CC BY
39
УДК 616.12-008.331.1-056.25/48-074/076 С. С. Бунова
ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ И ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДЕКСА МАССЫ ТЕЛА
Омская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Артериальная гипертония (АГ) вносит значительный вклад в структуру смертности и инвалидизации от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. По данным последних исследований АГ встречается у 40 % женщин и 39 % мужчин [3]. В мире постоянно увеличивается количество больных, у которых АГ сочетается с избыточной массой тела или ожирением [4-6]. Не вызывает сомнения, что ожирение, и особенно абдоминальное (висцеральный тип), ассоциируется с высоким риском развития и утяжелением течения АГ [7]. Несмотря на имеющиеся достижения в понимании патогенетических механизмов формирования АГ и ожирения, мировой опыт свидетельствует о несвоевременной диагностике таких осложнений, как сахарный диабет и атеросклероз при данной сочетанной патологии [8].
В современных исследованиях большую роль в патогенезе АГ и ожирения отводят лептину, играющему доказанную негативную роль в формировании и течении данных сочетанных заболеваний [9]. В то же время с увеличением массы тела растет уровень липидов, что способствует развитию атеросклероза. Одновременно у значительной части таких больных наблюдается изменение содержания в крови инсулина [10]. Гиперинсули-немия является дополнительным фактором риска, однако связь ее с массой тела у больных АГ изучена недостаточно и на ранних этапах этому часто не придается большого значения. Проведение дальнейших комплексных исследований нейрогуморального профиля больных АГ с учетом индекса массы тела (ИМТ) позволит проследить взаимосвязи между гормонами и метаболическими факторами, что, несомненно, расширит наши знания по данной проблеме и позволит определить новые подходы к терапии АГ с учетом массы тела пациента.
Цель исследования — оценить динамику изменений нейрогуморального профиля и формирования метаболических нарушений методом количественной оценки уровней лептина, растворимого рецептора лептина, инсулина, адренореактивности организма и липидного спектра у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела.
Материалы и методы исследования. В исследование методом «лотерейной» рандомизации было включено 87 пациентов с АГ из генеральной совокупности — выборки больных, соответствовавших критериям включения и госпитализированных в городской клинический кардиологический диспансер г. Омска в период с 2005 по 2006 г., в общем
© С. С. Бунова, 2009
количестве 2027 человек. Из 87 пациентов было 27 мужчин и 60 женщин в возрасте от 30 до 60 лет. Диагноз АГ поставлен на предшествующих этапах амбулаторного и стационарного обследования согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Всероссийского научного общества кардиологов, с обязательным исключением симптоматических артериальных гипертензий.
В исследовании участвовали только больные АБ 1-11 стадий, 1-3-й групп риска. Средний возраст пациентов составил 47,7±7,4 года, средняя длительность заболевания — 11,1±9,4 года.
Клиническое обследование пациентов проходило в условиях специализированного стационара — отделения артериальной гипертензии городского клинического кардиологического диспансера г. Омска. Помимо общеклинического обследования всем пациентам проводилось мониторирование АД, измерение роста, веса, расчет ИМТ, определение уровней лептина, растворимого рецептора лептина и инсулина сыворотки крови; определение общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Для оценки активности симпа-тоадреналовой системы всем пациентам определяли уровень бета-адренореактивности организма методом изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокаторов (БАБ) [11].
Полученные результаты обрабатывали с помощью математических методов анализа: описательная статистика, графический анализ данных и непараметрические методы статистического анализа данных. Для выявления значимых различий в трех несвязанных группах использовался критерий Краскела-Уоллиса с поправкой Бонфферони. Для исследования связи двух количественных признаков применяли метод корреляционного анализа Спирмена. Статистически значимыми принимали данные при а = 0,05. Результаты представлены в виде М±s, где М — среднее значение, 5 — среднеквадратическое (стандартное) отклонение.
