CC BY
81
НАУЧНОЕ ИЗДАНИЕ МГТУ ИМ. Н. Э. БАУМАНА
НАУКА и ОБРАЗОВАНИЕ
Эл № ФС77 - 48211. Государственная регистрация №0421200025. ISSN 1994-0408
электронный научно-технический журнал
Динамическая модель клеточной популяционной системы
# 12, декабрь 2013
Б01:10.7463/1213.0646463
Виноградова М. С.
УДК 51.76: 517.9: 57.085.23
Россия, МГТУ им. Н.Э. Баумана msvinogradova@rambler.ru
Введение
В клеточной трансплантологии предназначенные для пересадки стволовые клетки получают в нужном количестве путем их размножения в лабораторных условиях (in vitro), поскольку исходного количества клеток, взятых из организма пациента, недостаточно [1,2]. В процессе размножения в силу естественной изменчивости в культуре клеток могут появиться клетки с хромосомными мутациями (аномальные клетки) [3, 8]. Если таких клеток в культуре будет достаточно много, то при трансплантации полученного материала имеется риск возникновения канцерогенеза (рака) у пациента [5].
Одним из инструментов, позволяющих лучше понять процессы, происходящие в клеточной популяционной системе, включающей популяции нормальных и аномальных клеток, является математическое моделирование.
В настоящее время имеются различные модели развития клеточных популяций и по-пуляционных систем, учитывающие влияние условий культивирования на рост клеточных популяций [10]. С использованием методов математического моделирования исследуется работа биореакторов, предназначенных для выращивания клеточных популяций [11, 13, 14].
Известны работы, в которых анализируется совместное развитие в организме человека или животного популяций нормальных и раковых клеток (см. , например [12]) с использованием методов статистического моделирования. Последнее обстоятельство препятствует проведению параметрического анализа.
В связи с интенсивным развитием клеточной трансплантологии появилась необходимость разработки математических моделей, позволяющих исследовать процессы образования популяции клеток с хромосомными аномалиями из популяции нормальных клеток и совместного развития этих популяций при культивировании in vitro стволовых клеток человека.
В работах [6, 7] предложена дискретная математическая модель развития клеточной по-пуляционной системы, состоящую из двух видов стволовых клеток человека: нормальных и аномальных клеток, и на ее основе получен непрерывный аналог. Поскольку нормальные и аномальные клетки в общем случае имеют различную длительность среднего клеточного цикла, указанная дискретная модель описывает взаимодействие двух параллельно протекающих разнотемповых процессов. Именно учет разнотемповости в этой модели вызывает определенные трудности, которые сохраняются и при переходе от дискретной модели к непрерывной.
Также при анализе свойств полученной модели в [7] выполнен анализ поведения решения задачи Коши только для одной стартовой точки, соответствующей отсутствию в начальный момент времени популяции анеуплоидных клеток в популяционной системе.
В данной работе предложена уточненная непрерывная динамическая модель развития изолированной популяционной системы, состоящей из двух видов стволовых клеток человека: нормальных и аномальных, проведен параметрический анализ модели, а также описаны основные сценарии ее развития.
1. Анализ процесса и исходные допущения
Рассмотрим изолированную клеточную популяционную систему, состоящую из стволовых клеток человека, культивируемых в лабораторных условиях. Основная цель разработки математической модели этой системы — проведение параметрического анализа модели и определение возможных сценариев развития системы.
При построении математической модели примем следующие основные допущения.
Клетки, имеющие численные аномалии хромосомного набора, будем называть аномальными. Нормальными будем считать все остальные клетки в популяционной системе.
Для единичной клетки основной временной характеристикой является клеточный цикл [9]. Под клеточным циклом понимается промежуток времени от момента «рождения» клетки в результате деления материнской клетки до момента ее собственного деления.
Согласно [9], в клеточном цикле можно выделить две крупных фазы: интерфазу и фазу митоза. В период интерфазы происходит подготовка клетки к делению, а затем в фазе митоза клетка делится.
Длительности клеточного цикла сильно варьируются [10], поэтому при рассмотрении клеточных популяций часто ориентируются на среднюю продолжительность клеточного цикла [15, 16].
