Анализ влияния частоты спонтанной анеуплоидии на развитие клеточной популяционной системы Текст научной статьи по специальности «Математика»

Математика к Математическое

моделирование

УДК 51.76: 517.9 :57.085.23

Ссылка на статью:

// Математика и математическое моделирование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2015. №3. С. 16-26.

Б01: 10.7463/шаШш.0315.0811443

Представлена в редакцию: 29.06.2015 © МГТУ им. Н.Э. Баумана

Анализ влияния частоты спонтанной анеуплоидии на развитие клеточной популяционной системы

Нефедов Г. А.1'*, Ткачев С. Б.1

* [email protected] 1МГТУ им. Н.Э. Баумана, Москва, Россия

Проводится качественный анализ предложенной Виноградовой М.С. нелинейной модели динамики клеточной популяционной системы, описывающей развитие стволовых клеток в лабораторных условиях при наличии ограничений на ресурсы. Система состоит из двух популяций — популяции нормальных и популяции аномальных клеток. Одним из ключевых параметров, влияющих на реализацию сценария развития системы, является параметр, определяющий долю нормальных клеток, переходящих при делении в популяцию аномальных клеток. Проведен анализ условий существования точек покоя, а также анализ изменения сценариев развития популяци-онной системы при изменении указанного параметра и фиксированных остальных параметрах системы. Показано наличие в системе седло-узловой бифуркации, найдено бифуркационное значение параметра. Приведены результаты математического моделирования.

Ключевые слова: математическое моделирование; стволовые клетки; популяционная динамика; бифуркация; сценарии развития; точки покоя

Введение

Математическое моделирование активно используется для качественного анализа поведения различных клеточных популяционных систем, развивающихся в лабораторных условиях (in vitro) или рассматриваемых как изолированные системы, и включающих в себя популяции анеуплоидных клеток [1], а также популяции раковых клеток [2].

Интерес к развитию в лабораторных условиях клеточной популяционной системы, содержащей анеуплоидные клетки, связан с тем, что в популяции нормальных клеток ане-уплоидные клетки появляются в силу естественной изменчивости, а согласно современным представлениям из анеуплоидных клеток могут возникать раковые клетки [3, 4, 5].

В работах [6, 7] предложена и исследована нелинейная модель развития клеточной популяционной системы, состоящей из популяций нормальных и аномальных клеток, учитывающая ограниченность ресурсов. Следуя указанным работам, анеуплоидные клетки будем называть аномальными, не выделяя различные случаи анеуплоидии. Соответственно, рас-

сматриваемая в указанных работах популяционная система состоит из двух популяций — популяции нормальный и популяции аномальный клеток.

Особеностыю предложенной модели является использование линейнык зависимостей частот деления каждого типа клеток от численностей популяций. Использование таких зависимостей позволило получить модель с полиномиальными правыми частями, для которых достаточно просто можно найти точки покоя системы, однако привело к некоторому усложнению описания поведения системы. Так, в работе [8] показано, что в общем случае область определения модели из [7] (лежащая в первом квадранте) разбивается на четыре подмножества Ог, I = 1, 4, в каждом из который следует независимо проводить анализ возможного количества точек покоя и определять их характер.

Наиболее интересным с биологической точки зрения является множество О\, где частоты митоза для каждой из популяций не равны нулю. Последнее означает, что обе популяции активно размножаются, поэтому в рамках данного исследования будем рассматривать попу-ляционную систему именно на этом множестве.

При анализе изменения численностей популяций, составляющих популяционную систему, различают вырожденные точки покоя, у которых хотя бы одна из координат равна нулю, и внутренние точки покоя, все координаты который положительны [9]. Равенство нулю численности одной из популяций соответствует ее вырождению (гибели). В [8] показано, что на множестве О1 может быть не более двух вырожденных точек покоя и не более двух внутренних точек покоя, а также проведен исчерпывающий анализ условий существования и устойчивости вырожденных точек покоя в зависимости от значений параметров модели популяционной системы. Однако из за достаточно большого количества параметров модели анализ внутренних точек в общем случае затруднителен и в [8] проведены лишь конкретные примеры.

