CC BY
15ВЕСТНИК ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ, 2017 Г., № 2 АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ АНЕСТЕЗИЯ С УЧЕТОМ ВЕГЕТАТИВНОГО ТОНУСА ПРИ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ
П.А. Волков1,2, В.А. Гурьянов1
1 Кафедра анестезиологии-реаниматологии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
2 ЗАО МРЦ «Клиника К+31», Москва
Адекватность неспецифических периоперационных приспособительных реакций адаптационного синдрома в первую очередь зависит от исходного состояния и взаимодействия отделов автономной нервной системы. Удовлетворительное состояние регуляции физиологических систем, основанное на принципах функционального синергизма и относительного антагонизма ее симпатического и парасимпатического компонентов, может легко нарушаться из-за несбалансированного фармакологического воздействия во время анестезии. В результате вегетативной дисфункции независимо от причины ее развития, исходной или ятрогенной, может произойти срыв адаптации с развитием гемодинамических сдвигов и послеоперационных осложнений.
За последнее время существенно возросло количество публикаций отечественных и зарубежных авторов, демонстрирующих преимущества интраоперационного использования нового селективного а2-адреностимулирующего препарата — дексме-детомидина. Тем не менее назначение препарата, имеющего столь выраженное влияние на автономную нервную систему, без учета исходного вегетативного статуса может привести к катастрофическим последствиям.
Нами был проведен сравнительный анализ взаимосвязи изменений гемодинамических показателей и вегетативного статуса во время сбалансированной анестезии, где в качестве одной из составляющих компонента аналгезии использован дексмедето-мидин. Было показано, что холинолитическая премедикация и уменьшение скорости введения дексмедетомидина у пациентов с парасимпатикотонией не только позволяют избежать снижения сердечного индекса во время операции, но и сопровождаются физиологически более выгодным перераспределением детерминант кровообращения. Кроме того, результаты работы свидетельствуют о неизменном качестве аналгезии в случае уменьшения дозы дексмедетомидина у парасимпатотоников.
• Ключевые слова: автономная нервная система, дексмедетомидин, мультимодальная аналгезия
Для корреспонденции: Волков Павел Александрович — врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации ЗАО МРЦ «Клиника К+31», Москва; e-mail: volkovpavel@ymail.com
VARIED ANESTHESIA DEPENDING ON AUTONOMIC TONE DURING LAPAROSCOPIC
SURGERY
P.A. Volkov1'2, V.A. Guryanov1 1 Chair of Anesthesiology and Critical Care, State Federal-Funded Educational Institution of Higher Professional Training I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2 ClosedJoint Stock Company Medical Rehabilitation Unit «Clinic K+31», Moscow
Adequacy ofnonspecific perioperative adaptive reactions ofthe adaptation syndrome, in the first place, depends on the initial state and interaction ofthe autonomic nervous system. The satisfactory state ofthe regulation ofphysiological system, based on the principles offunctional synergy and the relative antagonism of its sympathetic and parasympathetic components, can easily be disrupted by unbalanced pharmacological effects during anesthesia. As a result ofautonomic dysfunction, regardless ofthe cause ofits development, the initial or iatrogenic, adaptation failure may occur with the development of hemodynamic changes and postoperative complications. Recently, the number of publications by domestic and foreign authors that demonstrate the advantages of intraoperative use of a new selective alpha2-adrenoagonist drug, dexmede-tomidine, has significantly increased. Nevertheless, the appointment of a drag with such pronounced effect on the autonomic nervous system, without regard to the initial vegetative status, can lead to catastrophic consequences. We conducted a comparative analysis of the relationship between changes in hemodynamic parameters and vegetative status during balanced anesthesia, where dexmedetomidine was used as part of the analgesia component. It has been shown that cholinolytic premedication and a decrease in the rate of dexmedetomidine administration in patients with parasympatotonia not only allow to avoid a decrease in the cardiac index during the operation, but also are accompanied by a physiologically more beneficial redistribution of blood circulation determinants. In addition, the results of the work indicate an unchanged quality of analgesia in the case of a decrease in the dose of dexmedetomidine in patients with parasympatotonia.