Клетка может оставаться в интерфазе достаточно долгое время. При этом она может не разделиться за период времени, равный средней продолжительности клеточного цикла.
В течение среднего клеточного цикла для нормальной клетки может реализоваться один из четырех вариантов развития: клетка может разделиться на пару нормальных клеток, а
также в силу естественной изменчивости на пару аномальных клеток [4], клетка может, не разделившись, остаться живой, или погибнуть (рис. 1).
Рис. 1. Варианты развития нормальной клетки
Для аномальной клетки в течении соответствующего среднего клеточного цикла может реализоваться один из трех вариантов развития: клетка может разделиться на пару аномальных клеток, клетка может, не разделившись, остаться живой или погибнуть (рис. 2).
Рис. 2. Варианты развития аномальной клетки
Отметим, что продолжительности средних клеточных циклов у популяции нормальных и аномальных клеток в общем случае разные.
При этом для популяции нормальных клеток можно говорить о доле клеток, которая за время среднего клеточного цикла разделилась на пару нормальных клеток, доле, которая разделилась на пару аномальных клеток, доле клеток, которые не разделились и остались живыми, а также о доле клеток, которые погибли.
Аналогично можно рассмотреть процессы, происходящие в популяции аномальных клеток за время, соответствующее их среднему клеточному циклу. Аномальные клетки на каждом клеточном цикле могут выжить или погибнуть, выжившие клетки могут не разделиться, или разделиться, оставаясь при этом аномальными.
В работе [ 10] отмечено, что в клеточной популяции, культивируемой in vitro, специальными методами возможна синхронизация начала клеточных циклов в момент старта культивирования, однако уже через два-три поколения клеточные циклы практически полностью рассинхронизируются. Поэтому при рассмотрении популяции, имеющей значительную численность, можно полагать, что на интервале времени, равному среднему клеточному циклу, моменты начала деления клеток распределены равномерно.
Рассмотрим изолированную клеточную популяционную систему, состоящую из популяции нормальных и популяции аномальных стволовых клеток, культивируемых in vitro.
Примем следующие основные допущения:
1) рассматриваемая клеточная популяционная система является изолированной и имеет значительную численность, что позволяет использовать детерминированную модель ее развития;
2) ресурсы считаются неограниченными, поскольку культивирование проводится в стандартный: лабораторный условиях в культуральнык флаконах при регулярном «пересеве» клеток со сменой части (или всего обыема) питательной среды;
3) внешние воздействия на популяционную систему имеют квазистационарный характер, что позволяет считать постоянными параметры модели;.
4) изменение количества нормальных и аномальный клеток возможно либо в процессе клеточного деления, либо в процессе естественной гибели клеток.
Пусть Т0 — средняя продолжительность клеточного цикла в популяции нормальных клеток, а Т1 — средняя продолжительность клеточного цикла в популяции аномальных клеток.
Через А0 обозначим долю клеток в популяции нормальный клеток, «погибающих» на временном интервале длительности Т0, а через А1 — долю клеток в популяции аномальных клеток, «погибающих» на временном интервале длительности Т1.
Обозначим через М0 долю клеток в популяции нормальный клеток, разделившихся на временном интервале длительности Т0, а через М1 — долю клеток в популяции аномальных клеток, разделившихся на интервале длительности Т1.
Через 7° обозначим долю нормальных клеток, «переходящих» на временном интервале длительности Т0 в процессе деления в популяцию аномальный клеток.
Исходя из биологического смысла будем считать, что
0 < А0 < 1, 0 < А1 < 1, 0 < М0 < 1, 0 <М1 < 1, 0 <70 < 1.
2. Математическая модель
Обозначим через X (£) и У (£) численности популяций соответственно нормальный и аномальных клеток в момент времени
Рассмотрим процессы, которые за время Т0 приводят к изменению численности популяции нормальный клеток к моменту £ + Т0.
За время среднего клеточного цикла популяция уменьшится на количество клеток, которые погибли, равное = А0Х (£).
Популяция также уменьшится на количество клеток, которые выжили и разделились на пару аномальный клеток, равное = (1 — А0)М070Х(£).
