CC BY
47Диагностика нейроэндокринных опухолей: роль терапевта
Н.И.Волкова, М.И.Поркшеяни
ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России. 344022, Россия, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
В статье представлены современные данные о нейроэндокринных опухолях (НЭО), адресованные в первую очередь врачам терапевтического профиля. Подробно описаны основные клинические синдромы и их особенности в рамках НЭО, широко распространенные в общей популяции. Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, приливы, диарея, аналоги соматостатина, терапевт. [email protected]
Для цитирования: Волкова Н.И., Поркшеян М.И. Диагностика нейроэндокринных опухолей: роль терапевта. Consilium Medicum. 2016; 18 (4): 44-48.
Diagnostics of neuroendocrine tumours: role of the therapist
N.I.Volkova, M.I.Porksheyan®
Rostov State Medical University. 344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29
In the article there are presented the modern data on neuroendocrine tumors (NET) addressed, first of all, to doctors of a therapeutic profile. There are in detail described main clinical syndromes, which are also widespread in the general population, and their features within NET Key words: neuroendocrine tumors, hot flashes, diarrhea, analogs of a somatostatin, therapist. [email protected]
For citation: Volkova N.I., Porksheyan M.I. Diagnostics of neuroendocrine tumours: role of the therapist. Consilium Medicum. 2016; 18 (4): 44-48.
Современные представления о нейроэндокринных опухолях, или Почему врач терапевтического профиля должен помнить о нейроэндокринных опухолях
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований!, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной! кишки, обладающих биологически активными свойствами. НЭО могут возникать в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, тимус, молочная железа, почки, предстательная железа, кожа, щитовидная железа (ЩЖ), надпочечники, яичники и др. (рис. 1) [1].
Таким образом, учитывая столь широкий спектр НЭО, врач потенциально любой специальности может встретить НЭО в своей практике (справедливости ради следует отметить, что в большинстве случаев врачи даже не подозревают об этом).
Безусловно, встает вопрос о встречаемости и заболеваемости НЭО, иными словами, актуальности этой темы. Еще совсем недавно считалось, и более того у большинства врачей продолжает существовать устойчивое представление, что НЭО - это редко встречаемая патология. Однако данные крупных популяционных исследований говорят о противоположном. Примерная заболеваемость НЭО составляет 5 на 100 тыс. человек в год. Учитывая, что для большинства НЭО характерен относительно медленный рост, истинная заболеваемость значительно выше и составляет примерно 35 на 100 тыс. человек в год [2].
Кроме того, встречаемость НЭО растет существенно быстрее по сравнению с другими видами неоплазий (рис. 2).
Большой интерес вызывает тот факт, что НЭО ЖКТ встречаются чаще, чем рак желудка и поджелудочной железы (ПЖ) в совокупности (рис. 3) [3].
Такое существенное увеличение частоты встречаемости, вероятно, можно объяснить, во-первых, улучшением методов диагностики, в частности, эндоскопических, во-вторых, доступностью высокоточных методов визуализации, таких как компьютерная и магнитно-резонансная томография (т.е. в рамках инциденталом - случайных находок при проведении визуализирующих методов исследований по другим причинам). Учитывая, что в дальнейшем будут происходить совершенствование диагностических методов, а также их повсеместное внедрение, можно ожидать, что НЭО будут выявлять еще чаще.
Для НЭО характерно совершенно разное клиническое течение, в частности, скорость прогрессии и ответ на терапию [2]. Однако не вызывает сомнения, что, чем раньше будет выставлен диагноз, тем эффективнее будет лечение. Этот факт доказывают сведения о выживаемости пациентов с НЭО в зависимости от распространенности заболевания (рис. 4) [2].
Рис. 1. Встречаемость НЭО в зависимости от локализации (адаптировано из G. Mamikunian и соавт. [3]).
Первичная(процент встречаемости)
Легкие/бронхи (20-25%)
ПЖ (17-20%; не карциноид)
Тонкий кишечник (55%) Толстый кишечник, прямая кишка (<5%) • Другое (<3%)
• ЩЖ (медуллярный рак)
• Надпочечники (феохромо-цитома)
• Шейка матки, яичник
• Метастазы
0 Печень>Легкие>Кости
Рис. 2. Встречаемость НЭО.