• Keywords: autonomic nervous system, dexmedetomidine, multimodal analgesia
For correspondence: Pavel Aleksandrovich Volkov — anesthesiologist-resuscitator of Department of anesthesiology and reanimatology,
JSC Inter Regional Center «Klinka K+31», Moscow; e-mail: volkovpavel@ymail.com
Введение. Одним из важных упущений современной медицины, и анестезиологии в частности, является негласный запрет парадигмы адаптации, отвергнутой идеологией европейской медицины [1]. Любые рассуждения об интраоперационной динамике состояния автономной нервной системы (АНС), важнейшего механизма приспособления организма человека, вызывают у большинства практикующих анестезиологов только скепсис или иронию.
Эндоскопические операции, несмотря на свою «ма-лоинвазивность», представляют собой серьезнейшую нагрузку на сердечно-сосудистую систему [2]. Резкие колебания давления в брюшной полости, приводящие к значимым изменениям показателей пред- и постнагрузки, должны неизбежно сопровождаться формированием адекватной приспособительной реакции. С этой позиции предварительная оценка, равно как и динамический анализ состояния АНС, представляется первостепенной задачей, особенно у пожилых пациентов [3].
Не так давно в качестве составляющей анальгетиче-ского компонента общей анестезии, появилась возможность использовать новый селективный а2-адреностиму-лирующий препарат — дексмедетомидин. Уникальным отличительным свойством препаратов этой группы является их способность контролировать нейровегетативный компонент интегративной болевой реакции [4]. Однако, в подтверждение наших предварительных рассуждений, это положительное качество рассматривается в отрыве от целого организма. Выбор дозы дексмедетомидина совершенно не учитывает исходное состояние вегетативного статуса.
Выдвигаемая нами гипотеза заключается в том, что, принимая во внимание исходное состояние АНС, мы сможем не только развить преимущества сбалансированного мультимодального подхода, но и предотвратить развитие основных негативных эффектов дексмедетомидина.
Материалы и методы. Исследование проведено у 100 пациентов, проходивших стационарное лечение в клинике «К+31» в период с 2013 по 2015 г. Критерием включения являлось наличие показаний к общей анестезии для обеспечения мало- и среднетравматичных хирургических вмешательств, выполненных лапароскопическим доступом. Критериями исключения из исследования служили наличие тяжелой сопутствующей патологии (ASA IV-V), экстренный характер операции, исходная брадикардия [частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 45 в минуту], нарушение ритма сердца по типу мерцательной аритмии. Дополнительными причинами исключения пациентов во время исследования были переход на лапаротомию, кровопотеря объемом более 300 мл, необходимость применения норадреналина. Среди отобранных пациентов мужчин было 27 (27 %) и женщин — 73 (73 %). Средний возраст составлял 46,3 ± 11,48 лет (от 18 до 62).
Всем пациентам проводили общую комбинированную анестезию на основе севофлурана. Анальгетиче-ский компонент анестезии был представлен сочетанием опиоидного (фентанил) и адренергического (дексме-
детомидин) подкомпонентов. При этом темп введения фентанила был исходно снижен у всех пациентов. Поводом к принятию такого решения послужил ряд исследований отечественных и зарубежных авторов, а также наш собственный опыт [3, 5]. Введение фентанила осуществляли в дозе 0,04-0,08 мкгкг^мин-1 на этапах доступа и мобилизации с последующим снижением до 0,01-0,03 мкгкг-1мин-1. Необходимость коррекции скорости введения фентанила косвенно оценивали на основе анализа показателей гемодинамики. Инфузию фентанила прекращали одновременно с отключением дексмедетомидина при десуфляции газа из брюшной полости. Функциональные параметры сердечно-сосудистой и дыхательной систем — ЧСС, артериальное давление (АД), SpO2, а также показатели центральной гемодинамики [ударный индекс (УИ) и сердечный индекс (СИ)] регистрировали с помощью мониторов «Life Scope» фирмы Nihon Kohden (Япония) на следующих этапах: I — исходно, II — после болюса дексмедетомидина, III — после вводной анестезии, IV — после интубации трахеи, V — после нагнетания газа в брюшную полость, VI — после изменения положения операционного стола, VII — середина операции, VIII — конец операции, IX — перед экстубацией, X — после экстубации.
