Научная статья на тему '«DiaLogos. Проверка фактов» – сохранение традиций и научных ценностей Научной группы по изучению инсулиносекреции'

«DiaLogos. Проверка фактов» – сохранение традиций и научных ценностей Научной группы по изучению инсулиносекреции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

  • … еще 3
CC BY
7
3
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
сахарный диабет 2-го типа / β-клетка / кластер / фармакогенетика / GAD / генетические кластеры / сульфонилмочевина / липотоксичность / type 2 diabetes mellitus / β-cells / cluster / pharmacogenetics / GAD / genetic clustering / sulfonylureas / lipotoxicity

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Аметов Александр Сергеевич, Галстян Гагик Радикович, Дудина Маргарита Андреевна, Ерина Екатерина Эдуардовна, Киселева Татьяна Александровна

Научно-медицинское мероприятие «DiaLogos. Проверка фактов», являющееся продолжением проекта Научной группы по изучению инсулиносекреции (НГИС), призвано не только сохранять фокус на изучение вопросов, связанных с β-клеткой и инсулиносекрецией, но и расширять научную повестку представлением результатов новейших исследований в области патофизиологии сахарного диабета 2-го типа. Тезисы докладов последней встречи свидетельствуют о все более глубоком понимании процессов и поистине революционных открытиях в этой области медицины, позволяющих думать о новой классификации сахарного диабета 2-го типа, а также о новых терапевтических решениях.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Аметов Александр Сергеевич, Галстян Гагик Радикович, Дудина Маргарита Андреевна, Ерина Екатерина Эдуардовна, Киселева Татьяна Александровна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.33029/2304-9529-2024-13-4-06-16
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

“DiaLogos. Fact-checking” is the project that continues the traditions and scientific values of National Group of Insulin Secretion Study

The scientific and medical event “DiaLogos. Fact-checking”, which is a continuation of the NGIS project, is designed not only to keep the focus on studying issues related to beta cells and insulin secretion, but also to expand the scientific agenda by presenting the results of the latest research in the field of the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The content of the reports of the last meeting indicates an increasingly deep understanding of these pathophysiology processes and truly revolutionary discoveries in this field of medicine, allowing us to think about a new classification of T2DM as well as new therapeutic solutions.

Текст научной работы на тему ««DiaLogos. Проверка фактов» – сохранение традиций и научных ценностей Научной группы по изучению инсулиносекреции»

ОТ РЕДАКЦИИ

«DiaLogos. Проверка фактов» - сохранение традиций и научных ценностей Научной группы по изучению инсулиносекреции

Аметов А.С.1, Галстян Г.Р.2, Дудина М.А.1, Ерина Е.Э.3, Киселева Т.А.4, Климонтов В.В. Кононенко И.В.2, Цыганкова О.В.

6, 7

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация

2 Государственный научный центр Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117292, г. Москва, Российская Федерация

3 Компания АО «Сервье», 125196, г. Москва, Российская Федерация

4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, Российская Федерация

5 Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», 630060, г. Новосибирск, Российская Федерация

6 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630091,

г. Новосибирск, Российская Федерация

7 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», 630090, г. Новосибирск, Российская Федерация

Резюме

Научно-медицинское мероприятие <^1^одо$. Проверка фактов», являющееся продолжением проекта Научной группы по изучению инсулиносекреции (НГИС), призвано не только сохранять фокус на изучение вопросов, связанных с Р-клеткой и инсулиносекрецией, но и расширять научную повестку представлением результатов новейших исследований в области патофизиологии сахарного диабета 2-го типа. Тезисы докладов последней встречи свидетельствуют о все более глубоком понимании процессов и поистине революционных открытиях в этой области медицины, позволяющих думать о новой классификации сахарного диабета 2-го типа, а также о новых терапевтических решениях.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Статья подготовлена при информационной поддержке компании АО «Сервье» (Россия).

Для цитирования: Аметов А.С., Галстян Г.Р., Дудина М.А., Ерина Е.Э., Киселева Т.А., Климонтов В.В., Кононенко И.В., Цыганкова О.В. <^1^одо$. Проверка фактов» - сохранение традиций и научных ценностей Научной группы по изучению инсулиносекреции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 6-16. DOI: https://doi. огд/10.33029/2304-9529-2024-13-4-06-16

Статья поступила в редакцию 18.11.2024. Принята в печать 02.12.2024.

Ключевые слова:

сахарный диабет 2-го типа; Р-клетка; кластер; фармакоге-нетика; GAD; генетические кластеры; сульфонилмоче-вина; липотоксич-ность

"DiaLogos. Fact-checking" is the project that continues the traditions and scientific values of National Group of Insulin Secretion Study

AmetovA.S.1, Galstyan G.R.2, Dudina M.A.1, Erina E.E.3, Kiseleva T.A.4, Klimontov V.V.5, Kononenko I.V.2, Tsygankova O.V.6,7

1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation

2 State Scientific Center of the Russian Federation National Medical Research Center of Endocrinology, Ministry of Health of the Russian Federation, 117292, Moscow, Russian Federation

3 Servier JSC, 125196, Moscow, Russian Federation

4 Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 420012, Kazan, Russian Federation

5 Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation

6 Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 630091, Novosibirsk, Russian Federation

7 Research Institute of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, 630090, Novosibirsk, Russian Federation

Abstract

The scientific and medical event "DiaLogos. Fact-checking", which is a continuation of the NGIS project, is designed not only to keep the focus on studying issues related to beta cells and insulin secretion, but also to expand the scientific agenda by presenting the results of the latest research in the field of the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The content of the reports of the last meeting indicates an increasingly deep understanding of these pathophysiology processes and truly revolutionary discoveries in this field of medicine, allowing us to think about a new classification of T2DM as well as new therapeutic solutions.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The article was prepared with the information support of JSC Servier (Russia).

For citation: Ametov A.S., Galstyan G.R., Dudina M.A., Erina E.E., Kiseleva T.A., Klimontov V.V., Kononenko I.V., Tsygankova O.V. "DiaLogos. Fact-checking" is the project that continues the traditions and scientific values of National Group of Insulin Secretion Study. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 6-16. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-06-16 (in Russian) Received 18.11.2024. Accepted 02.12.2024.

Keywords:

type 2 diabetes mellitus; (3-cells; cluster; pharmacogenetics, GAD; genetic clustering; sulfonylureas; lipotoxicity

В 2024 г. состоялось очередное научно-медицинское мероприятие «DiaLogos. Проверка фактов». Это научное мероприятие стало преемником проекта Научной группы по изучению инсулиносекреции (НГИС), который имеет уже более чем 20-летнюю историю. История проекта началась с создания международной группы по изучению секреции инсулина (IGIS), миссией которой было изучение сложнейшего устройства работы ß-клетки, углубление понимания текущих процессов в организме, а также представление результатов новейших исследований в области патофизиологии сахарного диабета (СД). В России этот проект, посвященный вопросам изучения инсулиносекреции, возглавил проф. А.С. Аметов, собрав группу единомышленников. Среди первых участников этого проекта, кроме Александра Сергеевича, были Марина Владимировна Шестакова, Ашот Мусаелович Мкртумян, Ольга Михайловна Смирнова, Алсу Гафуровна Залевская. С каждым годом расширялась география проекта и состав участников - научных лидеров в области СД.

