то же время до настоящего времени недостаточно исследовано влияние антигипертензивной терапии на сосудистое ремоделирование. По некоторым данным, длительная от 1 года до 5 лет гипотензивная терапия ИАПФ у больных АГ приводит к уменьшению ТКИМ сонных артерий, что снижает риск сер-
дечно-сосудистых событий [14, 15]. Однако есть работы, свидетельствующие об отсутствии влияния терапии ИАПФ на регресс увеличенной ТКИМ [16— 18].
Цель исследования. Исследовать динамику диастолической дисфункции левого желудочка и изменений комплекса интима-медиа сонных артерий у больных АГ на фоне антигипертензивной терапией (ИАПФ) лизиноприлом.
Материал и методы исследования. Обследовано 25 больных АГ II степени ^С^^ 2013), средний возраст 50,1±1,2 лет. Критериями включения являлись: отсутствие признаков сердечной недостаточности, отсутствие регулярной антигипертензивной терапии, отсутствие сопутствующих заболеваний, способных оказать влияние на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудов. Всем больным проводилась антигипертензивная терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента
С
х
z л
о ю
о
5
S
т
100,0% 80,0% 60,0% 40,0% 20,0% 0,0%
72,0%
61,5%
36,0%
р
исходно
3 мес
6 мес
Рис. 1. Число больных АГ с нормальной ДФЛЖ до лечения и после лечения лизиноприлом в конечных
точках 3 и 6 месяцев
(АПФ) лизиноприлом. В исследование были включены больные АГ, у которых на фоне терапии был достигнут и на протяжении всего исследования стабильно удерживался целевой уровень АД. пациентов проводилось до начала терапии и через 3 и 6 месяцев лечения лизиноприлом.
Диастолическая функция левого желудочка (ДФЛЖ) исследовалась методом допплерэхокардио-графии на аппарате «Phillips HD3» (США). Время изоволюметрического расслабления левого желудочка было не менее 65 мсек. По характеру трансмитрального потока определялись: максимальная скорость кровотока в период раннего наполнения левого желудочка (Е, м/сек) и максимальная скорость кровотока в период позднего наполнения левого желудочка за счет систолы предсердия (А, м/сек). За основу взят показатель их отношения (Е/А). Диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) диагностировалась по типу «нарушения расслабления» при значениях Е/А<1,0.
Исследование сонных артерий проводилось при помощи ультразвукового триплексного сканирования на аппарате Vivid-7 (США) с использованием датчика 5-12 Мгц. Визуализировались обе общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии и наружные сонные артерии на всем доступном ультразвуковой визуализации протяжении. Измерялась толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) ОСА в положении лежа на спине после 10 минут отдыха. Увеличением ТИМ считалось утолщение комплекса интима-медиа более 0,9 мм.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы «Statistica 6,0». Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Через 3 месяца терапии лизиноприлом (рис. 1) доля больных с нормальной ДФЛЖ увеличилась с 36,0% до 72,0%. При этом надо отметить, что ДФЛЖ улучшилась по сравнению с исходными данными у
60,0% больных (показатель Е/А увеличился на 15% и более), но нормализовалась ДФЛЖ только у 40,0% больных. До начала антигипертензивной терапии нарушения ДФЛД отмечались у 64% больных. Несмотря на длительную терапию лизиноприлом и стойкое достижение целевого уровня АД, ДДЛЖ сохранялась у 28,0% больных, в том числе у 4% больных впервые появились выраженные нарушения ДФЛЖ. Еще у 16% пациентов отмечалось снижение показателей ДФЛЖ в пределах нормальных значений показателя Е/А.
Через 6 месяцев терапии каких-либо значительных изменений по количеству больных с нарушением диастолической функции левого желудочка не наблюдалось — ДДЛЖ была выявлена в 38,5% случаев. Через 6 месяцев, по сравнению с 3 месяцами терапии, ДФЛЖ улучшилась у 46,2% больных АГ, при этом только у 4% больных ДФЛЖ нормализовалась. У 61,5% больных через 6 месяцев лечения лизиноприлом ДФЛЖ стала или оставалась нормальной. Обращает на себя внимание, что через 3 месяца лечения ДДЛЖ нормализовалась у 40,0% больных, тогда как через 6 месяцев - только у 7,7% (Х2=10,022; р=0,002). То есть, нормализация ДфЛЖ в основном наблюдается через 3 месяца терапии ли-зиноприлом.
Необходимо заметить, что у части больных (23,1%) отмечалось снижение показателей ДФЛЖ через 6 месяцев терапии лизиноприлом. У 8% пациентов наросла диастолическая дисфункция ЛЖ, у 4% больных нормальные значения показателя Е/А стали менее 1,0. В общем по группе через 6 месяцев терапии лизиноприлом у 38,5% больных наблюдалась ДДЛЖ.