Результаты исследования. Участники исследования были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили пациенты с АГ и нормальным весом (18,5 > ИМТ < 25) в количестве 23 человек, средний возраст данной подгруппы — 48,1±5,2 года; во 2-ю группу вошли 30 пациентов с АГ и избыточным весом (25 > ИМТ < 30), средний возраст — 47,4±8,5 года; в 3-ю группу включены 56 больных АГ в сочетании с ожирением (ИМТ > 30), средний возраст — 48,1±7,3 года. Характеристика по группам представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходная характеристика больных (М±ї)
Данные 1-я группа — пациенты с АГ и нормальным весом (п = 23) 2-я группа — пациенты с АГ и избыточным весом (п = 30) 3-я группа — пациенты с АГ в сочетании с ожирением (п = 56)
Возраст, лет 48,1±5,2 47,4±8,5 48,1±7,3
Длительность заболевания, лет 9,4±6,2 10,1±8,6 12,7±9,4
Индекс массы тела, кг/м2 23,9±0,6 27,9±1,5 34,4±4,1
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Показатели нейрогуморального профиля и липидного спектра у больных артериальной гипертонией с учетом индекса массы тела (М±ї)
Данные 1-я группа — пациенты с АГ и нормальным весом (п = 23) 2-я группа — пациенты с АГ и избыточным весом (п = 30) 3- я группа — пациенты с АГ в сочетании с ожирением (п = 56)
Лептин, нг/мл 16,9±15,3 15,1±12,5 56,4±41,2
Растворимый рецептор лептина, нг/мл 25,5±11,8 24,3±12,4 32,5±28,4
Инсулин, мМЕ/л 9,1±6,2 9,9±3,1 15,4±8,5
Адренореактивность, у. е. 19,7±11,2 14,2±10,8 25,8±14,4
Общий холестерин, ммоль/л 5,5±1,3 6,4±1,7 6,4±1,7
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л 1,4±0,2 1,1±0,02 1,1±0,02
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л 4,02±1,4 5,1±1,6 5,4±1,6
Липопротеины очень низкой плотности, ммоль/л 0,4±0,2 0,5±0,2 0,7±0,3
Триглицериды, ммоль/л 1,2±0,5 1,3±0,5 1,8±0,5
После получения данных нейрогуморального профиля пациентов с АБ в трех группах с учетом ИМТ необходимо было проверить гипотезу, относятся ли полученные данные к одной генеральной совокупности или к разным с равными медианами. С этой целью мы провели сравнение трех независимых групп методом Краскела-Уоллиса с поправкой Бонфферони и сравнительный анализ в группах попарно. В результате статистического анализа доказано, что статистически значимые различия в трех независимых группах выявлены по уровням: лептина (Н = 13,9; р = 0,0009), инсулина (Н = 9,4; р = 0,0091), адренореактивности (Н = 7,6; р = 0,0224), ЛПВП (Н = 42,04; р = 0,00000), ЛПНП (Н = 6,1; р = 0,0485), ЛПОНП (Н = 12,3; р = 0,0022) и ТГ (Н = 12,2; р = 0,0023). По уровням растворимого рецептора лептина и общего холестерина статистически значимых различий отмечено не было. Среднегрупповые значения изучаемых показателей приведены на рис. 1 и 2.
При корреляционном анализе связей между гормонами, нейрогуморальным профилем и показателями липидного спектра у больных АГ в общей группе установлена связь инсулина и лептина (г = 0,4; р = 0,005899), инсулина и ЛПОНП (г = 0,4; р = 0,016034), инсулина и ТГ (г = 0,4; р = 0,017238). Полученные результаты подтверждены в ходе построения линейных регрессионных уравнений, представленных на рис. 3-5.
Корреляционный анализ связей нейрогуморального профиля и показателей липидного спектра у больных АГ в зависимости от ИМТ в трех выделенных группах показал следующее. В 1-й группе (с нормальным весом) взаимосвязи нейрогуморального профиля и показателей липидного спектра не выявлены. Во 2-й группе (с избыточным весом) отмечены взаимосвязи: уровня адренореактивности организма и лептина (г = 0,8; р = 0,007225), инсулина и лептина (г = 0,7; р = 0,004872); взаимосвязи между нейрогуморальным профилем и показателями липидного спектра не выявлены. В 3-й группе (с ожирением) обнаружена статистически значимая взаимосвязь между уровнем адренореактивности и растворимым рецептором лептина (г = 0,5; р = 0,012490).
90
80
Лептин, пд/ті Растворимый Инсулин, мМЕ/л Адренореак-рецептор лептина, тивность, у. е.
п^т!
