Динамика функциональных показателей гепатобилиарной системы после патогенетически обоснованного лечения у больных хроническим некалькулезным холециститом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Сибирский медицинский журнал, 2006, М 9

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КОЗЛОВА Н.М., ТЮРЮМИН Я.Л. - 2006

ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ НЕКАЛЬКУЛЕЗНЫМ ХОЛЕЦИСТИТОМ

Н.М. Козлова, Я.Л. Тюрюмин

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра факультетской терапии, зав. — д.м.н., проф. Ф.И. Белялов; Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН, директор - д.м.н., проф. Е.Г. Григорьев)

Резюме. Проведено изучение динамики функциональных изменений в гепатобилиарной системе у больных хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ) до и после лечения селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (целекок-сиб) и урсодезоксихолевой кислотой.

Ключевые слова: лечение хронического некалькулезного холецистита, циклооксигеназа-2, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, урсодезоксихолевая кислота, липиды сыворотки крови, поглотительно-выделительная функция печени, сократительная функция желчного пузыря, внутрипеченочный холестаз.

Ранее нами выявлена повышенная экспрессия ЦОГ 2-го типа в эпителиальных, гладкомышечных и стро-мальных клетках, способствующая возникновению и поддержанию хронического асептического воспаления в стенке желчных пузырей (ЖП) у больных хроническим калькулезным холециститом (ХКХ) (неопубликованные данные). Выраженность воспаления в стенке ЖП зависела от выраженности экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках и стенках сосудов (неопубликованные данные).

Также нами было показано нарушение поглотительно-выделительной функции печени (хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз) и снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря (хронический «мягкий» внутри-пузырный холестаз) у больных хроническим некальку-лезным и калькулезным холециститом (ХНХ и ХКХ) [1]. Кроме того, у больных ХНХ и ХКХ выявлено снижение объемной скорости портального кровотока и повышение концентрации ОХс, Хс-ЛПНП и снижение ХС-ЛПВП в сыворотке крови [2].

Повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках, эпителиальных клетках и стенках сосудов может быть причиной хронического асептического воспаления, хронического «мягкого» внутрипузырного холестаза (снижение абсорбционной, концентрационной функций и повышение секреторной функции желчного пузыря), гипомоторной дисфункции желчного пузыря и увеличения пузырно-независимой энтероге-патической циркуляции желчных кислот.

Целью исследования явилось изучение динамики функциональных изменений в гепатобилиарной системе у больных хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ) до и после лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиб) и урсодезоксихолевой кислотой.

Материалы и методы

Было обследовано 14 больных ХНХ до и после патогенетически обоснованного лечения (целекоксиб и урсодезоксихолевая кислота — УДХК) и 12 практически здоровых лиц (группа клинического сравнения - ГКС).

Средний возраст больных составил 56,7+3,7 лет, мужчин было 4, женщин -10. Длительность заболевания у всех больных была свыше 5 лет. Больные предъявляли жалобы на тяжесть (21%), боли приступообразного (7%) или ноющего характера (57%) в правом подреберье, тошноту (21%), изжогу (14%), горечь во рту (36%), запоры (43%). При фи-зикальном обследовании определялась болезненность в правом подреберье (86%), симптомы были положительны: Керра — в 71%, Василенко — в 64%, Ортнера — в 36%. Диагноз ХНХ был поставлен в соответствии с рекомендациями, изложенными в «Стандартах (Протоколах) диагностики и лечения болезней органов пищеварения» (1997).

Целекоксиб назначали по 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней, после чего назначали препараты урсодезокси-холевой кислоты (по 250 мг/кг веса на ночь) до 1 мес., при наличии билиарного сладжа — до 2-х мес.

Лабораторное и инструментальное обследование больным проводили до и после лечения.

Кроме обычного клинико-лабораторного и инструментального обследования — общего и биохимического анализов крови (содержание сахара, билирубина и общего белка, активность АЛТ, АСТ, ГГТ), УЗИ органов брюшной полости, исследовали липидный спектр сыворотки крови, проводили динамическую сцинтиграфию печени и желчевыводящих путей (ДСГ), ультразвуковую допплерографию сосудов печени.

Концентрацию общего холестерина (ОХс), холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) определяли в сыворотке крови. Рассчитывали концентрацию Хс-ЛПОНП и Хс-ЛПНП. Ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря, ультразвуковую допплерографию сосудов печени проводили на цифровом ультразвуковом сканирующем комплексе Aloka PHD 4000 с мультичастот-ным датчиком 2,5-6,5 MHz. Определяли объемную (V-о.ск.) скорость портального кровотока. Динамическую гам-ма-сцинтиграфию печени и желчного пузыря (ЖП) проводили с помощью 99тТс БРОМЕЗИДА.

Статистическую обработку осуществляли, используя программу Statistica 5 for Windows. Достоверность различий определяли по критерию u-Манна-Уитни. Показатели считали значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Болевой синдром у больных ХНХ купировался на фоне лечения целекоксибом на 4,1 +0,2 день.