Оставшиеся в популяции нормальные клетки можно разделить на две группы: клетки, которые не погибли и не разделились за указанный период, в количестве (1—А0)(1 — М0)Х (£),
и клетки, которые не погибли и разделились на пару нормальных клеток, в количестве Оз = (1 - А0)М0(1 - 70)Х(Ь).
В результате деления клеток последней группы численность популяции нормальных клеток изменится на величину 03 за счет добавления новых нормальных клеток. Отметим, что половина новых клеток, появившаяся в результате деления, компенсирует уменьшение численности популяции на величину 03, возникшее за счет «исчезновения» разделившихся клеток.
Таким образом, средняя скорость изменения численности популяции нормальных клеток за счет описанных выше процессов равна
= То (-О1 - 02 + Оз) =
= То (—А0 - (1 - А0)М070 + (1 - А0)М0(1 - 70))Х(Ь) = зооХ(Ь), (1)
где
_ (1 - А0)(1 + М0 - 2М070) - 1 доо —-Т0-• (2)
С учетом (1) запишем дифференциальное уравнение, задающее изменение численности популяции нормальных клеток в следующем виде:
^Х
— — фо^ (3)
где Ь — время.
Перейдем к анализу популяции аномальных клеток и рассмотрим процессы, которые за время Т1 приводят к изменению численности этой популяции к моменту Ь + Т1.
За время среднего клеточного цикла популяция аномальных клеток уменьшится на количество клеток, которые погибли, равное 04 — А^У(Ь).
За счет деления выживших аномальных клеткок к популяции добавляются аномальные клетки в количестве 05 — (1 - А1)М 1У (Ь).
Также к популяции добавляются аномальные клетки, появившиеся при делении нормальных клеток. За период Т0 количество таких клеток составило 202. Для учета разно-
Т о
темповости процессов деления в популяциях введем параметр ^ — —[ и положим 0б — (2(1 - А0)М°70X(¿))/ц.
Средняя скорость изменения численности популяции аномальных клеток равна
К — Тт (-04 + 05 + Об) —
— Тг ((-А1 + (1 - А1)М 1)У(Ь) + 2(1 - ^0)М070X(Ь)) — дцУ(Ь) + ^Х(Ь), (4)
где
511
—А1 + М1 — А1М1
510
2(1 — А0)М070
(5)
Т1 ' ^10 ^Т1
С учетом (4) запишем дифференциальное уравнение, задающее изменение численности популяции аномальных клеток, в следующем виде:
ау
— = 5юХ + 511 У.
(6)
Введем новые безразмерные переменные
X
Х0,
X =
у
У
Х0;
где Х0 — численность популяции нормальный клеток в момент времени £ система, описывающая динамику популяционной системы, примет вид
ах
— = 500Ж, — = 510Х + /пу.
ас ас
0. Тогда
(7)
Согласно основным допущениям средние продолжительности клеточных циклов, а также параметры М0, М1, А0, А1 и 70 остаются постоянными в процессе развития клеточной популяционной системы. Следовательно, постоянными являются и параметры /00, /10 и /п системы (7).
Для удобства анализа выполним в (7) замену времени т = ^, где Т0 — средняя продолжительность клеточного цикла в популяции нормальных клеток. Модельное время т является безразмерной величиной.
Положим
XX
ах ат'
у
Ау Ат'
С учетом введенных обозначений после замены переменных и переменной дифференцирования система (7) примет вид
X = (?00Ж, у = /10Х + дну,
(8)
где
/00 = (1 — А0)(1 + М0 — 2М070) — 1
/10 = 2(1 — А0)М070,
¿/11 = А1 + М1 — А1М1).
Можно видеть, что в системе (8)
— 1 < /00 < 1, 0 < /10 < 2, —^ < /11 <
3. Анализ сценариев развития
Построенная модель должна качественно правильно отражать процессы, прооисходящие в реальной клеточной популяционной системе. В данном случае это прежде всего означает, что численности популяций нормальных и аномальных клеток в процессе развития не могут стать отрицательными.
Покажем, что траектории системы (8), начинающиеся в первом квадранте, не уходят за его пределы, т.е. переменные состояния не становятся отрицательными.
Поскольку х — 0 при х — 0, координатная ось х — 0 является инвариантным множеством. Это означает, что траектории системы либо лежат целиком на этой оси, либо не пересекают ось Оу.
