CC BY
37
УДК 616.3 + 616-07
ББК 53/57. Клиническая медицина
В.В. ЗАХАРОВА, Э.С. ГАВРИЛОВА, А.В. КАРПУНИНА, А.Ю. ЕРМОЛАЕВА
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛУКОВИЦЫ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В ХОДЕ СТАЦИОНАРНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Ключевые слова: язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori, иммунная система.
В исследование включено 25 больных с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки (ЯБ ЛДПК), ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori (НР). У больных с ЯБ ЛДПК выявлены клеточный иммунодефицит и активация гуморального иммунитета (повышение Ig A, Ig M, Ig G). В условиях недостаточности клеточного звена адаптивного иммунитета активизируется фактор врожденного иммунитета - нейтрофильный фагоцитоз. Стандартная схема лечения ЯБ ЛДПК не устраняет выявленные иммунологические сдвиги.
V.V. ZAKHAROVA, Е^. GAVRILOVA, A.V. CARPUNINA, A.U. ERMOLAEVA THE DYNAMIC CHANGES OF THE INNATE AND ADAPTIVE IMMUNE RESPONSES IN PATIENTS WITH PEPTIC ULCER DUODENAL BULB DURING HOSPITAL TREATMENT
Key words: ulcer of duodenal bulb, Helicobacter pylori, immune system The study included 25 patients with ulcer duodenal bulb associated Helicobacter pylori infection (HP). The patients with ulcer duodenal bulb revealed cellular immune deficiency and activation of humoral immunity (increase of Ig A, Ig M, Ig G). In case of insufficient cell component of adaptive immunity is activated factor of innate immunity - neutrophil phagocytosis. The standard treatment regimen ulcer duodenal bulb not eliminate the identified immunological changes.
Язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки (ЯБ ЛДПК) является распространенным во всем мире заболеванием, которым страдают в основном люди молодого и среднего возраста. Нередко язвенная болезнь является причиной инвалидности, она может давать тяжелые осложнения, в ряде случаев приводит к летальному исходу [3]. Микроорганизм Helicobacter pylori (HP) в настоящее время признан ведущим этиологическим фактором возникновения хронического гастрита и предрасполагающим фактором развития ЯБ ЛДПК. Кроме того, НР повышает риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [4].
В настоящее время в качестве терапии первой линии, согласно рекомендациям Маастрихт-4, используются стандартная тройная схема эрадикационной теарпии («золотой стандарт») - схема с кларитромицином, амоксициллином, ингибитором протонной помпы (ИПП) или стандартная тройная схема с препаратами висмута. В качестве терапии второй линии рекомендуется последовательная схема (амоксициллин и ИПП 5 дней, далее кларитромицин, метронидазол и ИПП 5 дней), а также одновременная схема (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол и ИПП). Успешная эрадикация НР позволяет устранить симптомы заболевания, способствует рубцеванию язв и предупреждает развитие обострений и осложнений. После ее проведения улучшаются функциональные возможности тела желудка [7]. Однако полная эрадикация становится все более трудной задачей. Ни один из известных видов терапии не обеспечивает 100% эффективности [1].
Проблема лечения инфекции НР лежит в области модуляции иммунного ответа [11]. Из-за специфических свойств НР активация иммунной системы неадекватна: кроме ограничения роста микроба она вызывает гибель клеток эпителия желудка [2]. После впервые проведенной эрадикационной терапии в 40% случаев вновь диагностируется инфекция НР. Возникает вопрос - не связано ли это с иммунологическими факторами. В поисках ответа на данный вопрос проведено изучение динамики показателей иммунного статуса до и после лечения у больных ЯБ ЛДПК.
Материалы и методы исследования. Обследование и лечение пациентов проводились на базе гастроэнтерологического отделения БУ «Центральная городская больница» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашии. В исследование включено 25 больных в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 39,15±12,60 года), из них 14 мужчин и 11 женщин с впервые диагностированной по результатам фиброгастродуоденоскопии на амбулаторном этапе ЯБ ЛДПК, подтвержденной цитологически инфекцией НР.