Было сформировано две группы пациентов. В 1-й группе (n = 50) анестезиологическую тактику строили с учетом информации об исходном состоянии АНС. У пациентов 2-й группы (n = 50) вегетативную активность не учитывали.
Для получения информации о доминирующем состоянии вегетативного тонуса использовали опросник « Вегетативный скрининг» [6]. Метод предполагает субъективную оценку пациентом интегративных показателей различных функциональных систем в состоянии «относительного покоя». Анкета выдавалась во время предоперационного осмотра анестезиологом и заполнялась пациентом в домашних условиях накануне операции. Для оценки динамики состояния вегетативной активности, а точнее, ее влиянии на сердечно-сосудистую систему, использовали вегетативный индекс Кердо (ИК): ИК = (1 - АДди-аст / ЧСС) х 100. За состояние вегетативного равновесия (эйтония) были приняты значения ИК в пределах 0 ± 10. Смещение индекса в сторону положительных значений (более +10) расценивали как преобладание симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему, в сторону отрицательных значений (менее -10) — преобладание парасимпатических влияний [7].
Через 2-3 мин после поступления в операционную рассчитывали ИК, делали премедикацию атропином (по показаниям) и начинали введение нагрузочной дозы дексмедетомидина. Пациентам в группе 2 атропин в дозе 0,01 мг кг-1 назначали только в случаях брадикардии с ЧСС менее 50 в минуту. Пациентам 1-й группы атропин вводили при наличии исходной парасимпатикотонии. У всех пациентов, за исключением части пациентов 1-й группы, с исходной парасимпатикотонией, нагрузочная доза дексмедетомидина составляла 1 мкгкг-1 должной массы тела, поддерживающая доза — 0,4 мкгкг^ч-1. Пациентам 1-й группы с парасимпатикотонией нагрузочную
дозу назначали из расчета 0,5 мкгкг-1 должной массы тела, а поддерживающую дозу — 0,2 мкгкг1-ч-1.
После завершения операции, выхода из анестезии и экстубации трахеи пациенты поступали в палату постнаркозного восстановления для краткосрочного наблюдения. Интенсивность боли [визуально-аналоговая шкала (ВАШ) от 0 до 10 баллов] и степень остаточной седации (шкала Ramsey) оценивали сразу при поступлении в палату пробуждения, через 60, 120 мин и перед переводом в профильное отделение.
Основными позициями оценки результатов исследования были интраоперационный гемодинамический профиль, динамика вегетативного тонуса, течение раннего послеоперационного периода, наличие интра- и послеоперационных осложнений.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи пакета программы Statistica 8.0 (Stat Soft, США). Для сравнения групп использовали параметрические (с помощью t-критерия Стьюдента) и непараметрические (с помощью критерия Манна—Уит-ни—Вилкоксона) методы статистической обработки. Достоверность признавалась при вероятности ошибки p < 0,05.
Результаты. По основным признакам (пол, возраст, характер сопутствующих заболеваний, объем оперативного вмешательства, продолжительность операции и анестезии) группы были сопоставимы. Предоперационная оценка тонуса АНС дала следующие результаты: 70 % (n = 70) пациентов были парасимпатотониками, 8 % (n = 8) — нор-мотониками и 22 % (n = 22) — симпатотониками. Причем данные, полученные при расчете ИК в операционной, практически полностью совпадали с результатами анализа по системе «Вегетативный скрининг» в предоперационном периоде.
В контрольной группе необходимости в премедикации атропином не было ни у одного пациента (исходная ЧСС > 50 в минуту у всех пациентов). Введение нагрузочной дозы дексмедетомидина у пациентов контрольной группы привело к увеличению числа пациентов с парасимпати-котонией с 74 (n = 37) до 92 % (n = 46) и статистически значимому снижению ИК с -13 (-25; 3) до -31 (-41; -18) (р < 0,01, U-критерий Манна—Уитни). Дифференцирован-
ная премедикация и выбор нагрузочной дозы дексмедетомидина у пациентов 1-й группы сопровождались рациональной коррекцией исходной дисфункции АНС: число парасимпатотоников и симпатотоников снизилось соответственно с 72 (п = 36) до 42 % (п = 21) и с 18 (п = 9) до 12 % (п = 6), а количество нормотоников возросло с 6 (п = 3) до 46 % (п = 23) (р < 0,05 во всех случаях, Т-крите-рий Уилкоксона). У этих пациентов, кроме того, ИК перед индукцией анестезии оказался выше как по сравнению с исходным — 2 (-4; 4) и -17 (-25; -4) (р < 0,01, 11-критерий Манна—Уитни), так и по сравнению с пациентами 2-й группы — 2 (-4; 4) и -31 (-41; -18) (р < 0,01, 11-критерий Манна—Уитни).