Учитывая, что целекоксиб эффективно блокирует активность ЦОГ-2, то выраженность болевого синдрома у больных ХНХ в большей степени обусловлена избыточной продукцией простагландинов ПГЕ2 и 6-кето-ПГБ1а в стенке желчного пузыря. По мере ингибирования активности ЦОГ-2 в стенке желчного пузыря и сни-

жения концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ПГБ1а болевой синдром купируется [5]. У больных ХНХ, получавших лечение целекоксиб и УДХК, через 1 мес. выявлено уменьшение толщины стенки ЖП с 4,5±0,2 мм до 2,4±0,2 мм (р<0,001). У 29% больных ХНХ при лечении целекок-сибом и УДХК уже через 2 недели на УЗИ толщина стенки ЖП была 3 мм и меньше. Учитывая, что целекоксиб не обладает антибактериальными свойствами, то воспаление в стенке желчного пузыря в большей степени асептическое и обусловлено избыточной продукцией ПГЕ2 и 6-кето-ПГБ1а в стенке желчного пузыря. По мере ингибирования активности ЦОГ-2 и снижения концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ПГБ1а в стенке желчного пузыря асептическое воспаление купируется, снижается секреция гликопротеинового муцина и, как следствие, уменьшается толщина стенки ЖП [5]. До лечения у 11 (86%) больных ХНХ в просвете желчного пузыря определялся билиарный сладж и неоднородное содержимое. Через 1 месяц после лечения УДХК содержимое ЖП было изменено у 21% больных ХНХ в виде минимальных осадочных структур, через 2 месяца после начала приема УДХК содержимое было гомогенным у всех больных ХНХ. Соответственно, дезагрегация и элиминация билиарного сладжа составила 100%.

Целекоксиб, блокируя активность ЦОГ-2 в эпителиальных клетках слизистой желчного пузыря, снижает секрецию гликопротеинового муцина слизистой оболочки. УДХК в пузырной желчи эффективно снижает индекс насыщения холестерином (ИНХ) меньше 1,0 и растворяет кристаллы моногидрата холестерина, образуя с ними жидкокристаллические ламеллы [3,4]. И, как следствие, по мере эвакуации содержимое желчного пузыря больных ХНХ становится гомогенным.

В группе больных ХНХ после патогенетически обоснованного лечения (целекоксиб и УДХК) отмечено уменьшение Т-макс. печени до 13 мин, Т1/2 печени до 31 мин, восстановление эвакуаторной функции желчного пузыря до 59% (р<0,05). Не было отличий от соответствующих показателей контрольной группы (р>0,05).

Хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря больных ХНХ способствует снижению абсорбции воды, уменьшению поступления печеночной желчи в желчный пузырь и повышению ее выделения в двенадцатиперстную кишку, увеличивая тем самым количество циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

Это стимулирует образование гидрофобных гепатотоксич-ных желчных кислот, снижение желчно-кислото-незави-симого типа секреции печеночной желчи и формирование хронического «мягкого» внутрипеченочного холе-стаза. УДХК снижает содержание гидрофобных гепа-тотоксичных желчных кислот в печеночной, пузырной

и дуоденальной желчи [3], и, тем самым, способствует разрешению хронического «мягкого» внутрипеченоч-ного холестаза у больных ХНХ.

Гипомоторная дисфункция желчного пузыря у больных ХНХ может быть обусловлена 3 причинами: 1) наличием асептического воспаления в стенке желчного пузыря (повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных, стромальных и эпителиальных клетках, избыточной продукцией ПГЕ2 и 6-кето-ПГБ1а) [5]; 2) ослабленная реакция гладкомышечных клеток ЖП на холе-цистокинин (повышение концентрации холестерина в мембранах гладкомышечных клеток) [8]; 3) замедление стимулированной секреции холецистокинина (ХЦК) (увеличение пассажа печеночной желчи в просвет двенадцатиперстной кишки — ДПК) [6].

УДХК уменьшает концентрацию желчных кислот (ХДХК, ДХК, ЛХК — литохолевой кислоты) в печеночной, пузырной и дуоденальной желчи, конкурентно ингибируя всасывание этих желчных кислот в кишечнике, что увеличивает стимулированную секрецию холецистокинина [7].

УДХК, снижая литогенность печеночной и пузырной желчи, возможно, способствует снижению накопления и, тем самым, повышению элиминации холестерина из гладкомышечных клеток и улучшению сократительной функции ЖП [3].

Следовательно, восстановление сократительной функции ЖП у больных ХНХ может происходить за счет купирования воспалительного процесса в стенке ЖП целекоксибом, восстановления пассажа печеночной желчи в желчный пузырь, снижения литогенности печеночной и пузырной желчи и растворения кристаллов моногидрата холестерина, увеличения гидрофильного индекса желчных кислот в дуоденальной желчи и уменьшения взаимодействия гидрофобных желчных кислот со слизистой ДПК.

После проведенного лечения си-ЦОГ-2 и УДХК у больных ХНХ отмечено повышение объемной скорости портального кровотока на 107% (р<0,05) по сравнению с данными до лечения (р<0,05) (рис. 1).

В группе больных ХНХ, получивших курс лечения, отмечено снижение уровня ОХс на 18% (р<0,05) (рис. 2).