В этом году данный научно-медицинский проект претерпел обновление, продиктованное временем и новыми инте-

ресными трендами в развитии научной мысли. Неслучайно и тема заседания была выбрана именно такая: «Нейтрализация глюкозо- и липотоксичности в повышении эффективности и безопасности в управлении СД 2-го типа».

Как и прежде, когда по итогам заседаний НГИС издавались сборники с научными статьями, в ходе прошедшего научно-медицинского мероприятия 2024 г. все докладчики и собравшиеся единодушно решили, что озвученные данные заслуживают представления более широкой аудитории. Поэтому в данной статье мы хотели бы кратко представить основные моменты из прозвучавших выступлений.

Перспектива персонифицированного эффективного и безопасного управления сахарным диабетом 2 типа

Аметов А.С.

СД, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), стал первой неинфекционной эпидемией нашего времени.

Так, по данным, опубликованным в атласе IDF в 2021 г., количество пациентов, страдающих этим заболеванием, составило 537 млн человек!

Причем было отмечено, что увеличение распространения СД носит эпидемический характер. Следует особо подчеркнуть, что смертность от причин, ассоциированных с СД, постоянно возрастает, и в 2021 г. она составила 6,7 млн человек!

По данным ВОЗ, ежегодно фиксируется 8700 смертей, 10 смертей каждую минуту... Причем каждая 4-я смерть среди населения в возрасте от 35 до 64 лет происходит по причине СД. Необходимо подчеркнуть, что в первую очередь речь идет о пациентах, страдающих СД 2-го типа (СД2).

Естественно, возникает вопрос: что мы делаем не так? Почему, выигрывая отдельные сражения, рассказывая друг другу, как мы научились снижать гликированный гемоглобин (HbAlc) и глюкозу, в целом мы не способны повлиять на главный итог нашей работы: снижение или предотвращение смертности наших пациентов?

Дело в том, что на протяжении ряда лет у наших пациентов существует неконтролируемая глюкозотоксичность. А в связи с тем что у 85-90% пациентов с диагнозом СД2 есть ожирение, то присутствует и неконтролируемая липотоксичность. Не случайно в момент установления диагноза СД2 40-45% пациентов уже имеют поздние осложнения.

Абсолютно необходимо упомянуть, что, когда мы дискутируем на тему СД2, обсуждаем успехи и неудачи, речь идет о настолько гетерогенном заболевании, что любители всех теорий и взглядов могут получить удовлетворение в отношении механизмов развития СД2 у своих пациентов. Возникают вопросы: «А что такое гетерогенность?», «Каковы патофизиологические причины, которые вызвали развитие заболевания?», «Какие первичные генетические дефекты привели к развитию метаболических нарушений?», «Насколько различно клиническое течение заболевания?», «Встречаются ли разные ответы на одно и то же терапевтическое вмешательство?»

Следует четко зафиксировать клиническую гетерогенность СД2, причем фенотипы СД2 значительно варьируют в зависимости от:

■ клинического проявления заболевания;

■ скорости прогрессирования заболевания;

■ скорости развития осложнений.

Кроме того, около 7-12% пациентов с диабетом, который фенотипически проявляется как СД2, на самом деле представ-

ляет собой латентный аутоиммунный диабет у взрослых. В связи с этим его можно рассматривать как СД 1-го типа и выявлять с помощью анализа антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD 65).

Таким образом, речь идет о тяжелом, постоянно прогрессирующем заболевании, при котором причины развития и прогрессирования гипергликемии могут быть абсолютно разные.

В то же время мы постоянно находимся в поисках волшебной таблетки или инъекции, которая решит все проблемы одномоментно.

Заболевание имеет практически 100% генетическую предрасположенность, хотя мы до сих пор не знаем, где искать первичный генетический дефект. Поэтому мы не понимаем механизмы его реализации, но не сомневаемся, что речь идет о кульминации двух одномоментно протекающих патологических процессах. С одной стороны - инсулинорезистентность, с другой - относительная недостаточность р-клеток в плане секреции инсулина. Важную роль в развитии патологического процесса играет внутриутробное метаболическое программирование. Другими словами, заболевание начинает развиваться намного раньше, чем мы привыкли думать!

Несомненно, также важную роль в развитии СД2 играют эпигенетические модификации и процессы старения организма.

В своем роде революцию в области знаний о СД2 произвели результаты Шведского регистра, посвященные анализу (ANDIS) 3 независимых популяций взрослых с впервые выявленным СД. За основу было взято распределение на основании 6 показателей: антител к GAD, возраста, индекса массы тела, НЬА1с, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR, от англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), HOMA-B (Homeostasis Model Assessment - pancreatic B-cell function -гомеостатическая модель оценки функции Р-клеток) (рис. 1).

Авторы выделили 5 кластеров, а также рассказали о распространенности каждого из них в общей группе пациентов с СД2 в процентах (рис. 2).

Важно отметить, что E. Ahlquist и соавт. выделили 5 подгрупп в когортах реальной клинической практики. Причем обращает на себя внимание тот факт, что подгруппы СД2 различались между собой и клиническими проявлениями (рис. 3).

Несомненный научно-практический интерес представляют данные в отношении подтипов СД2, которые отличались друг от друга по риску развития осложнений (рис. 4).

В связи с этим авторы выдвинули предположение, какие опции терапии могут лучше подойти пациентам с тем или иным подтипом СД2 (рис. 5).

В заключение следует подчеркнуть, что мир стоит на пороге создания новой классификации СД2 с разработкой персонифицированного подхода к выбору тактики долгосрочного, эффективного и безопасного управления этим тяжелым и постоянно прогрессирующим заболеванием [1-5].

Фармакогенетика сахарного диабета 2 типа: где мы сейчас?

Климонтов В.В.

Фармакогенетика СД2 - одно из перспективных направлений в движении к высокоточной и персонифицированной диабетологии. Известно, что СД2 - гетерогенное по механизмам развития и клиническому течению заболевание.

