CC BY
30
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2018; 97(10)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939
Original article
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 613.632:616.8-097:612.017.1
Бодиенкова Г.М., Курчевенко С. И., Боклаженко Е.В.
ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ И НЕЙРОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ У РАБОТАЮЩИХ В ПРОИЗВОДСТВЕ ВИНИЛХЛОРИДА
ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований», 665827, Ангарск
Введение. Основным вредным веществом на предприятии винилхлорида и поливинилхлорида является винилх-лорид, который обладает политропным действием на организм человека. Цель исследования - проанализировать в динамике (через пять лет работы в условиях воздействия токсикантов) нарушения цитокинового профиля и аутоиммунного ответа относительно белков нервной ткани у работников основных профессий в производстве винилхлорида.
Материал и методы. В работе представлены результаты лабораторно-иммунологического обследования работающих в производстве винилхлорида, обусловленного воздействием винилхлорида и 1,2-дихлорэтана. Результаты. Показан характер нарушений цитокиновой регуляции при первичном обследовании у здоровых работников и лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации винилхлоридом, характеризующийся у первых нарастанием провоспалительного IL-lfî при одновременном снижении IL-2 и ярко выраженной тенденции к снижению TNFa, а у вторых - более выраженной гиперпродукцией IL-lfî на фоне снижения противовоспалительного IL-4 и IL-2. При повторном обследовании через 5 лет работы в условиях воздействия токсикантов зарегистрировано нарастание напряженности иммунитета у здоровых рабочих и дисбаланс в системе про- противовоспалительных цитокинов у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации, что определяет разную степень проявления компенсаторно-защитных реакций, не позволяющих при продолжающемся воздействии в полной мере реализовать защитные механизмы.
Обсуждение. Показано более выраженное снижение иммунореактивности относительно белков нервной ткани у рабочих с начальными проявлениями нейроинтоксикации в динамике хронического воздействия производственных факторов. Полученные результаты позволили выделить информативные биомаркеры (IL-lfî, TNFa, INFy, IL-4, S-100, NF-200, ОБМ), которые позволяют оценить степень выраженности компенсаторно-защитных реакций иммунного ответа и могут быть использованы для мониторинга развития патологического процесса. Заключение. Выявление ведущих иммунопатогенетических факторов нарастания неврологического дефицита может являться основой для разработки способа прогнозирования индивидуального риска развития профессиональных нейроинтоксикаций.
Ключевые слова: производство винилхлорида; рабочие; цитокины; нейрональные антитела; иммунореактив-ность; изменения в динамике.
Для цитирования: Бодиенкова Г М . , Курчевенко С . И . , Боклаженко Е . В . Динамика изменения уровней цитокинов и нейрональных антител у работающих в производстве винилхлорида. Гигиена и санитария. 2018; 97(10): 935-939. DOI: http://dx. doi. org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939
Для корреспонденции: Бодиенкова Галина Михайловна, доктор мед . наук, проф . , зав . лаб . иммуно-биохимических и молекулярно-генетических исследований ФГБНУ ВСИМЭИ; проф . каф . промышленной экологии и безопасности жизнедеятельности ФГБОУ ВО «Иркутский национальный исследовательский технический университет. E-mail: immun11@yandex. ru
Bodienkova G.M., Kurchevenko S.I., Boklazhenko E.V.
DYNAMICS OF CHANGES IN LEVELS OF CYTOKINES AND NEURONAL ANTIBODIES IN VINYL CHLORIDE WORKERS IN THE MANUFACTURE
East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665827, Russian Federation
Introduction. Vinyl chloride, which has a polytropic effect on the human body is the main harmful substance in the production of vinyl chloride and polyvinyl chloride. The aim of the study was to analyze the dynamics (after 5 years) of the cytokine profile and autoimmune response against the proteins of the nervous tissue in workers with continued chronic exposure to toxicants.
Material and methods. The paper presents the results of a laboratory immunological examination of those working in the production of vinyl chloride with an average level of occupational risk caused by exposure to vinyl chloride and 1,2-dichloroethane.
Results. The character of cytokine regulation disorders in a primary examination in healthy workers and persons with initial manifestations of neurointoxication with vinyl chloride is characterized by a rise in proinflammatory IL-lft and IL-4 with a simultaneous decrease in IL-2 and TNFa, and a more pronounced hyperproduction IL-lft against the background of a decline in IL-4 and IL-2. At repeated examination 5 years after the increase of immunity intensity in healthy workers and disbalance in the system of pro - antiinflammatory cytokines in persons with initial manifestations of neurointoxication was registered, which determines the different degree of the manifestation of compensatory and protective responses that do not allow the full implementation ofprotective mechanisms in the case of chronic exposure.
Discussion. A more pronounced decrease in immunoreactivity relative to the proteins of the nervous tissue in workers with initial manifestations of neurointoxication in the dynamics of chronic effects of production factors is shown. The results obtained made it possible to identify informative biomarkers (IL-lft, TNFa, INFy, IL-4, S-100, NF-200, TMP) that allow us evaluating the degree of the expression of compensatory-protective responses of the immune response and can be used to monitor the development of the pathological process.