Клинические методы включали в себя детальный анализ жалоб и данных физикального осмотра пациентов. Лабораторные исследования включали общеклинические и биохимические анализы (общий билирубин, аланинаминотрасфе-раза, аспартатаминотрасфераза, мочевина, креатинин, общий белок и белковые фракции, фибриноген, С-реактивный белок), микробиологические тесты (микробиологическое исследование кала на дисбиоз толстой кишки). Комплексное иммунологическое обследование пациентов проводилось на 2-й и 11-й день госпитализации и включало определение процентного и абсолютного числа лимфоцитов, нейтрофилов, иммунофенотипирование мононуклеарных клеток периферической крови методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител ОРЗ, ОР4, ОР8, ОР20, ОР25, ОР71, ОР95 («Сорбент», Москва), определение концентрации сывороточных ІдМ, ідО, ІдА по Манчини, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленг-ликолем (ПЭГ-6000), изучение фагоцитарной активности нейтрофилов в латекс-тесте согласно стандартным методикам [8]. На амбулаторном этапе перед поступлением на стационарное лечение больным выполнялась эзофагогастродуоде-носкопия с морфологическим и цитологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка. Диагностика инфекции НР проводилась двумя методами. При проведении фиброгастродуоденоскопии выполнялся быстрый уреаз-ный тест. Кроме того, проводилось определение антител ІдМ и ІдО к цитотоксину ОадА НР в сыворотке крови.
Пациенты с подтвержденной ЯБ ЛДПК, ассоциированной с инфекцией НР, получали стандартную эрадикационную терапию первой линии: амоксициллин 2 г/сут., кларитромицин 1 г/сут., ИПП (омепразол 40 мг/сут.).
Обработка данных произведена с использованием параметрических методов статистического анализа [6]. Данные представляли в виде М±т, где М -среднее арифметическое; т - ошибка средней арифметической. Достоверность различий в выборках данных оценивали по ^-тесту Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрической корреляции по Спирмену. Полученные в ходе исследования данные сравнивали с региональными референсными значениями [5].
Результаты исследования и их обсуждение. Анализ исходных показателей клеточного звена адаптивного иммунного ответа больных ЯБ ЛДПК выявил уменьшение относительного числа Т-лимфоцитов и Т-хелперных клеток (табл. 1). Показатели гуморального звена (уровни Ід А, Ід М, Ід О) и фагоцитарной активности нейтрофилов (фагоцитарный индекс) были повышены. С целью изучения влияния эрадикационной терапии на исследуемые показатели было проведено сравнение исходных и конечных значений с референсными уровнями. Установлено, что в ходе лечения увеличивалось число Т-хелперов, в результате их содержание достигало уровня здоровых. Остальные показатели клеточного звена иммунного ответа не изменялись. Уровни Ід А, Ід М, Ід О снижались и переставали отличаться от референсных значений.
Анализ показателей экспрессии активационных маркеров выявил у больных повышение содержания ОР25+- и СР71 -лимфоцитов, сохранявшееся до конца лечения (табл. 2).
Таблица 1
Лабораторные показатели больных ЯБ ЛДПК в сравнении со здоровыми лицами
Показатели Референсные значения (n = 40) Больные ЯБ ЛДПК P <
до лечения (n = 25) после лечения (n = 25)
М±т М±т М±т
1 2 3 4 2-3 2-4
Лейкоциты в 1мкл 558Q±168 576Q±322 5805,5±303 NS NS
Нейтрофилы,% 58,5±Q,9 56,1 ±1,6 51,2±3,7 NS NS
Нейтрофилы.в 1 мкл 3236±125 3280±250 314Q±26Q NS NS
Лимфоциты,% 36,2Щ9 38,7±1,6 38,3±3,1 NS NS
Лимфоциты в 1 мкл 2Q11±117 224Q±11Q 237Q±18Q NS NS
Эозинофилы,% 3,Q±Q,2 2,1±Q,2 1,5±Д1 Q,Q5 Q,QQ1
Т-лимфоциты (Сй3+),% 61,9±Q,8 51,9±3,1 55,9±1,8 Q£1 Q£1
Т-лимфоциты в 1 мкл 1246±76 1,2±Q,1 1,34±Q,1 NS NS
Т-хелперы (Сй4+),% 37,8±Q,9 33,4±1 Q 35,7±1,4 Q£1 NS
Цитотоксические Т-лимфоциты (Сй8+),% 24,4±Q,5 23,8±1,4 23,7±1,2 NS NS
В-лимфоциты (Сй20+),% 14,3±Q,5 13,2±Q,8 12,4±1,1 NS NS
В-лимфоциты в 1 мкл 289±18 29Q±2Q 295±3Q NS NS
1дМ, г/л 1,2±Q,Q5 1,7±Q,1 1,6±Q,1 Q£1 NS
!дО, г/л ИДЮДО 13,4±Q,7 12,9±Q,8 Q,QQ1 NS
1дА, г/л 1,8±Q,Q6 3,Q±Q,2 2,9±Q,2 Q,QQ1 Q,QQ1
Фагоцитарный индекс,% 62,8±Q,7 72,6±2,2 69,1±2,4 Q,QQ1 Q,Q5
Фагоцитарное число, у.ед. 4,1±Q,Q7 3,6±Q,1 3,7±Q,1 Q£1 Q,Q5
ЦИК, у. ед. 12,1±Q,4 1Q,9±1,8 11,8±2,1 NS NS
Примечание. NS - различие недостоверно.