Анализ Шведского регистра (ANDIS) и 3 независимых популяций взрослых пациентов с впервые выявленным СД (регистры SDR, ANDIU, DIREVA)

Распределение на основании 6 показателей: антитела к GAD, возраст, ИМТ, HbAlc, HOMA-IR, HOMA-B

Кластеры СД

15%

Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4 Кластер 5

Кластер 1: тяжелый аутоиммунный диабет: GAD+, малый ИМТ, молодой возраст, дефицит инсулина, HbAlc

Кластер 2 выраженный инсулин дефицит: GAD-, невысокий ИМТ, молодой возраст

Кластер 3: тяжелая ИР: высокий показатель HOMA IR, высокий ИМТ

ANDIS (л=8980) - All New Diabetics in Scania cohort. • Кластер 4: высокий ИМТ, умеренная инсулинорезистентность,

SDR (л=1466) - Scania Diabetes Registry инсулинодефицит

ANDIU (n=844) - All New Diabetics in Uppsala

DIREVA (n=3485) - Diabetes Registry Vaasa • Кластер 5: стабильное течение СД: пожилой возраст, более

стабильное течение, нет инсулинорезистентности

Ahlqvist E. et al. Lancet Diabetes Endocrinology 2018; 6: 361-9.

Рис. 1. На пороге новой классификации сахарного диабета (СД)

Здесь и на рис. 2-4 и 6: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

5 подгрупп было выделено E. Ahlqvist и соавт. в когортах исследований реальной клинической практики

и воспроизведено во многих других когортах

■ SAID СД1, раннее начало SEVERE AUTOIMMUNE DIABETES (INCL. LADA) ТЯЖЕЛЫЙ АУТОИММУННЫЙ ДИАБЕТ (ВКЛЮЧАЯ LADA ДИАБЕТ)

H

■ SIDD СД2, прогрессирующий SEVERE INSULIN-DEFICIENT DIABETES ТЯЖЕЛЫЙ ДИАБЕТ С ДЕФИЦИТОМ ИНСУЛИНА

■ SIRD СД2, ожирение, позднее начало SEVERE INSULIN-RESISTANT DIABETES ТЯЖЕЛЫЙ ИНСУЛИНО-РЕЗИСТЕНТНЫЙ ДИАБЕТ 1 AN Я In.

■ MOD СД2, ожирение, раннее начало г ^ MILD OBESITY-RELATED DIABETES УМЕРЕННЫЙ ДИАБЕТ, СВЯЗАННЫЙ С ОЖИРЕНИЕМ

■ MARD СД2, низкий ИМТ, позднее начало MILD AGE-RELATED DIABETES УМЕРЕННЫЙ ДИАБЕТ, СВЯЗАННЫЙ С ВОЗРАСТОМ

Scania Diabetes Registry (n=1466)

DIREVA (n=878)

Подтверждение результатов ANDIS,

результат в 3 других когортах впервые диагностированных пациентов Ahlqvist. E., et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6: 361-9.

Рис. 2. 5 подгрупп сахарного диабета

Антигипергликемический эффект сахароснижающих препаратов значительно варьирует у разных больных. Клинические параметры не всегда позволяют предсказать ответ на тот или иной препарат и возникновение побочных эффектов. Все это определяет важность поиска фармакогенетических предикторов ответа на терапию.

В последние десятилетия достигнут существенный прогресс в идентификации фармакогенетических предикторов эффективности и безопасности метформина, препаратов сульфонилмочевины, агонистов рецепторов ГПП-1, ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Фармакогенетические

исследования углубляют знания о молекулярных механизмах действия сахароснижающих препаратов и направлены на повышение эффективности и безопасности управления заболеванием.

Наиболее изучена фармакогенетика метформина. Показано, что варианты в полиморфных позициях генов-транспортеров OCT1, OCT2, MATE 1, MATE2, важных для фармакодинамики метформина, могут оказывать влияние на сахароснижающий эффект препарата и вероятность развития побочных эффектов. В полногеномных исследованиях выявлены ассоциации ответа на метформин с вариантами гена-переносчика глюкозы GLUT2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Подгруппы СД2 различаются клиническими проявлениями

Возраст манифестации

ИМТ

Ж.

SIRD

ft WW If1 ft ft ftftftftftft ftftftftft

ftftftft ftftft SIDD

ftftftft ftjftftftft

Wftft _ ftftftft^^ Wft ft ft ft № ftjft-ft-ftft.

SIDD

SIRD

MOD

WwWWft ftftftftft Iftftftftftft ft ftjftftft

Ahlqvist E. et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 361-9. Landgraf W., et al. Diabetes Res ClinPract. 2022; 190: 110012.

Рис. 3. Клинические проявления подгрупп сахарного диабета 2-го типа

Подтипы диабета различаются по риску развития осложнений

Распространенность в зависимости от времени постановки диагноза

SAID

М

SIDD

Ретинопатия ■ Ретинопатия ДКА I

SIRD

Нейропатия

Ниже рСКФ

Нефропатия

Невропатия Печеночный

MOD

MARD

Ниже рСКФ

MARD: Наиболее здоровый и лучше всего контролируемый: контрольная подгруппа

Landgraf W., et al. Diabetes Res ClinPrac.2022rl90:110012.

>10 лет (п=5580)

29

24

15

23

14

>10 лет (п=5580)

34

27

32

35

26

>10 лет (п=5502)

27

16

18

30

overall (п=12 738)

24

17

mm

overall (п=12 738)

29

23

30

28

17

24

overall (п=12 738)

27

22

SAID SIDD SIRD MOD MARD SAID SIDD SIRD MOD MARD

Рис. 4. Развитие осложнений в подгруппах сахарного диабета 2-го типа

15

31

12

12

(SLC 2A2), белка, мутантного при атаксии-телеангиэктазии (ATM), карбоксипептидазы A6 (CRA6), а также генов, продукты которых участвуют в ингибировании глюконеогенеза (PRKAA1, PRKAA2, PRKAB 2, STK11, PPARA, PPARGC1A, PCK1), модулируют чувствительность к инсулину (ADIPOR 2, CAPN10, GCK), регулируют энергетический обмен (MEF2A, MEF2D) и др. [6].

С ответом на сульфонилмочевину оказались связаны гены цитохрома Р450 С9 (CYP2C 9), Р450 С8 (CYP2C 8), влияющие на фармакокинетику препаратов, а также гены, продукты которых вовлечены в секрецию инсулина (ABCC8, KCNJ11, TCF7L2, KCNQ1 и др.) и в передачу инсулинового сигнала (IRS1) [6].

Полиморфизмы в гене рецептора ГПП-1 (GLPR 1), фактора транскрипции HMG-box (TCF7L2), гена вольфрамина (WFS 1) показали связь с эффектами агонистов ГПП-1. Ряд генов (GLPR 1, DPP4, КСЮ11, TCF7L2, PRKD 1, CDKAL1, К6, PNPLA3) оказывал влияние на сахароснижающее действие ингибиторов дипеп-тидилпептидазы-4 [6, 7].

Предпринимаются попытки найти предикторы ответа на ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа. В частности, сообщалось о влиянии полиморфизма гена UDP-глюкуронозилтрансферазы (ивТ1А9*3) на фармакокинетику канаглифлозина [8].

Какие опции лучше подойдут тем или иным пациентам?

~10% положительные

GAD65A

~40%

Популяция СД

~10%

~20%

~20%

отрицательные

Своевременная инсулинизация и интенсификация?