]][игиена и санитария. 2018; 97(10)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939 Оригинальная статья
Conclusion. Identification of the leading immunopathogenetic factors of neurological deficiency can be the basis for elaborating a method for predicting the individual risk of developing professional neurointoxication.
Keywords: vinyl chloride production; workers; cytokines; neural antibodies; immunoreactivity; changes in dynamics.
For citation: Bodienkova G. M . , Kurchevenko S . I . , Boklazhenko E . V. Dynamics of changes in levels of cytokines and neuronal antibodies in vinyl chloride workers in the manufacture . Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal) 2018; 97(10): 935-939. (In Russ . ) . DOI: http://dx . doi. org/ 10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939
For correspondence: Galina M. Bodienkova, MD, Ph . D . , DSci . , professor, head of the Laboratory of immune, biochemical and molecular genetic studies of the East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665827, Russian Federation; Professor of the Department of Industrial Ecology and Life Safety of the Irkutsk National Research Technical University, Irkutsk, 664074, Russian Federation, E-mail: immun11@yandex.ru
Information about authors: Bodienkova G. M . , http://orcid . org/0000-0003-0428-3063;
Kurchevenko S. I. , http://orcid. org/0000-0001-9155-1008; Boklazhenko E . V. , http://orcid. org/0000-0002-2025-8303.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. Financing of the work was carried out at the expense of funds allocated for the state assignment of the East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research. Received: 12 July 2018 Accepted: 18 October 2018
Введение
Химическая промышленность является одной из важнейших отраслей, определяющей научно-технический прогресс в национальной экономике . Однако до настоящего времени определённое количество предприятий является аварийно химически опасными, в том числе производство винилхлорида (ВХ) и по-ливинилхлорида (ПВХ), темпы роста которого увеличиваются с каждым годом [1, 2] . При этом условия труда большей части рабочих не соответствуют гигиеническим нормативам [3-5] . Известно, что ВХ и его производные обладают политропным действием на организм человека и способны вызывать поражения различных органов и систем организма [6, 7] . В последние годы получены новые данные о нарушении процессов иммунорегу-ляции как одного из универсальных составляющих патогенеза поражений нервной системы при нейроинтоксикации ВХ [8] . Закономерные изменения в иммунной системе у работающих в производстве ВХ характеризуются дисбалансом иммуноглобулинов, нарушением цитокинового профиля, которые сопряжены с клиническими проявлениями и обусловлены преимущественно продолжительностью воздействия производственных факторов [9] . В формировании иммунной дисфункции и повреждения ткани мозга важную роль играют аутоиммунные реакции с направленностью к антигенам из нервной ткани [10, 11].
Важным направлением в задачах сохранения здоровья работников является продолжение комплексных исследований по совершенствованию методологии изучения профессиональных рисков и молекулярно-клеточных механизмов нарушений здоровья работников [12] В связи с этим большое внимание в области профилактической и персонализированной медицины уделяется обоснованию новых информативных маркеров ранней и дифференциальной диагностики В связи с этим оценка изменений в содержании цитоки-нов и продукции АТ в динамике хронического воздействия производственных токсикантов является чрезвычайно важной
Цель работы - проанализировать в динамике нарушения ци-токинового профиля и аутоиммунного ответа на белки нервной ткани у работников основных профессий в производстве ВХ
Материал и методы
Объектом исследования явились рабочие основных профессий (аппаратчики подготовки и отпуска полуфабрикатов, аппаратчики пиролиза, аппаратчики синтеза, аппаратчики газоразделения, аппаратчики перегонки и слесари-ремонтники) в производстве ВХ . В группу исследования были включены 55 мужчин со средним уровнем априорного профессионального риска, обусловленного воздействием преимущественно ВХ и 1,2-дихлорэтана (1,2-ДХЭ) . Из них 36 здоровых стажированных работников в возрасте 36,9 ± 1,2 года со стажем работы 12,2 ± 0,7 года и 19 - с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, выявленными в ходе углублённого нейрофизиологического обследования врачами клиники института, и характеризующимися астеническим (эмоционально-лабильным) расстройством с вегетативной дисфункцией в возрасте 47,3 ± 1,9 года со стажем работы 18,3 ± 1,2 года . Все эти же лица были обследованы че-
рез 5 лет после продолжающегося контакта с неблагоприятными производственными факторами. В группу контроля включены 47 условно здоровых мужчин репрезентативного возраста и общего трудового стажа, не имеющие в профессиональном маршруте контакта с вредными веществами
Методом иммуноферментного анализа на автоматическом высокоскоростном анализаторе Alisei Q . S . (Италия) в сыворотке крови обследованных определяли цитокины (/¿-1Р, IL-4, IL-6, IL-2, TNF-a, INF-y) с помощью тест-систем ЗАО «Вектор Бест» (г. Новосибирск) . Согласно инструкции (МИЦ «Иммун-кулус», г. Москва) также методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных тест-систем группы ЭЛИ-Нейро-Тест оценивали сывороточное содержание антител (АТ) класса IgG к белкам нервной ткани: нейрофиламентному протеину-200 (NF-200), глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), белку 5-100, основному белку миелина (ОБМ), вольтажзави-симому Са-каналу (В-зав . Са-канал), глутаматным рецепторам (Глу-Р), дофаминовым рецепторам (DA-Р), ГАМК-рецепторам (ГАМК-Р), серотониновым рецепторам (Сер-Р), холинорецепто-рам (АХ-Р), ДНК, Р2 гликопротеину (Б2ГП) . Кроме того, рассчитывали средний индивидуальный уровень иммунореактивности -среднюю иммунореактивность (СИР) сыворотки крови каждого пациента по отношению к иммунореактивности сыворотки «внутреннего стандарта» (среднепопуляционных значений) со всеми используемыми антигенами согласно инструкции к набору производителя [13] .
