CC BY
65
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
УДК 618.11
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2019-21-9-18-22
ДИНАМИКА АНТИМЮЛЛЕРОВА ГОРМОНА ПРИ НЕКОТОРЫХ МЕТОДАХ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ, АССОЦИИРОВАННОГО СО СНИЖЕНИЕМ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА
Линде1 В.А., Аракелян1 Б.В., Маржевская2 А.М., Резник3 М.В., Плехова2 С.Л., Соба-
кина3 Д.А.
гФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация 3СПбГБУЗ «Александровская больница», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
THE DYNAMICS OF ANTI-MULLERIAN HORMONE WITH SOME METHODS OF TREATMENT OF INFERTILITY ASSOCIATED WITH A DECREASE
IN OVARIAN RESERVE
Linde1 V.A., Arakelyan1 B.V., Marzhevskaya2 A.M., Reznik3 M.A., Plekhova2 S.L., Sobakina3 D.A.
1 First St. Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlova, St. Petersburg, Russian Federation 2St. Petersburg State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russian Federation
3St. Petersburg "Aleksandrovskaya Hospital", St. Petersburg, Russian Federation
Аннотация. Основными скрининговыми тестами для оценки уровня овариального резерва по рекомендациям Американской коллегии акушеров-гинекологов являются базальныйуровень и уровень антимю-ллерового гормона. Синтез и секреция тесно ассоциированы с ростом фолликулов от преантральной стадии до антральной. Известно, что снижение уровня антимюллерова гормона и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона естественная динамика в поздний репродуктивный период жизни женщин. Кроме того, нарушение фолликулярного микроокружения влияет на стероидогенез, метаболические процессы, и может изменять уровень секреции антимюллерова гормона. При этом, даже результаты тестирования, свидетельствующие об истощении овариального резерва, не означают абсолютной неспособности забеременеть. Обследовано и пролечено 17 женщин со сниженным антимюлле-ровым гормоном, желанием иметь беременность, и не попавшим в программы ВРТ. В лечении использовали рефлексотерапию и биологически активные добавки. В результате лечения уровень АМГ статистически достоверно увеличился. У 35,3% пациенток по окончании лечения наступила беременность.
Ключевые слова; овариальный резерв, фолликуло-стимулирующий гормон, антимюллеров гормон, фолликулогенез, фертильность.
Annotation. The main screening tests to assess the level of ovarian reserve according to the recommendations of the American College of Obstetricians and Gynecologists are the basal level and the level of the anti-Mullerian hormone. Synthesis and secretion are closely associated with the growth of follicles from the preantral stage to the antral. It is known that a decrease in the level of an anti-Mullerian hormone and an increase in the level of follicle-stimulating hormone are natural dynamics in the late reproductive period in the life of women. In addition, the violation of the follicular microenvironment affects steroidogenesis, metabolic processes, and can alter the level of secretion of the anti-Muller hormone. At the same time, even the results of testing, indicating the depletion of the ovarian reserve, do not mean an absolute inability to become pregnant. A total of 17 women with reduced antimul-lerian hormone, a desire to have a pregnancy, and those not included in the ART programs were examined and treated. In the treatment used reflexology and dietary supplements. As a result of treatment, AMH levels increased statistically significantly. In 35.3% of patients at the end of treatment, pregnancy occurred.
Key words; ovarian reserve, follicle-stimulating hormone, anti-mtihler, hormone, folliculogenesis, fertility.
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
REFERENCES
[1] Committee Opinion № 618 Ovarian Reserve Testing // Obst. Gynecol. - 2015. - V. 125. - № 1. - P. 268-273.
[2] Woodruff T.K., Besecke L.M., Groom N., Draper L.B., Schwartz N.B., Weiss J. Inhibin A and inhibin B are inversely correlated to follicle-stimulating hormone, yet are discordant during the follicular phase of the rat estrous cycle, and inhibin A is expressed in a sexually dimorphic manner. // Endocrinol. - 1996. - V. 137. - № 12. - P. 5463-5467.
[3] Кадыров З.А., Москвичев Д.В., Астахова М.А. Прогностическая значимость ингибина В у ин-фертильных больных // Андрология и гени-тальная хирургия. - 2015. - № 1. - С. 8-12.
[4] Клинышкова Т.В., Порфильева О.Н., Гордиенко Н.Г., Кныш В.И. Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 8. - С. 52-56.
[5] Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников.
- М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.