г «

СД1 LADA

<35 лет, >35 лет,

очень низкий низкий С-пептид

С-пептид (0,25-0,60)

(<025 ммоль/л)

ББИТ, помповая

инсулинотерапия?

~60 лет и старше

низкий ИМТ высокий HbAlc низко-нормальный С-пептид (0,60-1,20) ПССП, базальный инсулин??

~60 лет высокий ИМТ высокий HbAlc высокий С-пептид (>1,50)

ТЗД, ар-ГПП-1, ФК??

~50 лет высокий ИМТ высокийНЬА1с i низко-нормальный С-петид (0.60-1.50)

ар-ГПП-1, базальный инсулин, ФК?

~50 лет низкий ИМТ очень высокий НЬА1с низкий С-пептид (0,25-1,00)

ФК, готовые смеси, ББИТ?

Рис. 5. Подбор опций терапии для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

ар-ГПП-1 - агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1; ББИТ - базис-болюсная инсулинотерапия; ИМТ - индекс массы тела; НПИИ - непрерывная подкожная инфузия инсулина; ПССП - пероральные сахароснижающие препараты; РМИ - режим многократных инъекций; ТЗД - тиазолидиндионы; ФК - фиксированная комбинация.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Дифференциальные ассоциации антител к GAD и С-пептида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Дудина М.А.

Патогенез СД у пациентов с первоначально диагностированным и зарегистрированным СД2 и одновременным наличием антител к глутаматдекарбоксилазе (GADA) включает механизмы, характерные как для СД2 (инсулинорезистентность), так и для СД 1-го типа (аутоиммунный инсулит), действующие параллельно, с разной интенсивностью, в разных пропорциях и временной последовательности. Клинические последствия феномена положительных антител у пациентов с фенотипическим СД2, также называемым «перекрестным» диабетическим синдромом или «гибридной» формой СД, к настоящему времени неясны. Недавнее исследование, проведенное на китайской популяции Гонконга, показало дифференциальные ассоциации GADA и С-пептида с инициацией введения инсулина, гликемическим ответом и тяжелой гипогликемией у пациентов с диагностированным СД2 (рис. 6) [13-17].

Выводы

1. Используя C-пептид и GADA, установлена значительная фенотипическая гетерогенность у китайских пациентов с СД2.

2. Почти 5% пациентов с СД2 и GADA+ нуждались в раннем лечении инсулином.

3. Пациенты с СД2, GADA+ и низким содержанием С-пептида натощак имели наибольший гликемический ответ на инсулин, но повышенный риск тяжелой гипогликемии.

4. У каждого 4-го пациента с СД2 установлен низкий уровень С-пептида, связанный с длительным анамнезом заболевания и генетическими факторами.

Вместе с тем в области фармакогенетики СД2 существуют объективные сложности, препятствующие широкому внедрению технологий в клиническую практику. Как правило, варианты генов оказывают небольшое влияние на сахароснижающий эффект препарата, разные варианты могут оказывать противоположные эффекты. Следовательно, для того чтобы прогнозировать ответ на препарат с учетом генетических особенностей пациента, может потребоваться исследование не одной, а нескольких полиморфных позиций. Между тем в настоящее время экономическая целесообразность применения фармакогенетических подходов в клинической практике еще не определена.

Данные, полученные на одной популяции, могут не воспроизводиться в другой. В России выполнены немногочисленные фармакогенетические исследования мет-формина, препаратов сульфонилмочевины,ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в популяциях пациентов в Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске [9-11]. Следует считать актуальными фармакогенетические исследования в российских популяциях больных СД2.

Перспективные направления в области высокоточной диабетологии включают: изучение отдаленных исходов применения препаратов (а не только раннего сахаросни-жающего эффекта), особенно в специфических популяциях больных; идентификацию генетических предикторов серьезных нежелательных явлений сахароснижающих препаратов; исследования для выявления функциональной значимости генетических локусов; расширение спектра изучаемых популяций/этнических групп; идентификацию предикторов негликемических эффектов, особенно новых классов препаратов; фармакоэкономическую оценку новых подходов [12].

СД2

СД2

СД2

СД2

Дифференциальные ассоциации антител к GAD (GADA) и С-пептида с инициацией введения инсулина, гликемическим ответом и тяжелой гипогликемией у пациентов с диагностированным сахарным диабетом 2-го типа (СД2)

Критерии включения

- Регистр больных СД Гонконга (1996-2012)

- 5230 китайцев с СД2

- Ретроспективная оценка уровней С-пептида и GADA натощак

■ Инициация инсулинотерапии

■ Гликемический ответ на инсулинотерапию

Группы больных

CP <200 пмоль/л vs. CP >200 пмоль/л GADA + vs. GADA -

■ Инициация инсулино-терапии

■ Гликемический ответ на инсулинотерапию

■ Тяжелая гипогликемия

Выявлена значительная гетерогенность аутоиммунитета и дисфункции бета-клеток при СД2: GADA+ и высокий уровень С-пептида ассоциированны с ранней инициацией инсулинотерапии, а GADA+ и низкий уровень С-пептида ассоциированы с клинически положительным гликемическим ответом на инсулинотерапию, но высоким риском тяжелой гипогликемии

Лет

GAD-, CP>200 GAD-, CP<200 GAD+, CP>200 GAD+, CP<200

Рис. 6. Дизайн исследования «Дифференциальные ассоциации антител к GAD (GADA) и С-пептида с инициацией введения инсулина, гликемическим ответом и тяжелой гипогликемией у пациентов с диагностированным сахарным диабетом 2-го типа»

GADA

p

Исходы

P=0.451

GADA

GADA+

GADA-, GADA-, GADA+, GADA+, CP>200 CP<200 CP>200 CP<200

5. Интенсивная и ранняя инсулинотерапия у пациентов с СД2, метаболическим синдромом и высоким уровнем С-пеп-тида натощак свидетельствует о том, что инсулинорезистент-ность ускоряет потерю ß-клеток и увеличивает потребность в инсулине.

6. Неправильная классификация заболевания может привести к отсроченному лечению инсулином и плохим клиническим исходам.

7. Требуется детальное фенотипирование дефицита инсулина у каждого пациента с СД2, включая измерение C-пептида и GADA, для повышения точности классификации и достижения лучших результатов лечения.

8. Дифференцированное определение уровней GADA и С-пептида необходимо включить в алгоритмы лечения СД.

Перспективы дальнейших исследований иммунопатогенеза сахарного диабета 2 типа

1. Иммунные и иммуногенетические маркеры СД2 в российской популяции. Раннее распознавание фенотипа заболевания на основе оценки серологических и иммуногенетических маркеров (аллели HLA-DR/,-DQ).

2. Включение аутоиммунных механизмов на фоне хронического воспаления и ускорение гибели ß-клеток.

3. Компоненты врожденной и адаптивной иммунной системы, а также степень, в которой воспаление накладывается на аутоиммунитет при СД2, требуют дальнейшего изучения.