ГКС ХНХ

□ У-О.СК. (МЛЛїІИН) до лечения 0 У-о.ск. (мл/мин) после лечения

Примечание: *- различия значимы (р<0,05) по сравнению с ГКС, ** - различия значимы (р<0,05) между данными до и после лечения.

Рис. 1. Изменение объемной скорости портального кровотока (У-о.ск. - мл/мин) у больных ХНХ до и после лечения. ГКС - группа клинического сравнения; ХНХ — сиЦОГ-2 и УДХК.

Примечание: *- различия значимы (р<0,05) по сравнению с ГКС, **- различия значимы (р<0,05) между данными до и после лечения.

Рис. 2. Концентрации липидов (ммоль/л) в сыворотке крови у больных ХНХ до и после лечения (ОХс; Хс-ЛПВП; Хс-ЛПНП). ГКС - группа клинического сравнения; ХНХ - группа больных ХНХ до (А) и

после (Б) лечения сиЦОГ-2 и УДХК.

хронического «мягкого» внутрипеченочного хо-лестаза (УДХК) и восстановление эвакуатор-ной функции желчного пузыря (сиЦОГ-2 и УДХК) после лечения способствует снижению уровня ОХс (р<0,05).

Таким образом, предложенное патогенетически обоснованное лечение больных ХНХ способствует: эффективному купированию болевого синдрома, хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, дезагрегации и эли-

Повышение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП у больных ХНХ может быть обусловлено наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и гипо-моторной дисфункцией желчного пузыря. Разрешение

минации билиарного сладжа; восстановлению накопительно-выделительной функции печени и эвакуатор ной функции желчного пузыря; восстановлению объемного кровотока; снижению концентрации ОХс.

THE DYNAMICS OF THE FUNCTIONAL INDICES OF HEPATOBILIARY SYSTEM IN THE PATIENTS WITH CHRONIC ACALCULOUS CHOLECYSTITIS AFTER THE PATHOGENETICALLY SUBSTANTIATED TREATMENT

N.M. Kozlova, J.L. Turumin (Irkutsk State Medical University, Irkutsk Regional Diagnostic Centre, Scientific Center of Reconstructive and

Restorative Surgery, ESSC SB RAMS)

The research of the dynamics of hepato-biliary system’s functional changes in the pts with chronic acalculous cholecystitis (CAC) before and after pathogenetic treatment with the selective cyclooxygenase-2 inhibitors (celecoxib and Ursodeoxycholic acid) has been done.

motility: their potential role in gallstone treatment and prevention // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. - 2005. - Vol. 5, № 2. - P.185-191.

Longo W.E., Panesar N., Mazuski J.E. et al. Synthetic pathways of gallbladder mucosal prostanoids: the role of cycloox-ygenase-1 and 2. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1999. - Vol. 60, № 2. - P.77-85.

Thimister P.W.L., Roeloffzen W.W.H., Hopman W.P.M. et al. Effect of intraduodenal sodium-taurodeoxycholate on chole-cystokinin stimulated gallbladder motility and plasma release // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 110, № 4. - Abstr. 479. Xu Q. W. Inhibitory effect of bile salts on gallbladder smooth muscle contractility in the Guinea pig in vitro // Gastroenterology - 1997. - Vol. 112. - P.1699-1706.

Yu P., Chen Q., Harnett K. et al. Direct G-protein activation reverses impaired CCK-signaling in human gallbladder with cholesterol stones // Amer. J. Physiol. - 1995. - Vol. 32. -P.G659-G665.

ЛИТЕРАТУРА

1. Козлова H.M., Галеев Ю.М., Попов M.B. и др. йсобенно-сти функциональных изменений гепатобилиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Сибирский мед. журнал. — 2OO5. - № 3. — С.53-56.

2. Козлова H.M., Тюрюмина Е.Э., Тюрюмин Я.Л. Повышение уровня липидов в сыворотке крови и снижение портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Рос. журнал гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол.: Материалы 11-ой Гастроэнтероло-гической.недели. — 2OO5. — T. 15, № 5 — С.89.

3. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения:

®гководство для практикующих врачей / Под ред. В.Х вашкина. — М.: Литерра, 2OO3. — 1O46 с.

4. Berge-Henegouwen G.P., Venneman N.G., Erpecum K.J. et al. Drugs affecting biliary lipid secretion and gallbladder

© ВАСИЛЬЕВ Ю.Н. - 2006

ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИОННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПАНИЧЕСКИХ АТАК

Ю.Н. Васильев

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра нервных

болезней, зав. — д.м.н., проф. В.И. Окладников)

Резюме. Выявлены корреляционные взаимосвязи между функциональным состоянием адаптационных систем, психологическим и неврологическим статусом у больных паническим расстройством. Установлено, что патогенетическими факторами панических атак являются дисфункция вегетативной нервной системы, стресс и депрессия, под действием которых развивается дезадаптация. Предложено ввести в курс терапии панических атак стресс-лимитиру-ющие препараты, наряду с антидепрессантами.

Ключевые слова: паническое расстройство, панические атаки, стресс-лимитирующая терапия.