[6] Celik S., Celikkan F.T., Ozkavukcu S., Can A., Celik-Ozenci C. Expression of inhibitor proteins that control primordial follicle reserve decreases in cryopreserved ovaries after autotransplantation // J. Assis. Reprod. Genet. - 2018. - V. 35. - № 4.
- P. 615-626.
[7] Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Чинчаладзе А.С. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины. Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVIII. - № 2. - С. 65-71.
[8] Найдукова А.А., Каприна Е.К., Иванец Т.Ю., Чернуха Г.Е. Возрастные аспекты оценки уровня антимюллерова гормона при синдроме поли-кистозных яичников // Акуш и гин. - 2017. - № 3. - с. 95 - 100.
[9] Bernardi LA, Carnethon MR, de Chavez PJ, Ikhena DE, Neff LM, Baird DD, et al. Relationship between obesity and anti-Mullerian hormone in reproductive-aged African American women // Obesity (Silver Spring). - 2017. - V. 25. - № 1. - P. 229235.
[10] Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Роль антимюлле-рова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях // Журнал Акушерства и женских болезней. 2009. - Т.58. -№ 3. - С.74-83.
[11] Григорян О.Р., Михеев Р.К., Андреева Е.Н., Дедов И.И. Сравнительный анализ овариального резерва у женщин с ожирением в репродуктивном периоде // Терапевтический архив. - 2018.
- Т. 90. - № 10. - С. 30-34.
[12] Vincentelli C., Maraninchi M., Valero R., Beliard S., Maurice O. et al. One-year impact of bariatric surgery on serum anti-Mullerian-hormone levels in severely obese women // J. of As. Reprod. and Gen. - 2018. - V. 35. - № 7. - р. 1317-1324.
[1] Committee Opinion No. 618 Ovarian Reserve Testing // Obst. Gynecol. - 2015. - V. 125. - № 1. - P. 268-273.
[2] Woodruff TK, Besecke LM, Groom N., Draper LB, Schwartz NB, Weiss J. Inhibin A and inhibin B are inversely correlated A is expressed in a sexually dimorphic manner. // Endocrinol. -1996. - V. 137. - № 12. - P. 5463-5467.
[3] Kadyrov Z.A., Moskvichev D.V., Astakhova M.A. The prognostic significance of inhibin B in infertile patients // Andrology and genital surgery. - 2015. - № 1. - p. 8-12.
[4] Klinyshkova TV, Porfileva ON, Gordienko N.G., Knysh V.I. Siberian Medical Journal. - 2013. - № 8. - p. 52-56.
[5] Nazarenko, T.A. Stimulation of ovarian function. - M .: MEDpress-inform, 2008. - 272 p.
[6] Celik S., Celikkan F.T., Ozkavukcu S., Can A., Ce-lik-Ozenci C. Reprod. Genet. - 2018. - V. 35. - № 4. - P. 615-626.
[7] Boyarsky K.Yu., Gaydukov S.N., Chinchaladze A.S. The factors that determine the ovarian reserve of women. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. - 2009. - T. LVIII. - № 2. - p. 65-71.
[8] Naidukova, A.A., Kaprina, E.K., Ivanets, T.Yu., Chernukha, G.E. Age aspects of assessing the level of anti-Mullerian hormone in polycystic ovary syndrome // Akush and gin. - 2017. - № 3. - p. 95 - 100.
[9] Bernardi LA, Carnethon MR, de Chavez PJ, Ikhena DE, Neff LM, Baird DD, et al. Relationship between obesity and anti-Mullerian hormone in reproductive-aged African American women // Obesity (Silver Spring). - 2017. - V. 25. - № 1. - P. 229-235.
[10] Boyarsky K.Yu., Gaydukov S.N. The role of anti-Muller hormone (AMH) in health and in various gynecological diseases // Journal of Obstetrics and Female Diseases. 2009. - T.58. - № 3. - P.74-83.
[11] Grigoryan OR, Mikheev R.K., Andreeva E.N., Dedov I.I. Comparative analysis of ovarian reserve in women with obesity in the reproductive period // Therapeutic archive. - 2018. - T. 90. - № 10. - P. 30-34.
[12] Vincentelli C., Maraninchi M., Valero R., Beliard S., Maurice O. et al. One-year impact on bari-atric-hormone levels in severely obese women // J. of As. Reprod. and Gen. - 2018. - V. 35. - № 7. - p. 1317-1324.