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6 . 0 в среде Windows . Для сравнения связанных групп применялся дисперсионный анализ по Фридману. Достоверность различий средних оценивалась с использованием непараметрических критериев -тест Вилкоксона и Манна - Уитни .
Работа не ущемляет права и не подвергает опасности благополучие обследованных рабочих в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000) Исследования выполнены в клинике института с информированного согласия пациентов
Результаты
Основываясь на результатах предыдущих исследований, свидетельствующих о том, что уровень профессионального риска для работников ряда основных профессий (аппаратчиков подготовки и отпуска полуфабрикатов, аппаратчиков пиролиза, аппаратчиков синтеза, аппаратчиков газоразделения, аппаратчиков перегонки и слесарей-ремонтников) в производстве ВХ расценивается как средний [14], нами проанализированы в динамике изменения в иммунной системе при продолжающемся воздействии приоритетных загрязнителей В табл 1 представлены результаты анализа сывороточных концентраций цитокинов у здоровых стажированных работников и лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ в сравнении с контролем и через 5 лет работы в условиях воздействия токсикантов
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939
Original article
Таблица 1
Изменения уровней цитокинов в динамике через 5 лет при хроническом воздействии ВХ и 1,2-ДХЭ, Ме (025-075)
Показатель, пг/мл Контроль, n = 47 Здоровые стажированные работники, n = 36 Лица с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, n = 19
1-е обследование 2-е обследование 1-е обследование 2-е обследование
IL-1ß 0,01 (0,01-1,17) 0,1 (0,01-0,10) • р = 0,006 0,09 (0,01-2,28) 2,58 (0,1-6,67) • р = 0,0003, 0,01 (0,01-2,85) *3-4 р = 0,013
IL-6 1,0 (0,01-2,50) 0,01 (0,01-1,35) 1,31 (0,75-3,66) *1, 2 р = 0,0007 0,31 (0,01-1,8) 2,44 (0,48-5,52) • р = 0,04
TNFa 0,89 (0,12-2,40) 0,01 (0,01-5,60) • р = 0,036 0,24 (0,01-1,56) • р = 0,0063 0,01 (0,01-6,65) 0,60 (0,01-3,93)
INFY 0,2 (0,18-0,20) 0,01 (0,01-4,31) 0,01 (0,01-0,10) • р = 0,00001, *1-2 р = 0,006 4,86 (0,01-7,15) 0,01 (0,01-0,01) • р = 0,00001 *3-4 р = 0,0002
IL-4 0,10 (0,10-8,80) 0,18 (0,01-9,45) • р = 0,039 0,01 (0,01-0,44) • р = 0,00007 0,01 (0,01-0,06) • р = 0,00006 0,01 (0,01-0,01) • р = 0,00001
IL-2 12,3 (9,50-14,90) 1,39 (0,2-6,44) • р = 0,00001 2,26 (0,99-4,00) • р = 0,00001 0,46 (0,35-,56) • р = 0,0001 1,55 (0,72-3,54) • р = 0,00001 *3-4 р = 0,019
Примечание.*12 - различия между 1-м и 2-м обследованиями здоровых работников; *3-4 - различия между 1-м и 2-м обследованиями лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ; • - различия по сравнению с контролем статистически значимы при р < 0,01.
Известно, что цитокины обеспечивают развитие полноценной и адекватной иммуно-воспалительной реакции в организме [15, 16] . При воздействии эндогенных и экзогенных факторов на определённом этапе многие регуляторные системы находятся в состоянии «контролируемого равновесия», которое регулируется балансом провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов [17] . Исходя из этого, анализ представленных в табл . 1 данных позволил выявить разноплановый характер нарушений цитокиновой регуляции при первичном обследовании у здоровых работников и лиц с начальными проявлениями нейроин-токсикации ВХ . Так, у здоровых рабочих по сравнению с контрольной группой наблюдается нарастание провоспалительного /¿-1Р (р = 0,006) при одновременном выраженном снижении ^-2 (р = 0,00001) и тенденцией к снижению ТШ'а (р = 0,036) . У рабочих с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ обращает на себя внимание выраженная гиперпродукция на фоне снижения противовоспалительного К-4 (р = 0,00006) и ^-2 (р = 0,0001) Повторное обследование здоровых стажированных рабочих через 5 лет позволило обнаружить компенсаторное возрастание уровня ^-6 относительно первого обследования (р = 0,0007). При этом уровень снижался (р = 0,006), что может свидетельствовать о нарастании напряжения в системе иммунитета. Анализируя полученные результаты при повторном обследовании лиц с начальными проявлениями нейроинток-сикации ВХ, установлено закономерное усугубление цитокино-вого дисбаланса, характеризующегося снижением уровней (р = 0,01) и 1№у (р = 0,0002) .