4. Новые терапевтические подходы к лечению СД2, основанные на иммуномодуляции.

Генетические дефекты дисфункции ß-клетки. Доказательства взаимосвязи и причины различных фенотипов. Место производных сульфонилмочевины

Кононенко И.В.

Изучение генетических детерминант и патофизиологии моногенных типов СД внесло существенный вклад в понимание биологии как нормальных, так и патологических

в-клеток, а также регуляции секреции инсулина [18, 19]. За последние три десятилетия классификация моногенных форм СД существенно изменилась. Современная классификация объединяет стандартную аббревиатуру вовлеченного гена и аббревиатуру клинического фенотипа, который будет зависеть от характера мутации в данном гене. Клинические фенотипы включают: юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY, от англ. Maturity-Onset Diabetes of the Young), постоянный или транзиторный неонатальный СД (PNDM, TNDM), липодистрофию, тяжелую инсулиноре-зистентность и т. д. Примерами этой объединенной номенклатуры служат GCK-MODY, KCNJ11-TNDM и PPARG-частичная липодистрофия (т. е. липодистрофия, вызванная мутациями в PPARG) [20]. У пациентов с HNF1A-MODY и HNF4A-MODY, а также у пациентов с неонатальным СД с мутациями в генах KCNJ11 и ABCC8 обычно наблюдается хороший сахаросни-жающий ответ на производные сульфонилмочевины [21]. Вместе с тем было показано, что пациенты с мутациями в гене HNF1A по-разному отвечают на нагрузку глюкозой и имеют различный ответ на прием производных сульфонилмочевины [22].

Изучение роли некодирующих белок последовательностей в геноме открывает новое понимание возможных механизмов заболевания и терапии. Так, исследователи из Центра геномной регуляции и Имперского колледжа Лондона обнаружили «переключатель», который регулирует активность (влияет на транскрипцию) гена HNF1A. Это регуляторный элемент ДНК расположен рядом с геном HNF1A и контролирует синтез молекул РНК, известных как длинные некодирующие РНК. Ученые назвали этот элемент HASTER, что означает «стабилизатор» HNF1A. Нарушение его функции вызывает СД у мышей. Последствия удаления HASTER сравнимы с удалением самого HNF1A [23].

За последнее десятилетие в исследованиях GWAS и других крупномасштабных геномных исследованиях было выявлено более 200 локусов, связанных с СД2. Большинство из них умеренно увеличивают риск заболевания (в целом отношение шансов <1,2). Вклад большинства локусов в развитие СД2 по-прежнему остается неизвестным.

Учитывая сложность патогенеза и фенотипическую гетерогенность СД2, было предложено на основании молекуляр-но-генетических данных и клинических признаков выделить генетические кластеры, ассоциированные с основными патофизиологическими процессами СД2. Первоначально данный подход [24, 25] позволил идентифицировать 5 генетических кластеров, связанных с механизмами патогенеза СД2: два - с дисфункцией в-клеток, а три других - с различными механизмами резистентности к инсулину: опосредованным ожирением, аномальным распределением жира, подобным липодистрофии, и изменением метаболизма липидов в печени.

Транскрипционное профилирование целых тканей и отдельных клеток с помощью секвенирования РНК (RNA-Seq), а также технология секвенирования одноклеточной РНК (Single-cell RNA sequencing) позволили изучить транскрипционные ответы отдельных клеток, в том числе клеток поджелудочной железы при СД2 [26]. Были идентифицированы различные субпопуляции в-клеток. Первоначально гетерогенность в-клеток была установлена путем идентификации различных уровней ответа на глюкозу, наблюдаемых при разных паттернах биосинтеза и секреции инсулина. Дополнительные аспекты гетерогенности в-клеток включают различия в зрелости, пролиферативных и окислительно-восстановительных состояниях, мембранных потенциалах и транспорте глюкозы [27].

Применение машинного обучения позволило выявить 2 подтипа в-клеток у доноров, не страдающих СД, которые различались функционально и количественно при СД2. Клетки в-2 демонстрировали более высокий уровень экзоцитоза инсулина, чем клетки в-1 у доноров, не страдающих СД; однако количество в-2-клеток увеличивается при СД2 [28]. Повышение уровня глюкозы влияло на экспрессию генов в обоих подтипах в-клеток.

На основании применения новых технологий и объединения полученных данных, в том числе результатов машинного обучения, были выделены новые генетические кластеры СД2 [29].

Функциональное состояние в-клеток при аутоиммунном диабете (LADA) на примере 8-летнего проспективного исследования

Киселева Т.А.

На примере 8-летнего проспективного исследования, проведенного в Китае, в докладе были представлены особенности характера снижения функции в-клеток и возможные детерминанты прогрессирования заболевания у взрослых с латентным аутоиммунным СД (LADA, latent autoimmune diabetes in adults).

В исследование были включены 106 пациентов с LADA, которые проходили ежегодное обследование для оценки степени прогрессирования функции в-клеток. Сохранная функция в-клеток устанавливалась при значениях тощако-вого С-пептида >200 пмоль/л, сниженная функция - при значениях С-пептида <75 пмоль/л. Для изучения возможных детерминант прогрессирования LADA анализировались также такие клинические характеристики, как возраст манифестации заболевания, индекс массы тела и титр аутоантител к декар-боксилазе глутаминовой кислоты (AT-GADA).

По результатам исследования был продемонстрирован двухфазный характер снижения уровня тощакового С-пептида

с линейным быстрым снижением на 55,19 пмоль/л в год (95% доверительный интервал -62,54, -47,84; р<0,001) в течение первых 5 лет с последующим относительно медленным снижением на 4,62 пмоль/л в год. Кроме того, было показано, что титр AT-GADA имеет прогностическое значение, при этом низкий титр (<173,5 МЕ/мл) считается более благоприятным для сохранения функции в-клеток. Таким образом, следует уделять внимание пациентам с высоким титром AT-GADA, особенно в течение первых 5 лет, когда скорость снижения функции в-клеток максимальная [30].

Липотоксичность и истошение в-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 2 типа

Цыганкова О.В.

С 2002 г. стал убедительно звучать термин «глюколипо-токсичность» с аргументом, что высокие уровни глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК) работают синергетически, повреждая в-клетки [31]. Вплоть до настоящего момента продолжаются исследования, подтверждающие, что содержание липидов (липидных капель) в поджелудочной железе обратно связано с секрецией инсулина и способствует в-клеточной дисфункции и развитию СД2 [32].

Современная теория липотоксичности строится на ряде постулатов.

■ У здоровых людей с нормальным индексом массы тела плазменный профиль свободных жирных кислот (СЖК) включает более 30 видов.

■ Из всех циркулирующих СЖК 78% состоит из пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислот.

■ Стеарат и пальмитат токсичны для в-клеток грызунов и для клеточных линий человека in vitro при хроническом воздействии.