Таким образом, у больных АГ под влиянием длительной (6 месяцев) терапии лизиноприлом на 25,5% (с 36,0% до 61,5%) увеличилось количество больных АГ с нормальной ДФЛЖ, показатель Е/А на фоне лечения увеличился в среднем на 22,6% у 46,2%
т
100,0% 80,0%
<
X 60,0%
х
л ^
о ю
о
5 20,0%
т
40,0%
0,0%
76,0% 76,0%
69,2%
исходно 3 мес 6 мес
Рис. 2. Доля больных АГ с увеличением толщины КИМ ОСА до лечения и после лечения лизиноприлом в конечных точках
3 и 6 месяцев
больных по сравнению с показателями до лечения. То есть, под влиянием лизиноприла отмечается уменьшение жесткости миокарда, что, видимо, связано с антифибротическим действием препарата. При этом выявлено, что у части больных АГ через 3 и 6 месяцев терапии лизиноприлом на фоне стабильного целевого АД ДФЛЖ может ухудшаться вплоть до возникновения ДДЛЖ. Возможно, у этих больных возникает феномен «ускальзывания» ИАПФ, с чем, вероятно, и связано возникновение ДДЛЖ в процессе лечения.
Следует отметить, что самое значительное улучшение ДФЛЖ произошло в первые 3 месяца лечения лизиноприлом, в дальнейшем значимой динамики не отмечалось — нормальная ДФЛЖ через 3 месяца терапии регистрировалась в 72,0% случаев, а через 6 месяцев — у 61,5% больных АГ. То есть, влияние лизиноприла на ремоделирование миокарда (ДФЛЖ) в основном происходит в первые 3 месяца лечения препаратом.
В этой же группе больных проанализированы изменения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (рис. 2).
Как видно из представленных данных, увеличение ТКИМ >0,9мм ОСА до начала терапии лизиноприлом отмечалось у 76,0% больных АГ, в том числе у 24% больных выявлены признаки доклинического атеросклероза ОСА.
Через 3 месяца терапии лизиноприлом значимых изменений ТКИМ не отмечалось. Уменьшение толщины комплекса интима-медиа ОСА до нормальных значений диагностировано у 1 больного АГ, еще у 1 больного — отмечена тенденция к уменьшению ТКИМ. Несмотря на целевые цифры АД на фоне лечения лизиноприлом, увеличение ТКИМ >0,9мм впервые выявлено у 2 больных АГ. То есть, у 76,0% больных через 3 месяца лечения лизиноприлом сохранялось увеличение ТКИМ.
Через 6 месяцев терапии на фоне стойкого удержания целевого уровня АД достоверных разли-
чий по ТКИМ также не было получено (р>0,05). Лишь у одного больного нормализовалась ТКИМ ОСА и у одного отмечена тенденция к уменьшению ТКИМ. То есть, в общей группе число больных с ре-моделированием комплекса интима-медиа составило — 69,2%.
Заключение. Результаты исследования показали, что длительная терапия лизиноприлом приводит к значительному улучшению и нормализации ДФЛЖ у большинства больных АГ. Через три месяца лечения нормализация ДФЛЖ отмечалась у 40,0% больных, тогда как уменьшения ТКИМ ОСА на фоне терапии не наблюдалось (х2=18,702; р=0,0001).
Таким образом, регресс ремоделирования ЛЖ значительно опережает обратное развитие структурных изменений в стенке ОСА, которое практически не происходит на протяжении 3 месяцев лечения.
Через 6 месяцев терапии лизиноприлом нормализация ДФЛЖ наблюдалась у 47,7% больных (при этом необходимо отметить, что через 6 месяцев нормализация показателя Е/А дополнительно к контрольной точке 3 месяца произошла только у 1 больного), а уменьшение ТКИМ — в 6,8% случаев. Таким образом, наиболее выраженный регресс ремоделиро-вания миокарда отмечается в течение первых трех месяцев лечения лизиноприлом, а обратное развитие структурных изменений в ОСА отстает и обратного развития структурных изменений ОСА практически не происходит даже через 6 месяцев терапии. Выявляется значительный асинхронизм обратного развития структурных изменений сердца и сосудов на фоне терапии лизиноприлом в различных контрольных точках (3 и 6 месяцев). Кроме того, уменьшение ТКИМ в общей группе больных через 6 месяцев лечения отмечено в 6,8% случаев, а нормализация ДФЛЖ — у 47,7% больных (х2=8,682; р=0,003). Хотя необходимо отметить, что регресс жесткости, как миокарда, так и стенки ОСА через 6 месяцев, по сравнению с контрольной точкой 3 месяца, был незначительным и примерно одинаковым.