Заметим, что ¿/10 > 0. Тогда условие у — д10х > 0 при у — 0, х > 0, означает, что траектории системы, пересекая ось Ох, могут только входить в 1-й квадрант, но не могут выходить из этого множества.
Следовательно, все траектории системы, которые при Ь — Ь0 находятся в 1-м квадранте, при Ь > Ь0 остаются в указанном множестве.
В линейной системе (8) имеется одно положение равновесия — точка 0(0, 0). В силу того, что матрица
системы (8) является нижнетреугольной, ее собственные числа А1 — д00 и Л2 — ¿/11.
Поэтому это положение равновесия есть либо устойчивый либо неустойчивый узел, либо седло. Особо можно выделить вырожденные случаи, когда одно из чисел А1 и Л2 нулевое.
Рассмотрим случай, когда фюс/и — 0, т.е. оба собственных числа отличны от нуля. Поскольку ¿/00 и д11 могут независимо принимать как отрицательные, так и положительные значения, то возможны следующие варианты.
1. При дою > 0 и д11 > 0, д00 — д11, положение равновесия 0(0, 0) будет неустойчивым узлом, а численности популяции нормальных клеток и популяции аномальных клеток с течением времени экспоненциально увеличиваются.
При этом можно выделить два качественно различных с биологической точки зрения сценария. При реализации одного сценария численность популяции нормальных клеток с течением времени становится больше численности популяции аномальных клеток, в другом случае господствующей становится популяция аномальных клеток.
Анализ поведения траекторий удобно провести, опираясь на аналитическое решение задачи Коши при х(0) — х0, у(0) — у0 для системы (8), которое при различных собственных числах имеет вид
Отметим, что собственные числа А1 и Л2 матрицы О являются действительными числами.
х(Ь) — хо в900*, у(Ь) — -
д,10х0
- в9"11*) + уов^.
(9)
<?00 - <?11
При выполнении условия Qqq > Qii
lim = Qi0
x(t) Qqq - q?ii
= d.
т.е. c течением времени отношение численностеи популяции стремится к постоянной величине. При d > 1 преимущество по численности в популяционной системе будет иметь популяция аномальных клеток, а при d < 1 — популяция нормальных клеток. Можно видеть, что при выполнении условия Qqq < Qii
lim Ш
т.е. с течением времени популяция аномальных клеток станет преобладающей.
Примеры фазовых портретов приведены на рис. 3 и 4, где выделены траектории, исходящие из точки (1. 0) и соответствующие типичной ситуации при культивировании стволовых клеток in vitro, когда в начальный момент времени популяционная система состоит только из нормальных клеток [6].
Рис. 3. Преобладание аномальных клеток
2. При Qqq < 0 и Qn < 0, Qqq = Qii, положение равновесия 0(0. 0) будет устойчивым узлом. В этом случае численности обеих популяций с течением времени уменьшаются и популяции вымирают. Пример фазового портрета приведен на рис. 5, где выделена траектория, выходящая из точки (1. 0).
Рис. 4. Преобладание нормальных клеток
Рис. 5. Вымирание популяционной системы
3. В случаях, когда /00 < 0 и /11 > 0 или /00 > 0 и ¿/11 < 0, положение равновесия будет седлом. В первом случае популяция нормальных клеток с течением времени вымирает, а популяция аномальных клеток становится доминирующей. Пример фазового портрета системы приведен на рис. 6, где выделена траектория, выводящая из точки (1, 0).
О 2 4 6 8 10
Рис. 6. Доминирование популяции аномальных клеток
Во втором случае доминирующей становится популяция нормальных клеток, параллельно с которой существует популяция аномальных клеток, «подпитываемая» за счет деления части нормальных клеток на пару аномальных. Пример фазового портрета приведен на рис. 7. На рисунке представлена траектория, выводящая из точки (1, 0).
В последнем случае, найдя собственные векторы матрицы можно видеть, что одна сепаратриса седла задается уравнением х = 0, а вторая — у = кх, где
к = > 0. ¿00 — ¿11
Ко второй сепаратрисе стремятся траектории на фазовой плоскости с течением времени. Рассмотрим особый случай, когда /00/11 = 0 и ¿/00 = /11 = А1 = Л2 = Л. При А > 0 будем иметь вырожденный неустойчивый узел, а при А < 0 — вырожденный устойчивый узел.