Отметим, что при исследовании динамики клеточной популяционной системы одним из ключевых параметров, влияющих на реализацию сценария развития системы, является параметр, определяющий долю нормальных клеток, переходящих при делении в популяцию аномальных клеток.

Целью настоящей работы является анализ условий существования внутренних точек покоя в множестве О1, а также анализ изменения сценариев развития популяционной системы при изменении указанного параметра и фиксированных остальных параметрах системы.

1. Модель популяционой системы

Рассмотрим модель, предложенную в [7, 8]. Переменными модели служат величины

X У

х = и у = — нормированные численности популяций нормальный и аномальных клеток соответственно. Здесь X и У — абсолютные численности популяций в некоторый момент времени, а X0 — численность популяции нормальный клеток при в начале процесса культивирования. Предполагается, что X0 > 0.

Напомним, что при выводе модели были введены величины Т0 (средняя продолжительность клеточного цикла в популяции нормальных клеток), Т1 (средняя продолжительность

Т о

клеточного цикла в популяции аномальных клеток) и ^ = .

Зависимости долей клеток, разделившихся за среднее время клеточного цикла, имеют

вид

где

0, / (х,у) < 0; М(х,у) = { 1, /(х,у) > 1;

/ (х, у), 0 </(х, у) < 1,

/о(х, у) = ао - воох - во1У, ¡1(х,у) = «1 - вюх - вну.

(1)

(2)

Все коэффициенты в (2) неотрицательные.

Модель динамики развития клеточной популяционной системы рассматривается на множестве

О1 = {(х, у): х > 0, у > 0, ¡1(х,у) > 0, /2(х,у) > 0} , (3)

и имеет вид

= Ло1х + Л^х2 + Лоэху, = Лц х + ^12у + ^1эх2 + ЛМху + Л-15у2,

(4)

где

Ли = (1 - Ао)(1 - 27о)ао - Ао, Лоэ = -во1(1 - Ао)(1 - 27о), &12 = М(1 - А1 )«1 - А1),

Ло2 = -воо(1 - Ао)(1 - 27о), кп = 2ао(1 - Ао)7о, ^1э = -2воо(1 - Ао)7о,

(5)

^14 = -(^вю(1 - А1) + 2во1(1 - Ао)7о), ^15 = -^вп(1 - А1)

Здесь Аз — доля клеток в ] -й популяции, погибающих на временном интервале длительности Тз, 0 < Аз < 1, ] = 1, 2; 7° — доля нормальных клеток, переходящих при делении на временном интервале длительности То в популяцию аномальный клеток (0 < 7о < 1); индекс 0 относится к популяции нормальных клеток, а 1 — к популяции аномальных.

(6)

2. Внутренние точки покоя

Для определения внутренних точек покоя популяционной системы необходимо найти положительные решения системы алгебраических уравнений

Л,о1х + Л,о2х2 + Л-оэху = 0, Л,Их + Л,12у + Л-1зх2 + Л,14ху + Л-15у2 = 0,

лежащие в множестве О1.

Будем рассматривать систему (4) при следующих значениях параметров:

Ао = 0.40, А1 = 0.30, ао = 0.95, «1 = 0.95, воо = 0.05, во1 = 0.10, в1о = 0.15, в11 = 0.10, ^ =1.

(7)

рис.1

Согласно работе [8], при y0 = 0.01 в системе (4) имеются четыре точки покоя: две вырожденных и две внутренних. При этом вырожденная точка покоя (0, 0) — неустойчивый узел, вырожденная точка покоя (0, 5.21) — устойчивый узел, внутренняя точка покоя (4.917, 0.239) — устойчивый узел, а вторая внутренняя точка покоя (2.762, 1.316) — седло. Характер вырожденных точек покоя определен на основе аналитических результатов, приведенных в [8], а характер внутренних точек покоя — на основе анализа устойчивости по первому приближению: для первой точки Ai ~ -0.088, Л2 ~ -0.247, а для второй Ai ~ 0.050, Л2 ~ -0.244. Здесь Л1, Л2 — собственные числа матрицы первого приближения системы (4) в соответствующих точках. Для координат точек покоя, как и для собственных чисел, приведены приближенные значения.