Но регресс ремоделирования сердца и сосудов может быть оптимальным только тогда, когда 12
уменьшается и жесткость миокарда ЛЖ и жесткость сосудистого русла. Однако результаты данного исследования показали, что несмотря на практически нормальные показатели диастолической функции 13
ЛЖ, толщина КИМ ОСА значительно не менялась в процессе длительной терапии лизиноприлом. То есть, под влиянием антигипертензивной терапии лизино-прилом не наблюдалось параллелизма в обратном 14
развитии жесткости ЛЖ и жесткости стенки ОСА. Результаты проведенного исследования согласуются с данными исследования PHYLLIS (2004), в котором 15
на фоне различных режимов антигипертензивной терапии так же не было выявлено статистически значимого изменения ТКИМ ОСА.
Проведенное исследование возможности регресса ранних проявлений ремоделирования сердца и 16. увеличения ТКИМ ОСА показало, что монотерапия ингибитором АПФ лизиноприлом не может быть оп- 17. тимальной для улучшения сопряжения сердечнососудистого ремоделирования у больных АГ II ст.
1. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Диастолическая сердечная недостаточность: разрешимы ли трудности диагностики и лечения? // Тер. архив. 2009. № 11. С. 73-76.
1. Abhayaratna W.P. et al. Characteristics of left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiography survey // Heart. 2006. № 92. P. 1259-1264.
2. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L., Salvetti M. Evaluation of Subclinical Target Organ Damage for Risk Assessment and Treatment in the Hypertensive Patients: Left Ventricular Hypertrophy // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. № 17. Р. 104-108.
3. Frenneaux M., Williams L. Ventricular-arterial and ventricular-ventricular interactions and their relevance to diastolic filling // Prog. Cardiovasc. Dis. 2007. Vol. 49(4). Р. 252-262.
4. Bronzwaer J.G., Paulis W.J. Diastolic and systolic heart failure: different stages or distinct phenotypes of the heart failure syndrome? // Curr. Cardiol. Rep. 2009. № 6(4). Р. 281-286.
5. Остроумова О. Д. и др. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных АГ — возможности фиксированной комбинации Логимакс // Рус. мед. журн. 2009. № 8. С. 548-552.
6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Ахметов Р.Е. Артериальная ригидность и центральное давление: новые патофизиологические и лечебные концепции // Артериальная гипертензия. 2010. Т. 16. № 2. С. 126-133.
7. Иваненко В.В., Ротарь О.П., Конради А.О. Взаимосвязь показателей жесткости сосудов и центрального давления с поражением органов мишеней // Сердечн. недостат. 2012. Т. 13. Прилож. № 2(70). С. 101-104.
8. Возженников А.Ю., Мидленко Т.А. Ультразвуковые аспекты гипертонического ремоделирования общих сонных артерий у больных артериальной гипертензией 1 стадии, 1—2 степени, без субклинического поражения органов-мишеней // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 2. С. 102.
9. Lorenz M.W. et al. Systematic Review and Meta-Analysis Prediction of Clinical Cardiovascular Events With Carotid Intima-Media Thickness: A Systematic Review and Meta-Analysis // Circulation. 2007. Vol. 115. Р. 459-467.
10. Sandrock M. et al. Sequentially based analysis versus image based analysis of intima media thickness in common carotid arteries studies — do major IMT studies underestimate the true relations for cardio- and cerebrovascular risk? // Cardiovascular Ultrasound. 2008. Vol. 6. Article 32.
11. Кудряшов Е.А. и др. Оценка клинической эффективности ингибитора АПФ лизиноприла у больных с артериальной
гипертензией // Рос. кардиол. журнал. 2004. № 5. С. 7880.
Zile M.R. Baicu C.F. Biomarkers of diastolic dysfunction and myocardial fibrosis: application to heart failure with a preserved ejection fraction // J Cardiovasc Transl Res. 2013 Aug. Vol. 6(4). P. 501-515. doi: 10.1007/s12265-013-9472-1. Epub 2013 May 29.
Фомин В.В. Стратегия антигипертензивной терапии при атеросклеротическом поражении сонных артерий: роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Consilium medicum. 2009. Т. 11. № 5. С. 21-26. Terpstra W.F. et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial) // J. Hypertens. 2004. № 22(7). Р. 1309-1316.
MacMahon S. et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensinconverting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. PART-2 Collaborative Research Group. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol. 36(2). Р. 438-443.
Asselbergs F.W. et al. Effects of fosinopril and pravastatin on carotid intima-media thickness in subjects with increased albuminuria // Stroke. 2005. Vol. 36(3). Р. 649-653. Napoli C. et al. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary hypertension // Am. Heart J. 2008. Vol. 156(6). Р. 1154-1154.