Таким образом, продолжающееся воздействие неблагоприятных производственных факторов в течение пяти лет способствует нарастанию напряжённости иммунитета у стажиро-ванных рабочих и усугублению дисбаланса цитокинов у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ
Учитывая, что характер выявленных изменений цитокиново-го профиля может предрасполагать к нарушению аутоиммунной регуляции [18, 19], а развитие различных заболеваний сопровождается стойкими нарушениями синтеза и/или разрушениями молекулярных компонентов в определенных популяциях клеток, на которые могут вырабатываться АТ [13, 20], нами была предпринята попытка проанализировать в динамике сывороточные концентрации АТ (табл 2)
Как следует из данных, представленных в табл . 2, при первичном обследовании у здоровых стажированных работников и лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ обнаружено компенсаторное возрастание уровней АТ к большинству антигенов нервной ткани: Глу-Р, ГАМК-Р, DA-Р, Сер-Р, ДНК, Б2ГП . У здоровых работников дополнительно выявлено нарастание концентраций АТ к белкам 5-100 и АХ-Р, а у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации - к В-зав . Са-каналу.
При повторном обследовании через пять лет у здоровых стажированных рабочих обнаружено снижение в большей или меньшей степени уровней АТ практически ко всем белкам нервной ткани (Ж-200, GFAP, 5-100, ОБМ, В-зав . Са-каналу, АХ-Р, Глу-Р, DA-Р, Сер-Р и Б2ГП) относительно первого обследования . При этом уровни АТ к белкам ОБМ и ГАМК-Р оставались статистически значимо выше показателей контроля В то время как у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ наблюдается статистически значимое снижение АТ к меньшему числу антигенов: N^-200, 5-100, ОБМ и Б2ГП . Концентрации АТ к белкам GFAP, В-зав . Са-каналу, АХ-Р, Глу-Р, ГАМК-Р, DA-Р, Сер-Р, ДНК оставались на прежнем уровне, не изменялись в динамике через пять лет, при этом оставаясь выше контрольных значений указанных показателей Анализ выявленных изменений уровней АТ к нейротропным белкам у рабочих в динамике позволяет заключить о нарушении иммунореактивности относительно белков нервной ткани, а также о ранних нейрохимических изменениях в указанных специализированных структурах [10, 21]
Подтверждением нарастания нарушений в иммунной системе является рассчитанная СИР относительно белков нервной ткани, которая может проявляться в виде поликлональной иммуноактивации (стойкое повышение всех или большинства уровней АТ) либо поликлональной иммуносупрессии (низкий уровень всех или большинства АТ) . В нашем случае результаты расчёта показали увеличение числа лиц с поликлональной им-муносупрессией в динамике через пять лет как среди здоровых лиц, так и пациентов с начальными проявлениями нейроинток-сикации ВХ Снижение СИР при первичном обследовании обнаружено у 76% стажированных работников и в 95% случаев при их повторном обследовании. Что касается СИР рабочих с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, то при первом обследовании выявлено снижение её в 68,7% случаев, а при повторном обследовании - у всех (100%) рабочих .