■ Концентрация СЖК в плазме крови жестко регулируется в пределах примерно 100-1000 мкМ.

■ У людей с СД2 концентрация СЖК повышена в 3 раза.

■ Источник избытка СЖК при СД2 неясен (увеличение синтеза жирных кислот de novo, снижение этерифи-кации в жировой ткани, замедление клиренса СЖК и увеличение адипоцитов, высвобождающих большое количество СЖК).

■ Благодаря более высокой липолитической активности висцеральных адипоцитов, высвобождение СЖК из висцеральной жировой ткани происходит быстрее по сравнению с подкожно-жировой клетчаткой, это наблюдается как у тучных, так и у худых людей [32].

Несмотря на то что СЖК увеличивают стимулированную глюкозой секрецию инсулина, они также могут быть токсичными в долгосрочной перспективе [33]. В этой связи существует ряд незакрытых вопросов, относительно взаимодействия СЖК и в-клеток.

■ Какие концентрации СЖК повреждают, а какие стимулируют в-клетки?

■ Каков временной диапазон для развития СЖК-инду-цированной токсичности в-клеток в каждом конкретном случае?

■ Как смесь жирных кислот (разной длины, насыщенности и пр.) воздействует на в-клетки?

■ Как СЖК проникают в в-клетку? Можно ли защититься от этого?

Плазменные уровни основного атерогенного липопро-теина - липопротеина низкой плотности - обратно связаны с риском развития СД2, однако этот эффект показан только на статинах и не распространяется на другие классы липид-модифицирующих препаратов [эзетемиб, ингибиторы про-протеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), инклизиран, фибраты].

На фоне приема статинов происходит:

■ повышение концентрации НЬА1с и глюкозы натощак;

■ дозозависимое повышение риска развития СД2 (до 26% в реальной клинической практике);

■ прогрессирование СД2 и вероятности назначения инсулина (снижение секреторного потенциала в-клеток);

■ развитие резистентности к инсулину.

Вероятный механизм:

■ повышение холестерина липопротеинов низкой плотности в в-клетках до токсичных концентраций - ли-потоксичность;

■ снижение активности белков - переносчиков глюкозы [34].

Новые мишени терапевтического воздействия при сахарном диабете 2 типа

Галстян Г.Р.

Общепринятым и обоснованным направлением создания лекарственных препаратов для лечения пациентов с СД2 стал выбор терапевтических мишеней, позволяющих эффективно контролировать уровень гликемии на долгосрочной основе, способствовать снижению висцеральной жировой массы тела, управлять риском кардиоренальных осложнений заболевания, обладать приемлемо низкой частотой нежелательных явлений и быть относительно доступными с точки зрения стоимости лечения и возможности назначения широкому кругу пациентов.

В этой связи следует обозначить развитие инкретин-направленной терапии, которая претерпела наибольшие изменения за последние 15-20 лет: от появления агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на основе эксендина-4 до почти полностью гомологичных человеческому агонистов рецептора ГПП-1; от препаратов, обладающих коротким периодом полувыведения с необходимостью ежедневных инъекций, до недельного профиля активности с возможностью применения 1 раз в неделю; от инъекционных до создания пероральных форм агонистов рецепторов ГПП-1 с уникальными технологиями защиты белковой структуры гормона от воздействия протеолитических ферментов или небелковых молекул малого размера, обладающих возможностью активации рецепторов ГПП-1. Существенным прорывом данного направления считается также создание препаратов, обладающих возможностью активации как рецепторов ГПП-1 и другого инкретинового гормона - глюкозозависимого ин-

сулинотропного пептида, так и рецепторов глюкагона - так называемых двойных и тройных агонистов гормонов. Итогом такого комплексного воздействия стало более значимое влияние как на показатели, отражающие степень снижения HbA1c и долю пациентов, достигших целевых уровней HbA1c, так и беспрецедентные данные, полученные в отношении динамики массы тела.

Так, по данным серии исследований SURPASS 1-5, доля пациентов, достигших уровня HbA1c <7,0% на дозах тирзепа-тида 5-15 мг, составляла 81-92% соответственно. Впервые оценивалась доля пациентов, достигших уровня HbA1c <5,7%, которая составила от 43% у пациентов с двух-, трехкомпонент-ной таблетированной терапией до 51% c фоновой терапией метформином и 62% с фоновой терапией базальным инсулином гларгин. Среднее снижение массы тела в вышеупомянутой программе исследований SURPASS составило от 6,2 до 7,5 кг на минимальной дозе препарата тирзепатид 5 мг и достигало 12,9 кг на максимальной дозе препарата в сочетании с метформином и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа [35-39].

Более высокую эффективность в отношении влияния на гликемию и снижение массы тела показал анализ данных рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования тройного агониста рецепторов ГПП-1, глюкозозависимого инсулинотропного пептида и глюкагона ретатрутида с дулаглутидом [40]. В исследовании 2-й фазы у пациентов СД2 было достигнуто максимальное достижение цели по HbA1c <7; 6,5 и 5,7%.

Высокий интерес представляют также данные исследований комбинированного использования агониста рецептора ГПП-1 семаглутида и аналога амилина - кагрилинтида с подкожным введением 1 раз в неделю у пациентов СД2. По данным рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования комбинация семаглутида и кагрилинтида обладала преимуществами как в отношении гипогликемизирующего эффекта, так и в отношении степени снижения массы тела [41].

Достойна упоминания также новая концепция использования малых молекул небелковой природы, способных активировать рецепторы ГГП-1, что позволяет создать пер-оральные формы агонистов рецептора ГПП-1 и преодолеть ограничения по соблюдению правил приема лекарственного средства, имеющиеся у препарата ребелсас. Обнадеживающие данные были получены в рандомизированном сравнительном исследовании препарата орфоглипрон с дулаглутидом [42].

Появились первые данные клинических исследований препарата на основе активатора глюкокиназы - дорзаглиати-на - у пациентов с ранним течением СД2, ранее не получавших сахароснижающую терапию, по результатам которых показана возможность достижения медикаментозной ремиссии заболевания [43].