На рис. 1 (взят из [8]) приведен вид векторного поля системы (4), отмечены точки покоя и проведены сепаратрисы. Также на рисунке представлена траектория, исходящая из стандартной стартовой точки (1, 0) и идущая в устойчивый узел.

Прямые линии на рис. 1 задают границу области G1. Можно видеть, что область G1 не зависит от параметра y0 и при указанных в (7) значениях параметров задается в следующими соотношениями:

Gi = {(x, y): x > 0, y > 0, 0.95 - 0.15x - 0.1y > 0} .

Рис. 1. Векторное поле системы (4)

Первое уравнение системы (6) с учетом условия х = 0 запишется в виде

0.17 - 1.147° + (0.0670 - 0.03)х + (0.127° - 0.06)у = 0. (8)

рис.2

Его можно преобразовать в стандартную форму

у = кх + Ь = -0.5х +

0.17+1.147 о 0.06 - 0.127о

Отметим, что коэффициент к = -0.5 не зависит от 7о и соотношение (9) задает семейство параллельный прямык, пересекающих ось Оу в точках (0, Ь), где

Ь

0.17+1.147 о 0.06 - 0.127о

Условие Ь > 0 является необходимым условием наличия положительного решения у

17 \ „ , Л 174

(10)

системы (6), поэтому 7о е ^0, Поэтому Ь € ^0,

Второе уравнение системы (6) при выбранных значениях параметров имеет вид

1.147ох + 0.365у - 0.067ох2 - (0.105 + 0.127о)ху - 0.07у2 = 0.

Уравнение (10) задает на плоскости кривую второго порядка. Поскольку

-0.06 -(0.0525 + 0.067о)

-(0.0525+ 0.067о) -0.07

-0.00217о - 0.00275625 - 0.0036(7о)2 < 0

при 7о > 0, то уравнение (10) задает либо гиперболу, либо пару пересекающихся прямых [10]. Заметим, что при 7о = 0 уравнение (10) задает пару пересекающихся прямык

у = 0, 0.365 - 0.105х - 0.07у = 0.

Можно видеть, что при 7о > 0 уравнение (10) задает семейство гипербол. Каждая гипербола этого семейства пересекает оси координат в точках (0, 0), ^0, и (19, 0). Отметим, что координаты точек пересечения не зависят от параметра 7о.

На рис. 2 приведена графическая иллюстрация решения системы (6) при значении параметра 7о = 0.01. В данном случае имеются две точки пересечения, лежащие в области О1.

3. Анализ поведения системы при изменении параметра 70

Получим аналитические соотношения, определяющие внутренние точки покоя. Подставив (9) в (10), получим

Ах2 + Вх + С = 0,

(11)

где

А

7

В

10987о - 169

С=

(5 + 187о)(1147о - 17)

200' 600(1 - 27о) ' 180(1 - 27о)2

Квадратное уравнение (11) имеет два действительных корня, если дискриминант

В = В2 - 4АС

593388(7о)2 - 990687о + 1587 120000(27о - 1)2

(12)

(13)

У 10 ■

Рис. 2. К решению системы (6) при 70 = 0.01

рис.3

рис.4

положителен; один корень, если дискриминант равен нулю и не имеет действительных корней при отрицательном дискриминанте.

Выясним, при каких значениях параметра 70 существует ровно один корень уравнения (11), для чего исследуем уравнение О = 0. Это уравнение также сводится к квадратному уравнению относительно 70 и имеет два положительных корня

0 = 24767 т 80^59059 71'2 = 296694 '

приближенные значения которых равны 0.017949 и 0.149004 соответственно.

Дискриминант О положителен при 0 <70 <70, отрицателен при 70 <70 <70 и положителен при 70 > 7°. Заметим, что 7°, 7° £ ^0, ^^, поэтому для обоих значений параметра выполнено необходимое условие положительности координат точек покоя.