Рис. 7. Доминирование популяции нормальных клеток
Для анализа поведения решений на фазовой плоскости при А > 0 удобно воспользоваться аналитическим решением задачи Коши при х(0) — х0, у(0) — у0 для системы (8), которое при совпадающих собственных числах имеет вид
л* (10)
х(Ь) — х0вл*, у(Ь) — (ф10Ь + уо)в
Заметим, что
у(Ь) — дю* + уо х(Ь) х0
Поскольку ф10 > 0, то для любых начальных условий х0, у0 из множества С, таких, что х0 > у0, найдется такой момент ¿*, что при Ь > ¿* выполняется неравенство
М > 1.
х(Ь)
Таким образом, начиная с некоторого момента времени популяция аномальных клеток становится преобладающей.
Рассмотрим другие особые случаи, возникающие при выполнении равенства фю^и — 0.
Здесь анализ поведения траекторий также удобно провести с использованием аналитического решения (9) задачи Коши при х(0) = х0, у(0) = у0.
Если А1 = ф00 = 0 и Л2 = ¿/11 > 0, то численность популяции нормальный клеток остается постоянной, а численность популяции аномальных возрастает. Положение равновесия является неустойчивым.
Если А1 = ф00 = 0 и Л2 = ¿/11 < 0, то численность популяции нормальных клеток остается постоянной, а изменение численности популяции аномальных клеток с течением времени определяется выражением
<?10х0 ф11
(1 — в«114) + у0в('114.
При £ ^ имеем
¿10х0 ^ п у ^--;— > 0,
¿11
т.е. положение равновесия является неустойчивым.
Если А1 = ф00 > 0 и А2 = /11 = 0, то численность популяции нормальный клеток экспоненциально возрастает, а численность популяции аномальных также возрастает, причем
у(Г) = ^ (в,00, — 1) + у0,
фю
т.е. положение равновесия является неустойчивым.
Если А1 = ф00 < 0 и А2 = ф11 = 0, то численность популяции нормальный клеток экспоненциально убывает, а численность популяции аномальных клеток стремится к величине
ф10х0 „
у0--;— > 0.
¿00
Если А1 = ф00 = 0 и А2 = ф11 = 0, то численность популяции нормальных клеток остается постоянной, а изменение численности популяции аномальных клеток задается соотношением
у (г) = ф10х0Г + у0.
Поскольку ф10 > 0, то при х0 > 0 численность популяции аномальных клеток линейно возрастает, а при х0 = 0 остается постоянной и равной у0. Положение равновесия 0(0, 0) является неустойчивым.
Проведенный анализ показывает, что основные сценарии развития клеточной популяци-онной системы определяются значениями параметров ф00 и ф11. Можно выделить пять множеств (рис. 8), из который благоприятные сценарии развития реализуются на множествах II (ф00 > 0, ф11 > 0, ф00 > ф11) и III (ф00 > 0, ф11 < 0), где с течением времени соотношение численностей нормальных и аномальных клеток стремится к постоянной величине.
Яи* V к Яп=%о I / / П
IV' ъ III
Рис. 8. Области реализации различных сценариев
Неблагоприятные сценарии развития, при которых популяция нормальных клеток подавляется популяцией аномальных клеток, реализуются на множествах I (qo0 > 0, qn > 0, qoo < qn) и V (qoo < 0, qn > 0).
Также неблагоприятным является сценарий полного вымирания популяционной системы, реализующийся на множестве IV (q00 < 0, qn < 0).
Заключение
Существенной особенностью разработанной модели является использование при ее построении биологических характеристик процессов, протекающих в клеточной популяционной системе, таких как доли клеток, разделившихся за заданное время, не разделившихся, «погибших», а также перешедших в популяцию аномальных клеток из популяции нормальных. Такой подход позволяет более детально анализировать влияние различных «первичных» параметров на динамику развития популяционной системы.