По-прежнему актуальным остаются варианты совершенствования препаратов инсулина, в частности пролонгации времени полужизни препаратов базальных инсулинов, что дает возможность вводить лекарство 1 раз в неделю. В этой связи представлены данные серии исследований по оценке фармакокинетики и фармакодинамики, а также эффективности и безопасности нового поколения базальных инсулинов сверхдлительного действия айкодек и эфситор [44].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov)* - заслуженный деятель науки РФ, дотор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: alexander.ametov@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619

Галстян Гагик Радикович (Gagik R. Galstyan) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением диабетической стопы Института диабета, профессор кафедры диабетологии и диетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: galstyan.gagik@endocrincentr.ru https://orcid.org/0000-0001-6581-4521

Дудина Маргарита Андреевна (Margarita A. Dudina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: margo85_@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-2776-927X

Ерина Екатерина Эдуардовна (Ekaterina E. Erina) - медицинский менеджер, компания АО «Сервье» (Россия), Москва, Российская Федерация E-mail: ekaterina.erina@servier.com https://orcid.org/0000-0002-4503-0815

Киселева Татьяна Александровна (Tatiana A. Kiseleva) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Казань, Российская Федерация E-mail: tattiana@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8959-093X

Климонтов Вадим Валерьевич (Vadim V. Klimontov) - доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель руководителя филиала по научной работе, заведующий лабораторией эндокринологии, НИИ клинической и экспериментальной лимфоло-гии - филиала ФГБНУ «ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: klimontov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5407-8722

Кононенко Ирина Владимировна (Irina V. Kononenko) - кандидат медицинских наук, доцент, руководитель отдела по вопросам исследований и разработок Координационного совета, доцент кафедры диабетологии и диетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: shakhtarina@bk.ru https://orcid.org/0000-0003-4929-1526

Цыганкова Оксана Васильевна (Oksana V. Tsygankova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, старший научный сотрудник НИИТПМ -филиала ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: oksana_c.nsk@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0207-7063

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Magliano D.J., Boyko E.J. IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF. Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2021. ISBN-13: 978-2-930 229-98-0.

2. Global Report on Diabetes 2016. World Health Organization, 2016. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/204871

3. Narayan K.M. Type 2 diabetes: why we are winning the battle but losing the war? 2015 Kelly West Award Lecture. Diabetes Care. 2016; 39 (5): 653-63. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-0205 PMID: 27208372; PMCID: PMC 4839169.

4. Ahlqvist E., Storm P., Karajamaki A., Martinell M., Dorkhan M., Carlsson A., et al.; Leif Groop. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (5): 361-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(18)30051-2 PMID: 29503172.

5. Landgraf W., Bigot G., Hess S., Asplund O., Groop L., Ahlqvist E., et al. Distribution and characteristics of newly-defined subgroups of type 2 diabetes in randomised clinical trials: Post hoc cluster assignment analysis of over 12,000 study participants. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 190: 110012. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabres.2022.110012 PMID: 35863553.

* Автор для корреспонденции.

6. Nasykhova Y.A., Tonyan Z.N., Mikhailova A.A., Danilova M.M., Glotov A.S. Pharmacogenetics of type 2 diabetes - progress and prospects. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6842. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186842 PMID: 32961860; PMCID: PMC 7555942.

7. Rathmann W., Bongaerts B. Pharmacogenetics of novel glucose-lowering drugs. Diabetologia. 2021; 64 (6): 1201-12. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-021-05402-w PMID: 33594477; PMCID: PMC 8099830.

8. Klen J., Dolzan V. Treatment response to SGLT2 inhibitors: from clinical characteristics to genetic variations. Int J Mol Sci. 2021; 22 (18): 9800. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22189800 PMID: 34575958; PMCID: PMC 8466905.

9. Черникова Н.А., Камынина Л.Л., Аметов А.С., Сычев Д.А., Гришина Е.А., Рыжикова К.А. Фармакогенетика гипогликемий и вариабельности гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 10. С. 54-62. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.0 00530 [Chernikova N.A., Kamynina L.L., Ametov A.S., Sychev D.A., Grishina E.A., Ryzhikova K.A. The pharmacogenetics of hypoglycemia and the glycemic variability at the patients with type 2 diabetes mellitus. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic

Archive]. 2020; 92 (10): 54-62. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10 .000530 PMID: 33346480. (in Russian)]

10. Шорохова П.Б., Баранов В.Л. Дифференцированный подход к терапии мет-формином при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа с позиции фарма-когенетики // Фарматека. 2021. № 12. С. 72-79. DOI: https://doi.org/10.18565/ pharmateca.2021.12.72-79 [Shorokhova P.B., Baranov V.L. Differentiated approach to metformin therapy for newly diagnosed type 2 diabetes mellitus from the standpoint of pharmacogenetics. Farmateka [Pharmateca]. 2021; (12): 72-9. DOI: https://doi. org/10.18565/pharmateca.2021.12.72-79 (in Russian)]

11. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А., Филипенко М.Л. Результаты исследования ассоциации полиморфного локуса rs11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 1. С. 9-16. https://doi. org/10.14341/probl20176319-16 [Bondar' I.A., Shabel'nikova O.Y., Sokolova E.A., Filipenko M.L. Research of association of the polymorphic locus rs11212617 ATM gene with the response to therapy with metformin in patients with type 2 diabetes. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2017; 63 (1): 9-16. DOI: https://doi.org/10.14341/probl20176319-16 (in Russian)]

12. Chung W.K., Erion K., Florez J.C., Hattersley A.T., Hivert M.F., Lee C.G., et al. Precision medicine in diabetes: a Consensus Report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020; 63 (9): 1671-93. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05181-w PMID: 32556613; PMCID: PMC 8185455.

13. Lundgren V.M., Isomaa B., Lyssenko V., Laurila E., Korhonen P., Groop L.C., et al.; Botnia Study Group. GAD antibody positivity predicts type 2 diabetes in an adult population. Diabetes. 2010; 59 (2): 416-22. DOI: https://doi.org/10.2337/db09-0747 PMID: 198 643 97; PMCID: PMC 2809967.

14. Managing diabetes and hyperglycemia in the hospital setting: a clinician's guide. In: B. Draznin (ed.). American Diabetes Association, 2016.

15. Maddaloni E., Pozzilli P. Getting it right for people with LADA. Diabetes Voice. 2014; 59: 31-2.

16. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022; 45 (11): 2753-86. DOI: https://doi. org/10.2337/dci22-0034 PMID: 36148880; PMCID: PMC 10008140.

17. Fan B., Lim C.K.P., Poon E.W.M., Lau E.S.H., Wu H., Yang A., et al. Differential associations of GAD antibodies (GADA) and C-peptide with insulin initiation, glycemic responses, and severe hypoglycemia in patients diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2023; 46 (6): 1282-91. DOI: https://doi.org/10.2337/dc22-2301 PMID: 37074874; PMCID: PMC 10261876.

18. Sun H.Y., Lin X.Y. Genetic perspectives on childhood monogenic diabetes: Diagnosis, management, and future directions. World J Diabetes. 2023; 14 (12): 1738-53. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v14.i12.1738 PMID: 38222792; PMCID: PMC 10784795.

19. Firdous P., Nissar K., Ali S., Ganai B.A., Shabir U., Hassan T., et al. Genetic testing of maturity-onset diabetes of the young current status and future perspectives. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 253. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2018.00253 PMID: 29867778; PMCID: PMC 5966560.

20. Riddle M.C., Philipson L.H., Rich S.S., Carlsson A., Franks P.W., Greeley S.A.W., et al. Monogenic diabetes: from genetic insights to population-based precision in care. Reflections from a Diabetes Care Editors' Expert Forum. Diabetes Care. 2020; 43 (12): 3117-28. DOI: https://doi.org/10.2337/dci20-0065 PMID: 33560999; PMCID: PMC 8162450.