Найденному значению параметра 70 и 0.017949 соответствует точка покоя с координатами х1 и 3.686925, у1 и 0.741640, которая, как можно проверить, лежит в области С1. Анализ ее устойчивости по первому приближению дает следующие значения собственных чисел: А1 = 0, Л2 и -0.2405.

Значению параметра 70 и 0.149004 соответствует точка с координатами Х2 и 0.182929, у1 и -0.088254, которая не принадлежит множеству С1.

Проведенные расчеты показали, что при 0 < 70 <70 в системе существуют две внутренние точки покоя (устойчивый узел и седло) (рис. 3), при 70 = 70 устойчивый узел и седло сливаются в одну точку покоя — вырожденный седло-узел (рис. 4), а при 70 = 70 внутренних точек не существует.

3 3.5 4 4.5

х

Рис. 3. Случай 0 < 7о < 7о — имеются две внутренние точки покоя (устойчивый узел и седло)

3 3.5 4 4.5

х

Рис.4. Случай 7о = 7о —имеется одна внутренняя точка (выфожденный седло-узел)

Таким образом, при изменении параметра 7о в этой системе наблюдается седло-узловая бифуркация [11] — локальная бифуркация, при которой пара особых точек (устойчивая и неустойчивая) сливаются в одну особую точку (седло-узел), которая затем исчезает.

Заключение

Найденное значение параметра y0 (доли нормальных клеток, переходящих на временном интервале длительности T0 в процессе деления в популяцию аномальный клеток), определяет границу, при достижении которой происходит качественная перестройка фазового портрета популяционной системы, состоящей из нормальный и аномальный клеток и, следовательно, существенное изменение сценария развития популяционной системы.

При 0 < y° < Y° реализуется благоприятный сценарий развития популяционной системы, при котором траектория, выпущенная из стартовой точки (1, 0), приходит в устойчивый узел. С биологической точки зрения осуществление такого сценария означает, что в популяционной системе в равновесии сосуществуют две популяции, причем преобладающей является популяция нормальный клеток.

При превышении параметром y° порогового значения реализуется только неблагоприятный сценарий развития, при котором популяция нормальный клеток вырождается, а остается только популяция аномальный клеток.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (проект № 13-07-00720).

Список литературы

1. Sachs R.K., Hlatky L. A Rapid-Mutation Approximation for Cell Population Dynamics // Bulletin of Mathematical Biology. 2010. Vol.72, iss.2. P. 359-374. DOI: 10.1007/s11538-009-9450-6

2. Nagy J.D. Competition and natural selection in a mathematical model of cancer // Bulletin of Mathematical Biology. 2004. Vol. 66, iss. 4. P. 663-687. DOI: 10.1016/j.bulm.2003.10.001

3. Тимошевский B.A., Назаренко С.А. Биологическая индикация мутагеннык воздействий и генетической нестабильности у человека путем учета числовых хромосомный нарушений // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2006. Т. 10, № 3. C. 530-539.

4. Duesberg P., Li R., Fabarius A., Hehlmann R. The chromosomal basis of cancer // Cellular Oncology. 2005. Vol. 27, iss. 5-6 P. 293-318.

5. Duesberg P., Mandrioli D., McCormack A., Nicholson J.M. Is carcinogenesis a form of speciation? // Cell Cycle. 2011. Vol. 10, no. 13. P. 2100-2114. DOI: 10.4161/cc.10.13.16352

6. Виноградова М.С. Качественный анализ модели функционирования взаимодействующих клеточных популяций // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журнал. 2011. № 11. Режим доступа: http://technomag.edu.ru/doc/251409.html (дата обращения: 07.07.2015).

7. Виноградова М.С. Динамическая модель клеточной популяционной системы // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журнал. 2013. №12. С. 175-192. DOI: 10.7463/1213.0646463

8. Виноградова М.С. Анализ сценариев развития клеточной популяционной системы // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журнал. 2014. № 11. С. 607-622. Б01: 10.7463/1114.0735732

9. МоранП. Статистические процессы эволюционной теории. М.: Наука, 1973. 288 с.