Обсуждение
Мировое производство ВХ растёт быстрыми темпами Вместе с тем условия труда большей части рабочих не соответствуют гигиеническим нормативам В последние годы получены новые данные о нарушении процессов иммунорегуляции при воздействии хлорированных углеводородов на организм, однако роль иммунологических механизмов на ранних (доклинических) стадиях развития патологии исследована недостаточно, что чрезвычайно важно для разработки и обоснования новых персонализированных мероприятий, направленных на сохранение здоровья рабочих В связи с этим нами была предпринята попытка проанализировать изменения цитокинового профиля и продукции АТ у стажированных рабочих без признаков проявления нейроинтоксикации ВХ и лиц с её начальными проявле-
]]|'иг'иена и санитария. 2018; 97(10)_
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939 Оригинальная статья
Таблица 2
Изменения уровней антител в динамике через пять лет у работающих в производстве ВХ, Ме (025-075)
Антитела к (у. е . ): Контроль, n = 25 Здоровые стажированные работники, n = 21 Лица с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, n = 16
1-е обследование 2-е обследование 1-е обследование 2-е обследование
NF-200 0,20 (0,16-0,25) 0,29 (0,28-0,33) 0,21 (0,18-0,26) *1-2 р = 0,0002 0,32 (0,27-0,47) 0,24 (0,19-0,27) *3-4 р = 0,0009
GFAP 0,24 (0,21-0,36) 0,33 (0,27-0,35) 0,24 (0,2-0,28) *1-2 р = 0,0099 0,28 (0,23-0,36) 0,28 (0,23-0,34)
5-100 0,20 (0,18-0,30) 0,73 (0,63-0,88) • р = 0,00009 0,23(0,2-0,28) *1-2 р = 0,000001 0,64 (0,58-1,06) 0,30 (0,23-0,58) *3-4 р = 0,0014
ОБМ 0,15 (0,11-0,17) 0,26 (0,24-0,3) • р = 0,0017 0,17(0,14-0,22) • р= 0,0012 *1-2 р = 0,00002 0,26 (0,2-0,36) • р = 0,004 0,19 (0,17-0,23) • р = 0,0039 *3-4 р = 0,0095
В-зав . Са-каналу 0,15 (0,11-0,19) 0,23 (0,21-0,29) 0,18 (0,16-0,22) *1-2 р = 0,0035 0,24 (0,18-0,31) • р = 0,019 0,20 (0,17-0,23) • р = 0,011
АХ-Р 0,17 (0,14-0,22) 0,26 (0,23-0,34) • р = 0,00071 0,20 (0,18-0,24) *1-2 р = 0,0022 0,28(0,24-0,38) 0,25 (0,18-0,27) • р = 0,011
Глу-Р 0,18 (0,14-0,21) 0,30 (0,25-0,37) • р = 0,0002 0,22 (0,19-0,24) **1-2 р = 0,0006 0,30 (0,21-0,36) • р = 0,013 0,23 (0,21-0,26) • р = 0,0064
ГАМК-Р 0,19 (0,13-0,25) 0,26 (0,22-0,33) • р = 0,0018 0,26 (0,19-0,29) • р = 0,0056 0,26 (0,23-0,36) • р = 0,025 0,26 (0,21-0,31) • р = 0,0093
DA-Р 0,18 (0,15-0,25) 0,31 (0,25-0,38) • р = 0,0003 0,25 (0,2-0,28) *1-2 р = 0,026 0,30 (0,25-0,37) • р = 0,0017 0,26 (0,23-0,28) • р = 0,0061
Сер-Р 0,24 (0,20-0,30) 0,40 (0,33-0,51) • р = 0,0006 0,29 (0,24-0,34) *1-2 р = 0,0012 0,40 (0,28-0,47) • р = 0,028 0,32 (0,3-0,37) • р = 0,0085
ДНК 0,14 (0,12-0,16) 0,24 (0,16-0,29) • р = 0,0057 0,19 (0,16-0,21) 0,20 (0,16-0,23) • р = 0,00024 0,20(0,19-0,24) • р = 0,0003
Б2ГП 0,14 (0,11-0,18) 0,22 (0,17-0,26) • р = 0,0003 0,16 (0,15-0,18) *1-2 р = 0,017 0,23 (0,2-0,26) • р = 0,0074 0,19 (0,16-0,21) • р = 0,0008 *3-4 р = 0,016
Примечание. * 1-2 - различия между первым и вторым обследованием здоровых работников; * 3-4 - различия между первым и вторым обследованием лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации винилхлоридом; • - различия по сравнению с контролем статистически значимы при р < 0,01.
ниями в динамике длительного воздействия производственных факторов
Следует отметить, что уровень профессионального риска для здоровья обследуемых рабочих, обусловленный воздействием ВХ и 1,2-ДХЭ расценивается как средний . Результаты исследования позволили установить разноплановый характер иммунного ответа у здоровых работников и лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ по сравнению с контрольной группой . Выявленные особенности заключались: у первых в нарастании провоспалительного при одновременном снижении ^-2 и ярко выраженной тенденции к снижению ТА^а, а у вторых - более выраженной гиперпродукцией на фоне снижения противовоспалительного ^-4 и ^-2, продукция которого происходит параллельно с активацией клетки и предохраняет её от апоптоза [22, 23] . Оценивая изменения в содержании ^-1$, следует учесть, что он отражает функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы и является одним из первых активаторов неспецифической резистентности, а затем и специфического иммунного ответа [24-26] Полученные в нашем исследовании данные о ярко выраженной тенденции к снижению концентрации TАFа у здоровых работников можно объяснить ингибирующим влиянием на его продукцию . Повторное обследование здоровых ста-жированных рабочих через пять лет позволило выявить компенсаторное возрастание уровня К-6, поскольку важной стороной его действия является способность контролировать адаптивный иммунный ответ путём регуляции функций и дифференцировки Т-лимфоцитов [27-29]. При этом сывороточные концентрации снижались на фоне усугубления дисбаланса цитокинов, что может способствовать иммуносупрессии При повторном обследовании лиц с начальными проявлениями нейроинтокси-кации установлено снижение уровней и . Усиленная продукция цитокинов на начальных этапах иммунокомпромен-тации способствует защитной реакции организма, однако по-
ложительная роль этого процесса становится проблематичной, когда степень активации перестаёт быть адекватной и защитный механизм перерастает в патологический процесс [30], что мы наблюдаем в нашем случае . Полученные результаты свидетельствуют о закономерном нарастании цитокинового дисбаланса у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ .
Учитывая, что развитие различных заболеваний сопровождается стойкими нарушениями синтеза и/или разрушения молекулярных компонентов в определённых популяциях клеток, на которые могут вырабатываться АТ, следующим этапом наших исследований явилась оценка изменений концентрации уровней к белкам нервной ткани в динамике . Полученные результаты указывают на компенсаторное возрастание уровней АТ к большинству антигенов нервной ткани при первичном обследовании как впервой, так и во второй групп обследованных по сравнению с контролем После продолжительного контакта с нейротоксикан-тами у здоровых стажированных рабочих наблюдалось снижение повышенных уровней АТ (NF-200, GFAP, 5-100, ОБМ, В-зав .Са-каналу, АХ-Р, Глу-Р, DA-Р, Сер-Р и Б2ГП) . Только уровни АТ к белкам ОБМ и ГАМК-Р оставались достоверно выше показателей контроля У лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации наблюдается достоверное снижение АТ к меньшему числу антигенов (NF-200, ОБМ, 5-100 и Б2ГП) . Длительно сохраняющиеся высокие уровни АТ могут свидетельствовать о нейрохимических изменениях в структурах нервной ткани Сопоставление полученных данных позволяет констатировать о более выраженном снижении иммунореактивности относительно белков нервной ткани у рабочих с начальными проявлениями нейроинтоксикации Полученные результаты позволили выделить информативные биомаркеры (IL-1ß, TNF а, INFy, IL-4, 5-100, NF-200, ОБМ), позволяющие оценить степень выраженности компенсаторно-защитных реакций организма и заблаговременно прогнозировать возможные отклонения при хроническом воздействии неблагоприятных производственных факторов у работающих в производстве ВХ
Заключение
Таким образом, зарегистрированное в динамике через пять лет нарастание напряжённости иммунитета у здоровых рабочих и дисбаланса в системе про- противовоспалительных цитоки-нов у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации ВХ, определяет разную степень проявления компенсаторно-защитных реакций, не позволяющих при продолжающемся хроническом воздействии нейротоксикантов в полной мере реализовать защитные механизмы. Полученные результаты обусловливают необходимость своевременного выявления начальных функциональных изменений, указывают на высокую информативность биомаркеров (IL-1ß, TNFa, INFy, IL-4, 5-100, NF-200, ОБМ) и возможность использования их для мониторинга степени выраженности патологического процесса Выявление ведущих им-мунопатогенетических факторов нарастания неврологического дефицита может являться основой для разработки способа прогнозирования индивидуального риска развития профессиональных нейроинтоксикаций .
Финансирование. Работа осуществлялась за счёт средств, выделяемых для выполнения государственного задания ФГБНУ ВСИМЭИ .
Благодарности. Авторы выражают благодарность врачам клиники ФГБНУ ВСИМЭИ за организацию обследования и формирование групп .
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Литер ату р а
(пп. 9, 15-17, 19, 20, 22, 23, 28 см . References)
1. Мещакова Н . М. , Лемешевская Е. П . , Шаяхметов С . Ф . , Журба О . М. Гигиенический мониторинг основных неблагоприятных факторов в производствах винилхлорида и поливинилхлорида в Восточной Сибири . Медицина труда и промышленная экология. 2017; 10: 42-47. 2 . Мубараков Р Г. , Трегер Ю . А . Производственное объединение ОАО «Саян-скхимпласт» - ведущий производитель ПВХ. Пластические массы . 2012; 12: 7-9 .
3. Мещакова Н . М . , Соседова Л . М . , Шаяхметов С . Ф . Токсико-гигиенические аспекты влияния условий труда на .здоровье работающих в производстве винилхлорида и поливинилхлорида: монография. Иркутск: НЦрВХ СО РАМН; 2014:166 .
4 Могиленкова Л А Воздействие винилхлорида на состояние здоровья работающих в производственных условиях (Обзор). Профилактическая медицина. 2011; 11: 558-571.
5. Шаяхметов С . Ф . , Дьякович М. П . , Мещакова Н . М. Оценка профессионального риска нарушения здоровья работников предприятий химической промышленности Медицина труда и промышленная экология. 2008; 8: 27-33
6 . Бодиенкова Г. М. Проблемы и перспективы производства винилхлорида и его
токсичность (Обзор) . Безопасность в техносфере. 2017; 5 (6): 68-76.
7 Дорогова В Б , Шаяхметов С Ф , Журба О М Влияние винилхлорида на состояние здоровья работающих . Фундаментальные исследования. 2014; 7-3: 616-620 .
8. Захаренков В . В. и др . Специфичность иммунного ответа на действие различных производственных факторов . Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2010; 75 (4): 24-27.