[13] Robker RL, Akison LK, Bennett BD, Thrupp PN, Chura LR, Russell DL, et al. Obese women exhibit differences in ovarian metabolites, hor-
_mones, and gene expression compared with
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
[13] Robker RL, Akison LK, Bennett BD, Thrupp PN, Chura LR, Russell DL, et al. Obese women exhibit differences in ovarian metabolites, hormones, and gene expression compared with moderate-weight women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - V. 94. - № 5. - Р. 1533-1540.
[14] РЛС (электронный ресурс) 2018. URL: http://of-si.ru/external-resource/rlsnet.ru/ (дата обращения: 12.06.2019).
[15] Линде В.А. Чжень-цзю терапия в акушерстве и _гинекологии. - СПб.: Гиппократ, 2004. - 176 с.
Введение. В соответствии с рекомендациями Американской коллегии акушеров-гинекологов наиболее подходящими для практического применения скрининговыми тестами для оценки уровня овариального резерва (ОР) считаются базальный уровень фолликулостимулиру-ющего гормона (ФСГ) и уровень антимюллерового гормона (АМГ). В дополнение к ним могут использоваться подсчет антральных фолликулов и измерение уровня эстрадиола [1]. При этом ещё в конце 20 века в роли второго маркёра, которую теперь играет АМГ, выступал ингибин В, измерение которого не потеряло до сих пор своей актуальности при мужском бесплодии и периодически продолжает использоваться при женском [2, 3, 4]. Однако, ингибин В, секретируемый гранулёзными клетками растущих антральных фолликулов, в значительной степени подавляет секрецию ФСГ, т.е. концентрации ингибина В и ФСГ находятся в выраженной обратной зависимости, и по уровню одного достаточно уверенно можно судить об уровне другого [5].
Концентрация АМГ, также секретируемого гранулёзными клетками растущих фолликулов, но на более ранних стадиях, не зависит от концентрации ФСГ. Считается, что синтез и секреция АМГ тесно ассоциированы с их ростом от преантральной стадии до антральных фолликулов 6-8 мм в диаметре. Существует версия, что АМГ защищает гранулезу растущих фолликулов от митогенного влияния ФСГ, удерживая их от выхода из покоящегося состояния [6]. Уровень секреции АМГ, по всей видимости, определяет само число фолликулов на данной стадии роста [7]. Во всяком случае, концентрация АМГ достаточно жестко коррелирует с числом анатральных фолликулов, не достигших ещё 8 мм в диаметре, резко снижаясь, практически до следовых реакций после преодоления ими данной отметки [5]. Кроме того, снижение уровня АМГ и повышение уровня ФСГ естественная динамика в поздний репродуктивный период, проявляющийся, в частности, учащением ановуляторных менструальных циклов (АМЦ) [7, 8].
Изменение концентраций АМГ активно изучается при различных патологических состояниях, влияющих на фертильность женщин [9, 10]. Считается, что наиболее благоприятные для фертильности концентрации АМГ находятся в диапазоне от 1,0 до 2,5 нг/мл [5]. Истощение ОР ассоциировано с концентрациями АМГ 0,7 нг/мл и ниже [11].
При этом необходимо помнить, что даже результаты тестирования, свидетельствующие об истощении ОР, не означают абсолютной неспособности забеременеть и не могут рассматриваться как критерии, перекрывающие женщинам доступ к лечению бесплодия [1]. Так, известно, что резкое снижение уровня АМГ через 1 год после бариатрических операций у женщин репродуктивного возраста с тяжелым ожирением предполагает негативное влияние бариат-рической хирургии на резерв яичников в краткосрочной перспективе и возможность её восстановления в дальнейшем [12]. Доказано, что нарушение фолликулярного микроокружения влияет на стероидогенез, метаболические процессы, провоцирует воспалительную реакцию, и также может изменять уровень секреции АМГ [13].
Целью данной работы было изучить динамику АМГ при коррекции ановуляторных менструальных циклов у пациенток с бесплодием на фоне снижения ОР.
—--—
~ 20 ~
moderate-weight women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - V. 94. - № 5. - P. 1533-1540.
[14] Radar (electronic resource) 2018. URL: http: / / of-si.ru/ external-resource/rlsnet.ru/ (access date: 12.06.2019).
[15] Linde V.A. Zhen-jiu therapy in obstetrics and gynecology. - SPb .: Hippocrates, 2004. - 176 p.
Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
Пациенток со сниженным ОР нередко неохотно берут на программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в рамках обязательного медицинского страхования. Кроме того, если это женщины старше 35 лет и повторнородящие, они достаточно часто сами не хотят идти на программы ВРТ и ищут альтернативные методы коррекции АМЦ.
Клиническая характеристика пациенток. Всего было обследовано и пролечено 17 женщин. Возраст пациенток колебался от 26 до 44 лет. Средний возраст составил 34,9+5,2 года.
Критериями включения служили:
• сниженный овариальный резерв;
• желание иметь беременность;
• неучастие по различным причинам от программ ВРТ.
Критериями исключения были:
• возраст 45 лет и старше;
• выраженная соматическая патология;
• непроходимость или отсутствие маточных труб;
• опухоли и опухолевидные образования яичников на момент обследования и лечения;
• миома матки с доминантным миоматозным узлом более 4 см в диаметре;
• наружный генитальный эндометриоз, требующий оперативного лечения;
• выраженный аденомиоз;
• злокачественные новообразования.
В анамнезе у 5 пациенток (29,4%) были оперативные вмешательства по поводу опухолей, опухолевидных образований яичников или апоплексии яичника. Хронические воспалительные заболевания малого таза вне обострения с ремиссией более 1,5 лет при подтверждённой проходимости маточных труб были отмечены у 4 женщин (23,5%). Роды в анамнезе имели место у 9 пациенток (52,9%), у 8 пациенток были одни роды, у 1 пациентки - двое родов.
Исходный уровень АМГ у пациенток колебался в пределах от 0,38 до 0,68 нг/мл, в среднем он составил 0,56+0,10 нг/мл. Исходный уровень ФСГ колебался в пределах от 8,63 до 14,1 мМЕд/мл, в среднем составил 011,43+1,76 мМЕд/мл.
Данные об использованной методике. В качестве альтернативных методов коррекции АМЦ были выбраны рефлексотерапия (акупунктура, чжень-цзю терапия), биологически активная добавка Овариамин и, относящийся согласно РЛС к гомеопатическим средствам, Гормель СН [14]. Акупунктурные точки, корпоральные и аурикулярные, а также методы воздействия на них, подбирали согласно классическим и современным рекомендациям [15]. Наиболее часто воздействие проводили на точки меридианов (каналов) почек, перикарда, жень-май, чжун-май, желудка, мочевого пузыря и трёх обогревателей, а также аурикулярные точки АТ 12, АТ 13, АТ 23, АТ 32 и АТ 55. Курс рефлексотерапии начинали на 3-4 день менструального цикла (МЦ), 5 сеансов проводили через день в первую фазу МЦ, ещё 2 сеанса - во вторую фазу МЦ, ориентировочно на 20 и 22 день. Овариамин назначали по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 месяцев. Гормель СН по 10 капель 2 раза в день также в течение 3 месяцев. ФСГ и ЛГ исследовали на 2-3 день МЦ до начала лечения и на 2-3 день МЦ, следующего за курсом рефлексотерапии.
Результаты лечения и их обсуждение. В процессе лечения, после курса рефлексотерапии уровень АМГ статистически достоверно увеличился (табл. 1).
Таблица 1.
Динамика АМГ и ФСГ на фоне проведённой терапии
Показатель АМГ (нг/мл) ФСГ (мМЕд/мл)
До лечения 0,56+0,10 11,43+1,76
После лечения 1,04+0,14 8,70+1,04
Достоверность p<0,009 p>0,05
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
При этом снижение уровня ФСГ было статистически не достоверным, но тенденция была выраженной. Диапазон колебаний значений уже был от 7,12 до 10,21 мМЕд/мл.
У 6 пациенток (35,3%) в процессе или по окончании лечения наступила беременность. Две пациентки родили живых доношенных детей, у остальных беременность прогрессирует без значимых осложнений.
Выводы. Таким образом, по результатам исследования можно сформулировать следующие положения. Операции на яичниках, как это следует и из литературных источников, являются фактором риска снижения овариального резерва. Уровень АМГ характеризует в первую очередь активность фолликулогенеза в данном менструальном цикле. Однократное снижение АМГ не может рассматриваться как достаточное для окончательного суждения об уровне ОР. В определённых ситуациях уровень АМГ может возрастать. Возрастание уровня АМГ ассоциировано с увеличением вероятности наступления беременности.