Рис. 1. Среднегрупповые значения лептина, растворимого рецептора лептина, инсулина и адренореактивности у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела
І І І I
охс лпвп лпнп лпонп тг
Рис. 2. Среднегрупповые значения липидного спектра у больных артериальной гипертонией в зависимости от индекса массы тела
ЛПОНП, ммоль/л Лептин, 1щ/т1
121
98
86
74
57
43
30
15
2
0 3 7 9 12 15 18 21 32 39
Инсулин, мМЕ/л
Рис. 3. Линейный регрессионный анализ взаимосвязи уровня лептина и инсулина сыворотки крови у пациентов с артериальной гипертонией (инсулин: лептин: г2 = 0,0761; г = 0,3; р = 0,0329; у = 22,56 + 1,401х)
1
Инсулин, мМЕ/л
-5,0 3,3 9,5 15,0 21,1 30,0
0,0 6,5 12,3 17,8 25,0 33,5
Инсулин, мМЕ/л
Рис. 4. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня ЛПОНП от уровня инсулина сыворотки крови у пациентов с артериальной гипертонией (инсулин: ЛПОНП: г2 = 0,16; г = 0,4; р = 0,0245; у = 0,44+0,012х)
Рис. 5. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня ТГ от уровня инсулина сыворотки крови у пациентов с артериальной гипертонией (инсулин: ТГ: г2 = 0,17; г = 0,4; р = 0,0180; у = 1,23 + 0,032х)
Обсуждение. Результаты исследования продемонстрировали, что у пациентов с АГ с увеличением массы тела изменяются показатели нейрогуморального профиля и липидного спектра. В частности, статистически значимо повышаются уровни леп-тина, инсулина, адренореактивности организма, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и снижается уровень ЛПВП. Полученные данные объективно свидетельствуют о негативном влиянии избыточной массы тела и ожирения на гомеостаз организма. Рост уровня атерогенных фракций липидного спектра крови больных АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением является повышенным фактором риска развития атеросклероза. В общей группе больных АГ прослеживается четкое влияние увеличения уровня инсулина, которое взаимосвязано с ростом уровня лептина, ЛПОНП и ТГ. Формирование гиперинсули-немии является не только фактором риска развития сахарного диабета, но и, учитывая полученные данные, риском формирования атеросклероза, способствуя повышению атерогенных фракций липопротеинов. Рост уровня атерогенных фракций липопротеи-нов связано с повышением инсулина сывортки крови и объясняется физиологическими эффектами инсулина, который, повышая гидролиз цАМФ, ингибирует липолиз и повышает липогенез [12, 13].
Выявлена линейная зависимость уровня лептина от уровня инсулина, которая наглядно подтверждена уравнением линейной регрессии (инсулин: лептин: r2 = 0,0761; r = 0,3; p = 0,0329; y = 22,56 + 1,41x). Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных АГ в ходе увеличения массы тела идет процесс параллельного возрастания уровня инсулина, который в свою очередь стимулирует секрецию лептина. Данное предположение доказано в экспериментальных условиях: в культуре адипоцитов при длительном инкубировании инсулин стимулирует секрецию лептина [14].
Для подтверждения предположения о развитии у пациентов с ожирением лептинорезистентности вследствие изменения количества растворимого рецептора лептина в сыворотке крови нами была проведена его количественная оценка. Однако по результатам нашего исследования уровень растворимого рецептора лептина в сыворотке крови не имеет взаимосвязи с увеличением уровня лептина и с ростом ИМТ. Следовательно, можно предположить, что развитие лептинорезистентности у больных АГ в сочетании с ожирением связано с недостаточным увеличением уровня растворимого рецептора лептина в сыворотке крови. Данное предположение подтверждает тот факт, что уровень лептина имеет прямую корреляционную связь с ИМТ (rs = 0,4; р = 0,001285), тогда как аналогичной тенденции связи растворимого рецептора лептина и ИМТ не отмечено.
Гипотеза о развитии резистентности к лептину при ожирении высказывалась с момента открытия лептина. У человека выявлена зависимость между уровнями леп-тина в плазме крови и массой тела: по мере увеличения массы тела повышается уровень лептина. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что, возможно, лептин теряет свои анорексические эффекты при повышении его концентрации в плазме крови [15]. Одним из вероятных механизмов развития лептинорезистентности может быть наличие дефектов в рецепторе к лептину. Некоторые изоформы рецептора к лептину подвергаются ошибочному сплайсингу, в результате чего не могут участвовать в передаче сигналов. Нарушение сплайсинга может также приводить к снижению уровня функционирующих рецепторов. Так, у крыс линии Zucker обнаружена мутация fa/fa в гене рецептора к лептину [16]. Эта мутация сопровождается развитием ожирения, несмотря на то что уровень экспрессии гена лептина высокий. Лептинорезистентность может быть обусловлена уменьшением образования белка, связывающего лептин в крови, а также нарушением как рецептора к лептину,
так и процесса трансдукции пострецепторного сигнала [17]. Приведенные данные наших исследований и литературный обзор свидетельствуют о том, что четкие причинноследственные связи между развитием лептинорезистентности и уровнем растворимого рецептора лептина сыворотки крови не установлены и требуют дальнейшего изучения.
Кроме того, следует отметить, что у этих пациентов с ростом ИМТ значимо повышаются уровни лептина и адренореактивности организма. Высокий уровень лептина участвует в формировании и поддержании более высоких значений артериального давления у больных АГ с повышенной массой тела, реализуя свое влияние через повышение уровня адренореактивности организма, что наглядно доказано при исследовании группы пациентов с избыточной массой тела. У пациентов данной группы уровень адренореактивности организма напрямую зависит от увеличивающегося уровня лептина в сыворотке крови, что подтверждается уравнением линейной регрессии (лептин: адренореактивность: г2 = 0,4; г = 0,6; р = 0,0777; у = 8,69 + 0,16х). Полученные данные подтверждают, что у больных АГ с избыточной массой тела присутствует лептинза-висимый механизм гиперсимпатикотонии. Зарегистрированный повышенный уровень адренореактивности организма больных АГ, поддерживая сосуды в гипертонусе, способствует развитию дисфункции эндотелия, которая, в свою очередь, вносит дополнительный вклад в развитие атеросклероза наряду с повышенным уровнем атерогенных фракций липопротеинов.