10 . Чурилов Л . П . Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном че-
ловека и аутоиммуномика: смена парадигмы . Медицина XXI век. 2008; 13(4): 10-20 .
11 Иванов П В , Лобанова О С , Бедулева Л В , Бедулева Л В Механизм индукции и регуляции аутоиммунных реакций в модели экспериментального энцефаломиелита . Российский иммунологический журнал. 2013; 7,2-3 (1): 230-231.
12 . Дьякович О . А . , Дьякович М. П . Оценка качества жизни работающих на про-
изводстве винилхлорида и поливинилхлорида Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013 91(3): 64-67
13. Полетаев А . Б . Молекулярная диспансеризация (новые подходы к раннему проявлению патологических изменений в организме человека): методические рекомендации для врачей. Москва: «Иммункулус»; 2014: 80 . 14 Бодиенкова Г М , Тимофеева С С Профессиональные риски для здоровья и им-мунореактивность работающих в современном производстве винилхлорида: монография. Иркутск: Изд-во ИРНИТУ; 2017: 155. 18. Рождественский Л . М . Цитокины и вопросы экстренной/ранней терапии лучевых поражений человека Медицина экстремальных ситуаций 2007; 19 (1): 46-53
21 Жданов Г Н , Герасимова М М Оценка роли аутоиммунных воспалительных реакций в патогенезе церебральной ишемии Неврологический вестник 2003; 35 (3-4): 13-17
24 . Азнабаева Л . Ф . , Арефьева Н . А . , Кильсенбаева Ф . А . , Симбирцев А . С . Акти-
вация местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом при внутривенном применении Беталейкина Мед. иммунол. 2000; 1 (2): 59-64
25 Лямина С В , Малышев И Ю , Малышев И Ю Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунной ответа Фундаментальные исследования. 2014; 10-5: 930-935
26 Серебренникова С Н , Семинский И Ж , Семенов Н В , Гузовская Е В Интер-лейкин-1, интерлейкин -10 в регуляции воспалительного процесса . Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2012; 115 (8): 5-7.
27 . Ковальчук Л . В . , Ганковская Л. В . , Хорева М. В . Система цитокинов, компле-
мента и современные методы иммунного анализа. М. : РГМУ 2001: 151. 29 Друцкая М С , Носенко М А , Атретханы К С Н , Ефимов Г А , Недоспасов С А Интерлейкин - 6 от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням Молекулярная биология. 2015; 49 (6): 937
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-935-939
Original article
30 . Крючкова Е . Н . , Сааркопель Л . М . , Яцына И . В . Особенности иммунного ответа при хроническом воздействии промышленных аэрозолей. Гигиена и санитария. 2016; 95 (11): 1058-1061.
References
1. Meshchakova N. M. , Lemeshevskaya E . P , Shayahmetov S . F. , Zhurba O . M. Hygienic monitoring of the main unfavorable factors in the production of vinyl chloride and polyvinylchloride in Eastern Siberia . Medicina truda i promyshlennaya ekologiya. 2017; 10: 42-47. (in Russian)
2 . Mubarakov R. G . , Treger Yu. A . Production Association JSC "Sayanskkhimplast" -
the leading manufacturer of PVC . Plasticheskie massy. 2012; 12: 7-9 .
3 . Meshchakova N. M. , Sosedova L . M. , Shayahmetov S . F. Toxico-hygienic aspects of
the influence of working conditions on the health of workers in the production of vinyl chloride and polyvinyl chloride: monograph [Toksiko-gigienicheskie aspekty vliyaniya uslovij truda na zdorov'e rabotayushchih v proizvodstve vinilhlorida i po-livinilhlorida: monografiya], Irkutsk: NCRVH SO RAMN; 2014:166 . (in Russian).
4 . Mogilenkova L . A . The impact of vinyl chloride on the health of workers in pro-
duction conditions (Review) . Profilakticheskaya medicina. 2011; 11: 558-571. (in Russian)
5 . Shayahmetov S . F. , D'yakovich M. P , Meshchakova N. M. Professional risk assess-
ment violations of the health of workers in chemical industry Medicina truda i promyshlennaya ekologiya 2008; 8: 27-33 (in Russian)
6 . Bodienkova G . M. Problems and prospects of vinyl chloride production and its tox-
icity (Review) . Bezopasnost'v tekhnosfere. 2017; 6 (5): 68-76 . (in Russian)
7 Dorogova V B , Shayahmetov S F , Zhurba O M The effect of vinyl chloride on the health of workers . Fundamental'nye issledovaniya. 2014; 7-3: 616-620. (in Russian)
8 . Zaharenkov V V i dr. The specificity of the immune response to the action of vari-
ous production factors . Byull. VSNC SO RAMN. 2010; 75 (4): 24-27. (in Russian)
9 . Bodienkova G . M. , Alekseev R . Yu, Boklazhenko E . V. , Kurchevenko S. I . Inflam-
mation mediators in employees in chronic exposure to neurotoxicants . International Journal oof Occupational Medicine and Environmental Health . 2014; 27(4): 619-626 .