Предложенная модель позволяет качественно правильно моделировать известные из экспериментальной практики сценарии развития популяционной системы. Кроме благоприятных сценариев, при реализации которых в популяционой системе преобладают нормальные клетки, модель допускает сценарий развития, при котором в популяционной системе популяция аномальных клеток подавляет популяцию нормальных, т.е. получает селективное преимущество. Также при численном моделировании наблюдается сценарий, при реали-
зации которого на начальном этапе происходит рост численности клеток в популяционной системе, сменяющийся затем без видимык причин уменьшением численности и последующей гибелью популяции.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ M 13-G7-GG72G.
Список литературы
1. Осипова Е.Ю., Шаманская ТВ., Румянцев СА. Tеxнологии культивирования мезенхи-мальных стволовых клеток ex vivo для клинического использования // Онкогематология. 2GG9. M3. C. б9-7б.
2. Placzek M.R., Chung I-M., Macedo H.M., Ismail S., Blanco T.V., Lim M., Cha J.M., Fauzi L., Kang Y., Yeo D.C.L., Ma C.Y.J., Polak J.M., Panoskaltsis N., Mantalaris A. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles // Journal of the Royal Society Interface. 2GG9. Vol. б, no. 32. P. 2G9-232. DOI: 10.1098/rsif.2008.0442.
3. Бочков H.n, ^китина ВА., Рослова T.A., Чаушев ИН, Якушина И.И. Клеточная терапия наследственных болезней // Вестник РЛМН 200В. M 10. С. 20-2В.
4. БочковH.H, HикитинаВ.A., Буяновская O.A., ВоронинаЕ.С., ГольдштейнД.В., Кулешов H.H, Ржанинова A.A., Чаушев ИИ Aнеуплоидия в стволовых клетках, выделенных из жировых тканей человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 200В. T. 14б, M 9. C. 320-323.
5. Бочков H.H, ^китина ВА., Воронина Е.С., Кулешов H.H Методическое пособие по тестированию клеточных трансплантатов на генетическую безопасность // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2009. M 4. C. 1ВЗ-1В9.
6. Бочков H.H, Виноградова М.С., Волков И.К., Кулешов H.H Математическая модель суммарных численостей взаимодействующих клеточных популяций // Вестник М^У им. H3. Баумана. Сер. Естественные науки. 2011. M 1. С. 1В-24.
7. Бочков H.H, Виноградова М.С., Волков И.К. Оценка вероятности реализации вариантов развития взаимодействующих клеточных популяций // Вестник М^У им. H3. Баумана. Сер. Естественные науки. 2011. M 3. С. 31-43.
В. Torres E.M., Williams B.R., Amon A. Aneuploidy: Cells Losing Their Balance // Genetics. 200В. Vol. 179, no. 2. P. 7З7-74б. DOI: 10.1534/genetics.108.090878.
9. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: ИКЦ «Академкнига», 2004. 49S с.
10. Романовский Ю.М., Степанова КВ., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Шука, 19В4. 304 с.
11. Kresnowati M.T., Forde G.M., Chen X.D. Model-based analysis and optimization of bioreactor for hematopoietic stem cell cultivation // Bioprocess and Biosystems Engineering. 2011. Vol. 34, № 1. P. 81-93. DOI: 10.1007/s00449-010-0449-z.
12. Ou Y.C., Conolly R.B., Thomas R.S., Xu Y., Andersen M.E., Chubb L.S., Pitot H.C., Yang R.S.H. A Clonal growth model: time-course simulations of liver foci growth following penta— or hexachlorobenzene treatment in a medium-term bioassay // Cancer Research. 2001. Vol. 61, no. 5. P. 1879-1889.
13. Pin C., Watson A.J., Carding S.R. Modelling the spatio-temporal cell dynamics reveals novel insights on cell differentiation and proliferation in the small intestinal crypt // PLoS One. Electr. journ. 2012. Vol. 7, no. 5. DOI: 10.1371/journal.pone.0037115.
14. Winkler D.A., Burden F.R. Robust, quantitative tools for modelling ex-vivo expansion of haematopoietic stem cells and progenitors//Molecular BioSystems. 2012. Vol. 8, no. 3. P. 913920. DOI: 10.1039/c2mb05439f.