10. Моденов П.С. Аналитическая геометрия. М.: Изд-воМоск. Ун-та. 1969. 698 с.

11. Магницкий Н.А. Теория динамического хаоса. М.: ЛЕНАНД, 2011. 320 с.

Mathematics i Mathematical Modelling

Electronic journal of the Bauman MSTU

Mathematics and Mathematical Modelling of the Bauman MSTU, 2015, no. 3, pp. 16-26.

DOI: 10.7463/mathm.0315.0811443

Received: 29.06.2015

© Bauman Moscow State Technical University

http://mathmjournal.ru

Analysing the Influence of the Spontaneous Aneuploidy Frequency on the Cell Population System Cultivation

Nefedov G. A.1, Tkachev S. B.1

[email protected] 1 Bauman Moscow State Technical University, Russia

Keywords: mathematical modeling, stem cells, population dynamics, bifurcation, development scenarios, rest points

The paper provides a qualitative analysis of M.S. Vinogradova's nonlinear model for dynamics of the cell population system. This system describes the stem cells cultivation in vitro under resource constraints. The system consists of two populations, namely: population of normal cells and population of abnormal cells. Resource constraints are considered as linear dependences of mitosis parameters on the normalized densities of each population.

One of the key parameters that effects on the realization of the system evolution scenarios is a parameter that determines a share of the normal cells, which pass, when dividing, into population of the abnormal cells. The paper analyses both the existence conditions of the rest points and the changes of the evolution scenarios of population system with changing abovementioned parameter and other system parameters held fixed. It is shown that there is a saddle-node bifurcation in the system; the bifurcation value of the parameter is found. The paper shows the interval of parameter values in which the favorable scenarios of population system evolution are implemented. It also presents results of mathematical modeling.

References

1. Sachs R.K., Hlatky L. A Rapid-Mutation Approximation for Cell Population Dynamics. Bulletin of Mathematical Biology, 2010, vol. 72, iss. 2, pp. 359-374. DOI: 10.1007/s11538-009-9450-6

2. Nagy J.D. Competition and natural selection in a mathematical model of cancer. Bulletin of Mathematical Biology, 2004, vol. 66, iss. 4, pp. 663-687. DOI: 10.1016/j.bulm.2003.10.001

3. Timoshevskij V.A., Nazarenko S.A. Biological indication of mutagenic and genetic instability in humans by integrating numerical chromosome abnormalities. Vavilovskij zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding, 2006, vol. 10, no. 3, pp. 530-539. (in Russian)

4. Duesberg P., Li R., Fabarius A., Hehlmann R. The chromosomal basis of cancer. Cellular Oncology, 2005, vol. 27, iss. 5-6, pp. 293-318.

5. Duesberg P., Mandrioli D., McCormack A., Nicholson J.M. Is carcinogenesis a form of specia-tion? Cell Cycle, 2011, vol. 10, no. 13, pp. 2100-2114. DOI: 10.4161/cc.10.13.16352

6. Vinogradova M.S. Quality analysis of interacting cell populations' functional model. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2011, no. 11. Available at: http://technomag.edu.ru/doc/251409.html, accessed 07.05.2015. (in Russian)

7. Vinogradova M.S. A dynamic model of a cell population system. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2013, no. 12, pp. 175-192. DOI: 10.7463/1213.0646463 (in Russian)

8. Vinogradova M.S. Analysing scenarios of cell population system development. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2014, no. 11, pp. 607-622. DOI: 10.7463/1114.0735732 (in Russian)

9. Moran P. Statisticheskie protsessy evoljutsionnoj teorii [Statistical processes of evolutionary theory], Moscow, Nauka publ., 1973, 288 p. (in Russian)

10. Modenov P.S. Analiticheskaja geometrija [Analytic geometry]. Moscow, MSU publ., 1969, 698 p. (in Russian)

11. Magnitskij N.A. Teorija dinamicheskogo haosa [The theory of dynamical chaos]. Moscow, Lenand publ., 2011, 320 p. (in Russian)