10 Churilov L P Autoimmune regulation of cellular functions, rights and autoimmunomika antigen: a paradigm shift .MedicinaXXIvek 2008; 13 (4): 10-20 . (in Russian)
11 Ivanov P V , Lobanova O S , Beduleva L V , Beduleva L V The mechanism of induction and regulation of autoimmune reactions in the model of experimental en-cephalomyelitis . Rossijskij immunologicheskij zhurnal 2013; 7,2-3 (1): 230-231. (in Russian)
12 . D'yakovich O . A . , D'yakovich M. P Assessment of the quality of life of workers
working on the production of vinyl chloride and polyvinyl chloride . Byulleten' VSNC SO RAMN. 2013; 3(91): 64-67. (in Russian)
13 . Poletaev A . B . Molecular medical examination (new approaches to the early manifes-
tation of pathological changes in the human body): methodological recommendations for physicians [Molekulyarnaya dispanserizaciya (novye podhody k rannemu proyav-leniyu patologicheskih izmenenij v organizme cheloveka): metodicheskie rekomen-dacii dlya vrachej] . Moscow: «Immunkulus»; 2014: 80. (in Russian)
14 Bodienkova G M , Timofeeva S S Professional health risks and immunoreactivity of working in modern production of vinyl chloride: monograph [Professional'nye riski dlya zdorov'ya i immunoreaktivnost' rabotayushchih v sovremennom proizvodstve vinilhlorida: monografiya] . Irkutsk: Izd-vo IRNITU; 2017: 155. (in Russian).
15. Nagalakshmi M. , Murphy E . , McClanahan Т , de Waal Malefyt R . Expression patterns of IL-10 ligands and receptor gene families provide leads for biological characterization . Int. Immunopharmacol. 2004; 4: 577-592 .
16 . Jung J. H. Effect of quercetin on impaired immune function in mice exposed to ir-
radiation . Nutr Res. Pract. 2012; 6 (4): 301-307.
17 . Kidd . P Th1/Th2 Balance: the hypothesis, its limitations, and implications for
health and disease Alternative medicine review. 2003; 8(3): 223-246 18. Rozhdestvenskij L . M . Cytokines and emergency questions Medicina ehkstremal'nyh situacij. 2007; 19 (1): 46-53 (in Russian)
19 Zayas E , da Silva M , Jamur M C , Oliver C Mast cell function: a new vision of an old cell . J. Histochem.Cytochem. 2014; 62(10): 698-738.
20 Zaichik A Sh , Churilov L P , Utekhin V J Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease Pathophysiology (Elsevier) 2008; 15 (3): 191—207.
21 Zhdanov G N , Gerasimova M M Evaluation of the role of autoimmune inflammatory reactions in the pathogenesis of cerebral ischemia Nevrologicheskij vestnik 2003; 35 (3^): 13-17 . (in Russian)
22 Kimura A , Kishimoto T IL- 6: regulator of Treg/Th 17 balans Eur. J. Immunol. 2010; 40 (7): 1830-1835.
23 Vandenabeele P , Galluzzi, L , et al Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11 (10): 700-714
24 . Aznabaeva L . F. , Aref'eva N. A . , Kil'senbaeva F. A . , Simbircev A . S. Activation of
local immunity of the mucous membrane of the paranasal sinuses in patients with chronic purulent rhinosinusitis with intravenous application of Betaleukin Med. immunol. 2000; 1 (2): 59-64 (in Russian)
25 Lyamina S V , Malyshev I Yu , Malyshev I Yu Polarization of macrophages in the current concept of the formation of an immune response . Fundamental'nye issledo-vaniya 2014; 10-5: 930-935 (in Russian)
26 Serebrennikova S N , Seminskij I Zh , Semenov N V , Guzovskaya E V Interleu-kin-1, interleukin-10 in the regulation of the inflammatory process . Sibirskij medi-cinskij zhurnal (Irkutsk) 2012; 115 (8): 5-7 (in Russian)
27 . Koval'chuk L . V. , Gankovskaya L . V. , Horeva M . V. System oof cytokines, complement
and modern methods of immune analysis [Sistema citokinov, komplementa i sovre-mennye metody immunnogo analiza], Moscow. : RGMU, 2001: 151. (in Russian)
28 Tohmi M , Tsuda N , Zheng Y et al The cellular and behavioral consequences of interleukin-1 alpha penetration through the blood-brain barrier of neonatal rats: a critical period for efficacy Neuroscience. 2007; 150(1): 234-250
29 Druckaya M S , Nosenko M A , Atrethany K S N , Efimov G A , Nedospasov S A Interleukin - 6 from molecular mechanisms of signal transmission to physiological functions and therapeutic targets Molekulyarnaya biologiya 2015; 49 (6): 937 (in Russian)
30 Kryuchkova E N , Saarkopel' L M , Yacyna I V Features of the immune response in chronic exposure to industrial aerosols . Gigiena i sanitariya. 2016; 95 (11): 10581061 (in Russian)
Поступила 12 . 07.18 Принята к печати 18 .10 .18