15. Бочков Н.П., Виноградова М.С., Волков И.К., Воронина Е.С., Кулешов Н.П. Статистический анализ клонообразования в культурах стволовых клеток человека // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2011. № 2. C. 63-66.
16. Осипова Е.Ю., Никитина В.А., Астрелина Т.А., Устюгов А.Ю., Дмитриева Е.В., Пурбу-еваБ.Б., СкоробогатоваЕ.В., Шаманская Т.В., Дышлевая З.М., Яковлева М.В., Майорова О.А., Катосова Л.Д., Румянцев С.А., Бочков Н.П. Динамика скорости роста, иммунофе-нотипа и генетическая стабильность мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека на ранних и поздних пассажах при культивировании ex vivo // Онкогематология. 2009. №1. C. 44-50.
SCIENTIFIC PERIODICAL OF THE BAUMAN MSTU
SCIENCE and EDUCATION
EL № FS77 - 48211. №0421200025. ISSN 1994-0408
electronic scientific and technical journal
A dynamic model of the cellular population system # 12, December 2013 DOI: 10.7463/1213.0646463 Vinogradova M. S.
Bauman Moscow State Technical University 105005, Moscow, Russian Federation msvinogradova@rambler.ru
This paper deals with the development of a mathematical model of population dynamics of human stem cells being cultured in vitro. This investigation was inspired by the intensive development of stem cell transplantation. The authors investigated formation processes of cell population with chromosome abnormalities in population of normal cells along with the co-development of these populations in vitro. In this paper a refined continuous dynamic model of isolated population system which consisted of the population of normal stem cells and the population of cells with chromosomal abnormalities was proposed. An essential feature of this model is the necessity for biological characteristics of the processes that occur in the cell population system for its creation. These characteristics are: the portion of cells divided within the specified time, the portion of died cells and the portion of cells passed into the population of abnormal cells from normal cell populations. This approach allows one to provide a more detailed analysis of the impact of different "primary" parameters on the dynamics of population system. Parametric analysis of the model was carried out; main scenarios of its development were described. Proposed model allows one to simulate correctly main scenarios of the evolution of population system which are known from the experimental investigations.
References
1. Shamanskaya T.V., Osipova E.Yu., Rumyantsev S.A. Tekhnologii kul'tivirovaniya mezenkhi-mal'nykh stvolovykh kletok ex vivo dlya klinicheskogo ispol'zovaniya [Mesenchymal stem cells ex vivo cultivation technologies for clinical use]. Onkogematologiya, 2009, no. 3, pp. 6976.
2. Placzek M.R., Chung I-M., Macedo H.M., Ismail S., Blanco T.V., Lim M., Cha J.M., Fauzi L., Kang Y., Yeo D.C.L., Ma C.Y.J., Polak J.M., Panoskaltsis N., Mantalaris A. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles. Journal of the Royal Society Interface, 2009, vol. 6, no. 32, pp. 209-232. DOI: 10.1098/rsif.2008.0442.
3. BochkovN.P., Nikitina V.A.,RoslovaT.A., ChaushevI.N., Yakushinal.I. Kletochnayaterapiya nasledstvennykh bolezney [Cellular therapy of hereditary diseases]. Vestnik RAMN, 2008, no. 10, pp. 20-28.
4. BochkovN.P., Nikitina V.A., Buyanovskaya O.A., VoroninaE.S., Gol'dshteynD.V., Kuleshov N.P., Rzhaninova A.A., Chaushev I.N. Aneuploidiya v stvolovykh kletkakh, vydelennykh iz zhirovykh tkaney [Aneuploidy of stem cells isolated from human adipose tissue]. Byulleten' eksperimental'noybiologiiimeditsiny, 2008, vol. 146, no. 3, pp. 320-323. (English translation: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2008, vol. 146, iss. 3, pp. 344-347. DOI: 10.1007/s10517-008-0293-1)
5. Bochkov N.P., Nikitina V.A., Voronina E.S., Kuleshov N.P. Metodicheskoe posobie po testirovaniyu kletochnykh transplantatov na geneticheskuyu bezopasnost' [Methodological Guidelines for Genetic Safety Testing of Cell Transplants]. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine, 2009, no. 4, pp. 183-189. (English translation: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2009, vol. 148, iss. 4, pp. 677-683. DOI: 10.1007/s10517-010-0793-7).