Динамика показателей системы кровообращения приведена в табл. 1. Введение нагрузочной дозы дексмедетомидина сопровождается снижением СИ у всех пациентов. Тем не менее снижение разовой производительности сердца по отношению к исходной достигло границ статистической значимости только у пациентов 2-й группы (р = 0,027, ^критерий Стьюдента для независимых выборок). Границ статистической значимости на момент окончания введения нагрузочной дозы достигли также различия в величине СИ между сравниваемыми группами (р < 0,001, ^критерий Стьюдента для независимых выборок).
Интраоперационный период. Интраоперационная динамика изменений основных детерминант кровообращения представлена в табл. 2. В группе пациентов, у которых назначение дексмедетомидина проводили без учета состояния АНС, величина СИ на всех этапах операции была достоверно ниже. Назначение стандартной дозы дексмедетомидина у парасимпатотоников сопровождалось снижением УИ. Как следствие однонаправленных изменений УИ и ЧСС, среди пациентов 2-й группы было максимальное число тех, у кого значения СИ во время операции опускались ниже 2,5 л/(минм2).
Различия в частоте неблагоприятных последствий назначения дексмедетомидина наглядно подтверждают нашу гипотезу о необходимости коррекции дозы в зависимости от состояния АНС (табл. 3).
Интересно, что по остальным сравниваемым критериям группы были статистически абсолютно однородны. Мы не получили достоверных различий ни в цифрах ин-
Таблица 1
Изменение гемодинамических показателей в ответ на введение нагрузочной дозы дексмедетомидина (М ± <г)
Группа 1 Группа 2
Показатель Исх. П/инд. Л Исх. П/инд. Л
ЧСС, уд/мин 74 ± 12,5 66 ± 7,6 -11 % 76 ± 12,7 60 ± 7,4 -21 %
АДсист, мм рт. ст. 141 ± 19,4 127 ± 15,0 -10 % 140 ± 16,8 128 ± 14,0 -9 %
УИ, мл/м2 47 ± 5,8 47 ± 6,9 0 48 ± 6,2 45 ± 7,1* -6 %
СИ, л/(минм2) 3,6 ± 0,66 3,1 ± 0,48* -14 % 3,7 ± 0,69 2,7 ± 0,48*' А -27 %
Исх. — исходный показатель; П/инд. — перед индукцией анестезии.
* р < 0,05 между исходным показателем и перед индукцией анестезии. А р < 0,05 между группами после введения нагрузочной дозы.
Таблица 2
Интраоперационные изменения гемодинамических показателей (М ± с)
I II III IV V VI VII VIII IX X
1-я гр. 74 ± 12,5 66 ± 7,6 59 ± 6,6 60 ± 7,2 61 ± 6,8 61 ± 6,8 60 ± 5,7 59 ± 5,3 57 ± 5,3 67 ± 7,4
О Г о Т
2-я гр. 76 ± 12,7 60 ± 7,4* 55 ± 3,8* 56 ± 5,0* 57 ± 4,9* 56 ± 5,3* 56 ± 4,6* 54 ± 4,2* 52 ± 3,9* 61 ± 5,9*
2 5 "Ё 5 ■ > 1-я гр. 47 ± 5,8 47 ± 6,9 45 ± 6,6 46 ± 6,8 45 ± 7,1 45 ± 7,2 45 ± 7,0 46 ± 6,9 46 ± 7,1 48 ± 6,8
2-я гр. 48 ± 6,2 45 ± 7,1 43 ± 7,0 43 ± 6,5* 42 ± 6,9* 41 ± 6,5* 41 ± 6,4* 41 ± 6,4* 41 ± 6,9* 44 ± 7,1*
С 2 1-я гр. 3,6 ± 0,66 3,1 ± 0,48 2,7 ± 0,46 2,7 ± 0,49 2,7 ± 0,53 2,7 ± 0,46 2,7 ± 0,40 2,7 ± 0,40 2,6 ± 0,43 3,2 ± 0,44
2-я гр. 3,7 ± 0,69 2,7 ± 0,48* 2,4 ± 0,36* 2,4 ± 0,39* 2,4 ± 0,39* 2,3 ± 0,31* 2,3 ± 0,33* 2,2 ± 0,30* 2,1 ± 0,34* 2,7 ± 0,38*
1-Х — этапы регистрации показателей. * р < 0,05 между группами.