Использование стандартной эрадикационной терапии вызывало развитие нарушений микрофлоры желудочнокишечного тракта (табл. 3). У всех пациентов уменьшалось число лакто- и бифидобактерий, при5чем у 40% до уровня ниже 105. Условно-патогенная микрофлора у пациентов после проведенного лечения в основном представлена ростом клебсиеллы (76%) и патогенного стафилококка (100%). Рост грибов рода Candida не был выявлен у здоровых лиц, у пациентов после эрадикационной терапии 1-й линии рост грибов рода Candida наблюдался в 48% случаев.
Таблица 3
Изменения микробиоценоза толстой кишки после проведения эрадикационной терапии 1-й линии у пациентов ЯБ ЛДПК
Группы обследованных Степень изменения микробиоценоза
1-я 2-я 3-я
Здоровые 12% не выявлен не выявлен
Пациенты с ЯБ ЛДПК, после проведенной эрадикационной терапии 28% исследуемых пациентов 42% исследуемых пациентов 28% исследуемых пациентов
Результаты исследований позволяют предположить, что ЯБ ЛДПК развивается у больных с угнетением клеточного звена иммунного ответа. В силу существования антагонистических отношений между клеточным и гуморальным механизмами адаптивного иммунного ответа происходит активация гуморального иммунного ответа. Параллельно с повышением антителопродук-
Таблица 2
Показатели экспрессии активационных маркеров ______у больных ЯБ ЛДПК и здоровых лиц_______
Показатели Референ- сные значения Больные ЯБ ЛДПК P <
до лечения после лечения
М±т М± т М±т
CD 25+-лим-фоциты,% 6,9±Q,339 Ю,29±1 ,Q5 11,13±Д96 Q,Q1 Q^1
CD 71+-лим-фоциты,% 6,1±1,1 12,31±2,69 11,5±Q,78 Q,Q5 Q^1
Cd 95+-лим-фоциты,% 19,9±1,6 19,94±1,82 23,19±1,81 NS NS
Примечание. NS - различие недостоверно.
ции растет фагоцитарная активность, о чем свидетельствует повышение фагоцитарного индекса. Другой показатель фагоцитарной активности - фагоцитарное число, показывающее, сколько частиц латекса поглощает один фагоцитирующий нейтрофил, компенсаторно снижается в условиях увеличенного процента фагоцитирующих нейтрофилов.
В ходе лечения не происходит восстановления исходно сниженных значений клеточного звена иммунитета. В то же время существенно изменяется состояние гуморального звена иммунного ответа: снижается продукция Ig M и Ig G и концентрации данных классов иммуноглобулинов сравниваются с референс-ными значениями. Вероятно, снижение активности гуморального иммунитета в ходе лечения связано с эффектом эрадикационной терапии, обусловливающей уменьшение концентрации НР [10, 11].
Результаты исследования свидетельствуют о том, что противохеликобак-терная терапия вызывает выраженное угнетение роста бифидо- и лактобактерий и создает условия для заполнения освободившейся микроэкологической ниши патогенными и условно-патогенными микробами [2]. Это может способствовать персистенции воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка, что является морфологическим субстратом хронического гастрита. В свою очередь, дисбиоз толстой кишки способствует прогрессированию патологического процесса в слизистой оболочке ЛДПК.
В связи с приведенными данными возникает необходимость поиска новых вариантов лечения инфекции НР, улучшающих показатели клеточного иммунного ответа, обеспечивающих повышение безопасности и эффективности терапии, а также уменьшение негативного влияния на микробиоценоз.
Выводы. 1. У больных с ЯБ ЛДПК, ассоциированной с инфекцией НР, установлен клеточный иммунодефицит на фоне активации гуморального механизма иммунного ответа, фагоцитарной активности нейтрофилов и повышения экспрессии активационных маркеров лимфоцитов.
2. Эрадикационная противохеликобактерная терапия не восстанавливает исходно нарушенные звенья иммунного ответа, но приводит к дисбиотиче-ским расстройствам в желудочно-кишечном тракте.
Литература
1. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни // Материалы VII сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Н. Новгород, 2008. С. 6-11
2. Дугина В.В. Изучение возможной эффективности применения иммуномодулятора в комплексной антихеликобактерной терапии // Медицина будущего: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. Краснодар; Сочи, 2002. С. 121.
3. Ивашкин В.Т. Школа клинициста. Язвенная болезнь - история медицины // Медицинский вестник. 2006. Т. 362, № 19. С. 9-10.
4. Маев И.В., Самсонов А.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // CONSILIUM MEDICUM. 2004. Т. 1. С. 6-11.
5. Ковальчук Л.В., Сусликов В.Л., Карзакова Л.М., Соколова Е.В. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. 2004. № 6. С. 336-339.
6. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд-во РАМН, 2000. 52 с.
7. Рекомендации Маастрихт-4 [Электронный ресурс]. URL: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/ maastricht4.pdf.
8. Хаитов Р.М., Пинягин Б.В., Штамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: Изд-во ВНИ-РО, 1995. 219 с.
9. Kuzin V.B., Dugina V.V., Govinden K. Effects of different kinds of Immunomodulators on eradication and factors of specific and non specific immune resistance in Helicobacter pylori induced peptic ulcer disease // European Journal of Medical Research. 2011. Sept. 21. P. 30.
10. Dugina V., Govinden K. The study of Immunomodulators of Different Pharmacological groups on Eradication and Immune Status // Poster Legend, FIP Pharmacological Sciences World Congress (November 14-18, 2010). New Orleans, 2010.
11. Kuzin V.B., Dugina V.V., Govinden K. Effects of usage of immunomodulators of different pharmacological groups on eradication and immune indexes in Helicobacter induced peptic ulcer disease // 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ECCMID. L., 2012. P. 840.
ЗАХАРОВА ВАЛЕНТИНА ВЛАДИМИРОВНА - врач-гастроэнтеролог, Центральная городская больница, Россия, Чебоксары (tinaz@bk.ru).
ZAKHAROVA VALENTINA VLADIMIROVNA - practising doctor-gastroenterologist, the Сеп^а! Oity Hospital, Russia, Cheboksary.
ГАВРИЛОВА ЭЛЬВИРА СТАНИСЛАВОВНА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (ges2201@yandex. ru).
GAVRILOVA ELVIRA STANISLAVOVNA - candidate of medical sciences, associate professor of Hospital Therapy Chair № 2, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
КАРПУНИНА АНТОНИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА. См. с. 359.
ЕРМОЛАЕВА АЛЕКСАНДРА ЮРЬЕВНА - ассистент кафедры терапевтической стоматологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.
ERMOLAEVA ALEXANDRA YURIEVNA - assistant of Therapeutic Dentistry Chair, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.
УДК 616.314-073.75:616.36-006 ББК 53.64+55.694.135
С.Р. ЗОГОТ, Р.Ф. АКБЕРОВ ОПТИМИЗАЦИЯ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ГЕПАТОБИЛИОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Ключевые слова: оптимизация, лучевые методы исследования, диагностика, рак гепатобилиопанкреатической зоны.
Обобщен многолетний опыт лучевой диагностики рака печени, внепеченочных желчных протоков, рака поджелудочной железы, пилорического канала, выходного отдела желудка, двенадцатиперстной кишки, колоректального рака, рака надпочечника, почки, являющихся первоисточниками метастатического поражения печени. Исследование проводилось согласно программе и алгоритмам комплексного, дифференцированного применения высокотехнологичных методов медицинской визуализации, что позволило определить эффективность каждой технологии в проведении дифференциации злокачественных, доброкачественных поражений гепатобилиопанкреатодуоденальной зоны (ГБПДЗ), установить раннюю стадию опухолевого процесса.
S.R. ZOGOT, R.F. AKBEROV OPTIMIZATION OF RADIATION TECHNIQUES IN THE DIAGNOSIS OF CANCER HEPATOBILIOPANCREATODUODENAL ZONE Key words: optimization, radiologic research, diagnostics, cancer of hepatobiliopancreato-duodenal zone.
In the present report summarizes many years of experience radiodiagnostics of liver cancer, eXtrahepatic bile duct cancer, pancreatic cancer, pyloric channel, the output of the stomach, duodenum, colon cancer, cancer of the adrenal glands, the kidneys, which are the primary sources of metastatic liver disease. Study was carried according to the program, and algorithms integrated, differentiated application of of high-tech medical imaging, which allowed to establish efficiency of each technology to conduct the differentiation of malignant, benign lesions GBPDZ, to establish an early stage of cancer.
Несмотря на бурное развитие технологий лучевого исследования и достижения в онкологии, гепатохирургии, результаты диагностики и лечения рака печени, панкреатодуоденальной зоны не могут быть признаны успешными. К моменту выявления опухоли печени и поступления больного в клинику ее радикальное удаление возможно лишь в 5-15% наблюдений [2, 3]. Скрининг рака печени несовершенен, обычно он включает анализ клинических данных, определение в крови онкомаркера - альфафетопротеина (АФП) и УЗИ [12]. Однако во многих случаях полученная информация недостаточна, так как клинические проявления не являются патогномоничными, а уровень АФП при ряде злокачественных опухолей печени не повышается [9, 15].
В последнее десятилетие широкое применение в клинической практике нашли высокоинформативные методы лучевой визуализации: многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ), МРТ, однофотонная эмисси-