6. Bochkov N.P., Vinogradova M.S., Volkov I.K., Kuleshov N.P. Matematicheskaya model' summarnykh chislennostey vzaimodeystvuyushchikh kletochnykh populyatsiy [Mathematical Model of Dynamics of Total Quantities of Interacting Cell's Populations]. VestnikMGTU im. N.E. Baumana. Ser. Estestvennye nauki [Herald of the Bauman MSTU. Ser. Natural science], 2011, no. 1,pp. 18-24.
7. Bochkov N.P., Vinogradova M.S., Volkov I.K. Otsenka veroyatnosti realizatsii variantov razvi-tiya vzaimodeystvuyushchikh kletochnykh populyatsiy [Estimating the Probability of Implementation of Variants of Development of Interacting Cell's Populations]. Vestnik MGTU im. N.E. Baumana. Ser. Estestvennye nauki [Herald of the Bauman MSTU. Ser. Natural science], 2011, no. 3, pp. 31-43.
8. Torres E.M., Williams B.R., Amon A. Aneuploidy: Cells Losing Their Balance. Genetics, 2008, vol. 179, no. 2, pp. 737-746. DOI: 10.1534/genetics.108.090878.
9. Chentsov Yu.S. Vvedenie v kletochnuyu biologiyu [Introduction to cell biology]. Moscow, Akademkniga, 2004. 495 p.
10. Romanovskiy Yu.M., StepanovaN.V., Chernavskiy D.S. Matematicheskaya biofizika [Mathematical biophysics]. Moscow, Nauka, 1984. 304 p.
11. Kresnowati M.T., Forde G.M., Chen X.D. Model-based analysis and optimization of bioreactor for hematopoietic stem cell cultivation. Bioprocess and Biosystems Engineering, 2011, vol. 34, no. 1, pp. 81-93. DOI: 10.1007/s00449-010-0449-z.
12. Ou Y.C., Conolly R.B., Thomas R.S., Xu Y., Andersen M.E., Chubb L.S., Pitot H.C., Yang R.S.H. A Clonal growth model: time-course simulations of liver foci growth following penta-or hexachlorobenzene treatment in a medium-term bioassay. Cancer Research, 2001, vol. 61, no. 5, pp. 1879-1889.
13. Pin C., Watson A.J., Carding S.R. Modelling the spatio-temporal cell dynamics reveals novel insights on cell differentiation and proliferation in the small intestinal crypt. PLoS One, 2012, vol.7, no. 5. DOI: 10.1371/journal.pone.0037115.
14. Winkler D.A., Burden F.R. Robust, quantitative tools for modelling ex-vivo expansion of haematopoietic stem cells and progenitors. Molecular BioSystem, 2012, vol. 8, no. 3, pp. 913920. DOI: 10.1039/c2mb05439f.
15. Bochkov N.P., Vinogradova M.S., Volkov I.K., Voronina E.S., Kuleshov N.P. Statisticheskiy analiz klonoobrazovaniya v kul'turakh stvolovykh kletok cheloveka [Statistical Analysis of Clone Formation in Cultures of Human Stem Cells]. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine, 2011, no. 2, pp. 63-66. (English translation: Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2011, vol. 151, iss.4, pp. 498-501. DOI: 10.1007/s10517-011-1366-0).
16. Osipova E.Yu., Nikitina V. A., Astrelina T.A., Ustyugov A.Yu., Dmitrieva E.V., Purbueva B.B., Skorobogatova E.V., Shamanskaya T.V., Dyshlevaya Z.M., Yakovleva M.V., Mayorova O.A., Katosova L.D., Rumyantsev S.A., Bochkov N.P. Dinamika skorosti rosta, immunofenotipa i geneticheskaya stabil'nost' mezenkhimal'nykh stvolovykh kletok kostnogo mozga cheloveka na rannikh i pozdnikh passazhakh pri kul'tivirovanii ex vivo [Human bone marrow mesenchimal stem cells growth rate dynamics, immunophenotype and genetic stability on early and late passages at ex vivo culturing]. Onkogematologiya, 2009, no. 1, pp. 44-50.