Таблица 3
Частота неблагоприятных эффектов дексмедетомидина
Гемодинамические инциденты 1-я группа 2-я группа Р
Брадикардия (дополнительное назначение атропина) 8 % (п = 4) 36 % (п = 18) < 0,001
Исключены из исследования (назначение норадреналина) 6 % (п = 3) 8 % (п = 4) 0,784
Гипокинетический тип кровообращения [СИ < 2,5 л/(минм2)] 6 % (п = 3) 42 % (п = 21) < 0,001
траоперационного расхода фентанила, ни в концентрации ингаляционного анестетика, ни в субъективной оценке выраженности болевых ощущений после операции, ни в показателях скорости послеоперационного восстановления.
Обсуждение. Необходимость дифференцированной пре-медикации, учитывающей состояние АНС, уже неоднократно была показана многими авторами [3, 6]. Наиболее важным результатом нашей работы стала демонстрация первостепенного значения исходного состояния АНС в выборе соответствующей дозы дексмедетомидина во время операции. Сочетанное использование холинолитической премедикации и уменьшения дозы дексмедетомидина у пациентов 1-й группы с парасимпатикотонией если даже не приводило к восстановлению вегетативного равновесия, то по крайней мере не усугубляло дисфункцию, как это происходило в контрольной группе.
Анализ гемодинамических показателей на фоне коррекции дозы дексмедетомидина в зависимости от вегетативного тонуса обнаружил благоприятное для состояния сердечно-сосудистой системы перераспределение основных детерминант кровообращения. Тактика анестезии, учитывающая состояние АНС, позволяет выгодно избежать снижения СИ и развития состояния гипоперфузии у пациентов с исходной парасимпатикотонией. Достижение необходимых значений СИ на фоне снижения ЧСС в этих случаях происходит за счет снижения сосудистого тонуса и увеличения УИ.
Результаты работы свидетельствуют о неизменном качестве аналгезии в случае уменьшения дозы дексмедетомидина у парасимпатотоников. На наш взгляд, рациональным объяснением этому факту может стать двухуровневое действие дексмедетомидина. В результате взаимодействия с а2А-адренорецепторами ствола головного мозга подавляется нейровегетативный компонент стресс-реакции организма на болевой раздражитель [8]. В то же время при активации тех же рецепторов в области заднего рога спинного мозга напрямую подавляется проведение возбуждения по терминалям чувствительных афферентов [9]. Учитывая, что у пациентов с парасимпатикотонией, имеющих функциональную недостаточность гомеокинеза, избыточная активация симпатического отдела АНС в рамках стресс-реакции маловероятна, единственной целью назначения а2-адреноагониста является модуляция проведения ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. А как подсказывает опыт использования других анальгети-ческих адъювантов (например, клонидина или кетамина), реализация антиноцицептивных эффектов возможна при более низких дозировках [3, 10].
Выводы
1. Около 70 % пациентов, направляемых на плановые мало- и среднетравматичные лапароскопические операции, имеют преобладание парасимпатического тонуса.
2. Назначение премедикации атропином и уменьшение в 2 раза интраоперационной дозы дексмедетомидина у пациентов с парасимпатикотонией предотвращает развитие брадикардии и критическое снижение СИ.