21. Pearson E.R., Flechtner I., Njolstad P.R., Malecki M.T., Flanagan S.E., Larkin B., et al.; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006; 355 (5): 467-77. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa061759 PMID: 16885550.

22. Svalastoga P., Kaci A., Molnes J., Solheim M.H., Johansson B.B., Krogvold L., et al. Characterisation of HNF1A variants in paediatric diabetes in Norway using functional and clinical investigations to unmask phenotype and monogenic diabetes. Diabetologia. 2023; 66 (12): 2226-37. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-023-06012-4 PMID: 37798422; PMCID: PMC 10627920.

23. Beucher A., Miguel-Escalada I., Balboa D., De Vas M.G., Maestro M.A., Garcia-Hurtado J., et al. The HASTER lncRNA promoter is a cis-acting transcriptional stabilizer of HNF1A. Nat Cell Biol. 2022; 24 (10): 1528-40. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41556-022-00996-8 PMID: 3 6202 974; PMCID: PMC 9586874.

24. Udler M.S., McCarthy M.I., Florez J.C., Mahajan A. Genetic risk scores for diabetes diagnosis and precision medicine. Endocr Rev. 2019; 40 (6): 150020. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2019-00088 PMID: 31322649; PMCID: PMC 6760294.

25. Udler M.S., Kim J., von Grotthuss M., Bonäs-Guarch S., Cole J.B., Chiou J., et al. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLoS Med. 2018; 15 (9): e1002654. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002654 PMID: 30240442; PMCID: PMC 6150463.

26. Segerstolpe A., Palasantza A., Eliasson P., Andersson E.M., Andréasson A.C., Sun X., et al. single-cell transcriptome profiling of human pancreatic islets in health and type 2 diabetes. Cell Metab. 2016; 24 (4): 593-607. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmet.2016.08.020 PMID: 27667667; PMCID: PMC 5069352.

27. Aldous N., Moin A.S.M., Abdelalim E.M. Pancreatic p-cell heterogeneity in adult human islets and stem cell-derived islets. Cell Mol Life Sci. 2023; 80 (6): 176. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-023-04815-7 PMID: 37270452; PMCID: PMC 10239390.

28. Wang G., Chiou J., Zeng C., Miller M., Matta I., Han J.Y., et al. Integrating genetics with single-cell multiomic measurements across disease states identifies mechanisms of beta cell dysfunction in type 2 diabetes. Nat Genet. 2023; 55 (6): 984-94. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01397-9 PMID: 37231096; PMCID: PMC 10550816.

29. Kim H., Westerman K.E., Smith K., Chiou J., Cole J.B., Majarian T., et al. High-throughput genetic clustering of type 2 diabetes loci reveals heterogeneous mechanistic pathways of metabolic disease. Diabetologia. 2023; 66 (3): 495-507. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-022-05848-6 PMID: 36538063; PMCID: PMC 10108373.

30. Li X., Chen Y., Xie Y., Xiang Y., Yan X., Huang G., et al. Decline pattern of beta-cell function in adult-onset latent autoimmune diabetes: an 8-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (7): dgaa205. DOI: https://doi.org/10.1210/ clinem/dgaa205 PMID: 32307525.

31. Prentki M., Joly E., El-Assaad W., Roduit R. Malonyl-CoA signaling, lipid partitioning, and glucolipotoxicity: role in beta-cell adaptation and failure in the etiology of diabetes. Diabetes. 2002; 51 (suppl 3): S 405-13. DOI: https://doi.org/10.2337/ diabetes.51.2007.s405 PMID: 12475783.

32. Thomas P., Gallagher M.T., Da Silva Xavier G. Beta cell lipotoxicity in the development of type 2 diabetes: the need for species-specific understanding. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1275835. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2023.1275835 PMID: 38144558; PMCID: PMC 10739424.

33. Vilas-Boas E.A., Almeida D.C., Roma L.P., Ortis F., Carpinelli A.R. Lipotoxicity and p-cell failure in type 2 diabetes: oxidative stress linked to NADPH oxidase and ER stress. Cells. 2021; 10 (12): 3328. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10123328 PMID: 34943836; PMCID: PMC 8699655.

34. Laakso M., Fernandes Silva L. Statins and risk of type 2 diabetes: mechanism and clinical implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1239335. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1239335 PMID: 37795366; PMCID: PMC 10546337.

35. Rosenstock J., Wysham C., Frías J.P., Kaneko S., Lee C.J., Fernández Landó L., et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021; 398 (10 295): 143-55. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(21)01324-6 Erratum in: Lancet. 2021; 398 (10 296): 212. DOI: https://doi. org/10.1016/S 0140-6736(21)01556-7 PMID: 34186022.

36. Frías J.P., Davies M.J., Rosenstock J., Pérez Manghi F.C., Fernández Landó L., Bergman B.K., et al.; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021; 385 (6): 503-15. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519 PMID: 34170647.

37. Ludvik B., Giorgino F., Jódar E., Frias J.P., Fernández Landó L., Brown K., et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021; 398 (10 300): 583-98. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(21)01443-4 PMID: 34370970.

38. Del Prato S., Kahn S.E., Pavo I., Weerakkody G.J., Yang Z., Doupis J., et al.; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021; 398 (10 313): 1811-24. DOI: https://doi. org/10.1016/S 0140-6736(21)02188-7 PMID: 34672967.

39. Dahl D., et al. Poster presented at: ADA 2021. Poster LB-20.

40. Rosenstock J., Frias J., Jastreboff A.M., Du Y., Lou J., Gurbuz S., et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023; 402 (10 401): 52944. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(23)01053-X PMID: 37385280.

41. Frias J., et al. Presentation No. 53-OR at the American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions. San Diego, CA, June 23-26, 2023.

42. Frias J.P., Hsia S., Eyde S., Liu R., Ma X., Konig M., et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study. Lancet. 2023; 402 (10 400): 472-83. DOI: https://doi. org/10.1016/S 0140-6736(23)01302-8 Erratum in: Lancet. 2023; 402 (10 404): 774. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(23)01811-1 Erratum in: Lancet. 2024; 403 (10 446): 2786. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(24)01314-X PMID: 37369232.

43. Zeng J., Gan S., Mi N., Liu Y., Su X., Zhang W., et al. Diabetes remission in drug-naive patients with type 2 diabetes after dorzagliatin treatment: a prospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2023; 25 (10): 2878-87. DOI: https://doi.org/10.1111/ dom.15179. PMID: 37385967.

44. Heise T., Chien J., Beals J.M., Benson C., Klein O., Moyers J.S., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the novel basal insulin Fc (insulin efsitora alfa), an insulin fusion protein in development for once-weekly dosing for the treatment of patients with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023; 25 (4): 1080-90. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14956 PMID: 36541037.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.