В группе больных АГ в сочетании с ожирением похожей прямой корреляционной связи между уровнем лептина и адренореактивности организма не выявлено. Однако нами установлено, что у пациентов данной группы повышены уровни всех исследуемых нейрогуморальных показателей (лептина, инсулина и адренореактивности), хотя прямых корреляционных взаимосвязей не выявлено. Полученные данные указывают на более сложные взаимосвязи между исследуемыми параметрами у больных АГ в сочетании с ожирением, которые нельзя объяснить простыми линейными связями. Вероятно, эти связи имеют нелинейный характер, а в патогенезе дополнительно присутствуют другие гуморальные факторы. В частности, известно, что при формировании у больных инсулинорезистентности подавление инсулином глюкозостимулируемой экспрессии гена ангиотензина в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, что ведет к усилению секреции ангиотензина [18]. Возможно, этот механизм лежит в основе поддержания стойкого повышенного артериального давления у больных АГ в сочетании с ожирением в отличие от пациентов с АГ и избыточной массой тела, где нами выявлена прямая взаимосвязь между уровнем лептина и гиперадренергическим состоянием организма.
В заключение можно сделать следующие выводы.
1. У больных АГ с увеличением ИМТ отмечен существенный и статистически значимый рост уровней инсулина, лептина, растворимого рецептора лептина, адренореактивности, ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ с одновременным снижением уровня ЛПВП.
2. У пациентов с АГ в сочетании избыточной массой тела одним из механизмов формирования и поддержания повышенного артериального давления является увеличение уровня лептина сыворотки крови, которое способствует росту уровня адренореактивности организма.
3. Увеличение уровня инсулина сыворотки крови у больных АГ с одновременным ростом ИМТ ведет к увеличению уровня ЛПОНП и ТГ, что является дополнительным фактором риска формирования атеросклероза.
1. Оганов Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваск. тер. и профил. 2002. № 1. С. 5-9.
2. Шальнова С. А., Деев А. Д., Оганов Р. Г. и др. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Там же. С. 10-15.
3. Оганов Р. Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики // Терапевтич. архив. 1999. Т. 69. № 8. С. 66-69.
4. Kuczmarski R. J., Flegal K. M., Campbell S. M., Johnson C. L. Increasing prevalence of overweight among US adults: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991 // JAMA. 1994. Vol. 272. P 205-211.
5. Bjorntorp P. Obesity // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 423-426.
6. Kopelman P. G. Obesity as a medical problem // Nature. 2000. Vol. 404. P. 635-643.
7. Kannel W. B., Cuppels L. A., Ramaswami R. et al. Higgis m regional obesity and risk of cardivascular disease: the Framingham study // J. Clin. Epidemiol. 1991. Vol. 44. № 2. P 183-190.
8. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М., 2004. 163 с.
9. Sharma A. M. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. Vol. 26. P. 5-7.
10. Felber J. P. et al. Insulin and blood pressure in the obesity // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1220-1228.
11. Стрюк Р. И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М., 2003.
160 с.
12. Sonnenberg G. E., Krakower G. R., Kissebah A. H. A novel pathway to the manifestation of metabolic syndrome // Obes. Res. 2004. Vol. 12. № 2. Р 180-192.
13. VanhalaM. G., Pitkajarvi T. K., KumpusaloE. S., Takala J. K. Metabolic syndrome in middle-aged Finnish population // J. Cardiovasc. Risk. 1997. № 4. Р 291-295.
14. Dagogo J., Fanell C., Paramore D. et al. Plasma leptin and insulin relationships in obese and non-obese humans // Diabetes. 1998. Vol. 45. P. 695-698.
15. MaffeiM., Halaas J., Ravussin E. et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight — reduced subjects // Nat. Med. 1995. № 1. P. 1155-1161.
16. Phillips M. S., Liu Q., Hammond H. A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker-rat // Nat Genet. 1996. Vol. 13. P. 18-19.
17. Балаболкин М. И., Дедов И. И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет. 2000. № 1. С. 2-10.
18. Burns K. D. Angiotensin II and its receptor in the diabetic kidney // Amer. J. Kidney Dis. 2000. Vol. 36. № 3. P 446-467.
Статья принята к печати 17 декабря 2008 г