3. Обоснованное снижение интраоперационной дозы дексмедетомидина в зависимости от состояния АНС не оказывает отрицательного влияния ни на качество обезболивания, ни на скорость послеоперационного восстановления, при этом сопровождается физиологически более выгодным перераспределением детерминант кровообращения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Авторы производили дооперационную оценку физического статуса пациентов, принимали непосредственное участие в анестезиологическом обеспечении всех операций вместе с сотрудниками клиники. Авторы непосредственно принимали участие в разработке дизайна и протоколов исследования. Производили обработку протоколов исследования, систематизацию полученных данных, формирование групп исследования, статистическую обработку полученных данных и анализ полученных результатов.
ORCID авторов
Волков П.А. — 0000-0003-0437-9655 Гурьянов В.А. — 0000-0003-1790-9432
Литература/References
1. Носырев С.П., Коваленко А.Н. Основания анестезиологии и реаниматологии. М.: Ключ-С, 2014. [Nosyrev S.P., Kovalen-ko A.N. Osnovanija anesteziologii i reanimatologii. Moscow: Kl-juch-S Publ.; 2014. (In Russ)]
2. Оболенский С.В., Лебединский К.М., Шавель А.Г. и др. Анестезиологическое обеспечение эндовидеохирургических операций. В кн.: Видеоэндоскопические вмешательства на органах живота, груди и забрюшинного пространства: Под ред. А.Е. Борисова. СПб.: ЭФА, 2002: 25-47. [Obolenskii S.V., Lebedinskii K.M., Shavel' A.G. et al. Anesteziologicheskoe obe-
spechenie endovideohirurgicheskih operatsii. In: Borisov A.E. Videojendoskopicheskie vmeshatel'stva na organah zhivota, grudi i zabrjushinnogo prostranstva. St.-Petersburg: EFA; 2002: 25-47. (In Russ)]
3. Гурьянов В.А. Современная многокомпонентная сбалансированная анестезия: оптимизация оценки операционно-а-нестезиологического риска, предоперационной подготовки и компонента аналгезии: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003. [Gurjanov V.A. Sovremennaja mnogokomponentnaja sbalan-sirovannaja anestezija: optimizacija ocenki operacionno-anes-teziologicheskogo riska, predoperacionnoj podgotovki i kompo-nenta analgezii [dissertation]. Moscow, 2003. (In Russ)]
4. Piao G., Wu J. Systematic assessment of dexmedetomidine as an anesthetic agent: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch. Med. Sci. 2014; 10(1): 19-24. doi: 10.5114/ aoms.2014.40730.
5. Blaudszun G., Lysakowski C., Elia N., Tramer M.R. Effect of perioperative systemic a2-agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity: systematic review and me-ta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2012; 116(6): 312-322. doi: 10.1097/ALN.0b013e31825681cb.
6. Микаелян К.П. Дифференцированная премедикация и вводная анестезия с учетом вегетативного статуса при операциях на позвоночнике: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2013. [Mikaeljan K.P. Differencirovannaja premedikacija i vvod-naja anestezija s uchetom vegetativnogo statusa pri operacijah na pozvonochnike [dissertation]. Moscow, 2013. (In Russ)]
7. Hofman M.A., Swaab D.F. Living by the clock: The circadian pacemaker in older people. Ageing Res. Rev. 2006; 5: 33-51. doi: 10.1016/j.arr.2005.07.001.
8. MacDonald E., Kobilka B.K., Scheinin M. Gene targeting — homing in on alpha2-adrenoceptor-subtype function. Trends Pharmacol. Sci. 1997; 18(6): 211-219.
9. Overland A.C., Kitto K.F., Chabot-Dore A.J. et al. Protein kinase C mediates the synergistic interaction between agonists acting at alpha2-adrenergic and delta-opioid receptors in spinal cord. J. Neurosci. 2009; 29(42): 13264-13273. doi: 10.1523/ JNEUR0SCI.1907-09.2009.
10. Карелов А.Е., Лебединский К.М. Анальгетические адъюван-ты или альтернативные анальгетики? Вестн. анестезиол. и реаниматол. 2013; 6: 72-80. [Karelov A.E., Lebedinskii K.M. Anal'geticheskie ad'juvanty ili alternativnye anal'getiki? Vestn. anesteziol. i reanimatol. 2013; 6: 72-80. (In Russ)]
Поступила 15.01.2017