References
Tereshchenko S.N., Zhirov I.V. Diastolicheskaia serdechnaia nedostatochnost': razreshimy li trudnosti diagnostiki i lecheniia? [Diastolic heart failure: are problems in its diagnosis and treatment solvable?]. Terapevticheskii arkhiv -Therapeutic Archive, 2009, no. 11, pp. 73-76. Abhayaratna W.P. et al. Characteristics of left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiographic survey. Heart, 2006, no. 92, pp. 1259-1264. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L., Salvetti M. Evaluation of subclinical target organ damage for risk assessment and treatment in the hypertensive patients: Left ventricular hypertrophy. Journal of the American Society of Nephrology, 2006, no. 17, pp. 104-108.
Frenneaux M., Williams L. Ventricular-arterial and ventricular-ventricular interactions and their relevance to diastolic filling. Progress in Cardiovascular Diseases, 2007, vol. 49(4), pp. 252-262.
Bronzwaer J.G., Paulis W.J. Diastolic and systolic heart failure: Different stages or distinct phenotypes of the heart failure syndrome? Current Cardiology Reports, 2009, no. 6(4), pp. 281-286.
Ostroumova O.D. et al. Tolshchina kompleksa intima-media sonnykh arterii u bol'nykh AG - vozmozhnosti fiksirovannoi kombinatsii Logimaks [Thickness of intima-media of carotid arteries in patients with AH: The possibility of a fixed combination Logimax]. Russkii meditsinskii zhurnal -Russian Medical Journal, 2009, no. 8, pp. 548-552. Kobalava Zh.D., Kotovskaia Iu.V., Akhmetov R.E. Arterial'naia rigidnost' i tsentral'noe davlenie: novye patofiziologicheskie i lechebnye kontseptsii [Arterial stiffness and central pressure: New pathophysiological and therapeutic concepts]. Arterialnaya gipertenziya - Arterial Hypertension, 2010, vol. 16, no. 2, pp. 126-133.
Ivanenko V.V., Rotar' O.P., Konradi A.O. Vzaimosviaz' pokazatelei zhestkosti sosudov i tsentral'nogo davleniia s porazheniem organov mishenei [Correlation of indices of vascular stiffness and central pressure with target organ damage]. Serdechnaia Nedostatochnost' - Russian Heart Failure Journal, 2012, vol. 13(2), pp. 101-104. Vozzhennikov A.Iu., Midlenko T.A. Ul'trazvukovye aspekty gipertonicheskogo remodelirovaniia obshchikh sonnykh arterii u bol'nykh arterial'noi gipertenziei 1 stadii, 1-2 stepeni, bez subklinicheskogo porazheniia organov-mishenei [Ultrasonic aspects of hypertensive remodeling of common carotid arteries in patients with arterial hypertension of the 1st stage, of 1-2 degrees, without subclinical lesions of target
organs]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia -Modern problems of science and education, 2013, no. 2, p. 102.
10. Lorenz M.W. et al. Systematic review and meta-analysis prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: A systematic review and metaanalysis. Circulation, 2007, vol. 115, pp. 459-467. 15.
11. Sandrock M. et al. Sequentially based analysis versus image based analysis of intima media thickness in common carotid arteries studies: Do major IMT studies underestimate the true
relations for cardio- and cerebrovascular risk? Cardiovascular 16.
Ultrasound, 2008, vol. 6, article 32.
12. Kudriashov E.A. et al. Otsenka klinicheskoi effektivnosti ingibitora APF lizinoprila u bol'nykh s arterial'noi gipertenziei [Evaluation of the clinical efficacy of the ACE
inhibitor lisinopril in patients with arterial hypertension]. 17.
Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal - Russian Journal of Cardiology, 2004, no. 5, pp. 78-80.
13. Zile M.R., Baicu C.F. Biomarkers of diastolic dysfunction 18. and myocardial fibrosis: application to heart failure with a preserved ejection fraction. Journal of Cardiovascular Translational Research, 2013, vol. 6(4), pp. 501-515. doi: 10.1007/s12265-013-9472-1.
14. Fomin V.V. Strategiia antigipertenzivnoi terapii pri
ateroskleroticheskom porazhenii sonnykh arterii: rol' ingibitorov angiotenzinprevrashchaiushchego fermenta [The strategy of antihypertensive therapy in atherosclerotic lesions of carotid arteries: the role of inhibitors of the angiotensin-converting enzyme]. Consilium medicum, 2009, vol. 11, no. 5, pp. 21-26.
Terpstra W.F. et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). Journal of Hypertension 2004, № 22(7), pp. 1309-1316. MacMahon S. et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. PART-2 Journal of the American College of Cardiology, 2000, vol. 36(2), pp. 438-443.
Asselbergs F.W. et al. Effects of fosinopril and pravastatin on carotid intima-media thickness in subjects with increased albuminuria. Stroke, 2005, vol. 36(3), pp. 649-653. Napoli C. et al. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary hypertension. American Heart Journal, 2008, vol. 156 (6), pp. 1154-1154.