6,00
is 5,00
4,00
8 3,00
о 2,00
■ Встречаемость всех видов злокачественных неоплазий
■ Встречаемость НЭО
i m CD CD
пм
SSSSSSSCOCOCOCOCOCOCOCOCOCOCiOffiaQOlQCCCCOOOOOO
Годы
6
5
4
3
2
1,00
Рис. 3. Встречаемость НЭО ЖКТ среди всех онкологических заболеваний ЖКТ.
Толстый кишеч- НЭО Желудок ПЖ Пищевод Гепатобили-
ник и прямая арный тракт
кишка
Рис. 4. Выживаемость пациентов с НЭО в зависимости от распространенности заболевания.
1,0
. 0,8-
Распространенность НЭО - локально ' - регионально » - дистанционно
? 0,4-
р<0,001
48 60 72 Время, мес
Рис. 5. Естественное развитие НЭО, сопровождающееся карциноидным синдромом.
Установление диагноза НЭО
■ Смерть!
Первичный рост опухоли 8 10 12 14 Годы
16
18
20
Так, вероятность того, что пациент с НЭО проживет 3 года, составляет больше 90% при локальном распространении опухоли и около 50% - при наличии метастазов.
Принимая во внимание, что на сегодняшний день разработано эффективное медикаментозное лечение, которое крайне важно, доступно в Российской Федерации (аналоги соматостатина, в частности, препарат Соматулин® Ауто-жель®), ранняя постановка диагноза - это потенциальный залог увеличения продолжительности жизни пациентов с НЭО при сохранении хорошего качества жизни [4].
Казалось бы, какое отношение врач первичного звена, в частности терапевтического профиля, имеет к НЭО - патологии, которая, как когда-то было принято считать, лежит исключительно в сфере онкологии. В данной статье авторы попытаются ответить на этот вопрос.
Итак, обязательное участие врача-терапевта в диагностике НЭО обусловлено в первую очередь тем, что клиническая
картина НЭО соответствует заболеваниям из совершенно разных дисциплин. Помимо специфических клинических синдромов, например, синдром Кушинга или акромегалия, обусловленных гиперсекрецией кортизола и соматотроп-ного гормона, соответственно, в большинстве случаев встречаются неспецифические, широко распространенные в общей популяции, симптомы и признаки. Так, наиболее часто встречаются следующие клинические проявления [3]:
• приливы - 84%;
• диарея - 79%;
• поражение клапанов сердца - 37%;
• синдром бронхоконстрикции - 17%.
Редко обсуждаемые [3] синдромы при НЭО это:
• сахарный диабет, метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени - 37%;
• артериальная гипертензия - 50%;
• нейромиопатия - 7%;
• пигментация, артропатия - 5%;
• гипогликемия - менее 1%;
• язвенное поражение, сыпь - менее 1%;
• нарушения психики - менее 1%.
Таким образом, манифестация симптомов НЭО зачастую мимикрирует под большое количество разных заболеваний, распространенных в общей популяции, диагностикой и лечением которых занимаются врачи первичного звена терапевтического профиля.
Еще более наглядно роль терапевта демонстрирует рис. 5, где представлено естественное развитие НЭО, сопровождающейся так называемым карциноидным синдромом [3].
Порядка 10-12 лет больные с этим видом НЭО имеют диагноз «синдром раздраженного кишечника», и на момент установления точного диагноза НЭО уже имеет место дистанционное распространение заболевания, при этом мы помним, что выживаемость больного зависит от распространенности процесса [3].
Таким образом, принимая во внимание, во-первых, высокую распространенность НЭО, которая, наиболее вероятно, и дальше будет увеличиваться; во-вторых, полиморфную клиническую картину НЭО, для которой характерны неспецифические и широко распространенные в общей популяции симптомы и синдромы; в-третьих, более оптимистичный прогноз при раннем установлении диагноза НЭО и назначении аналогов соматостатина, врачи первичного звена терапевтического профиля играют инициирующую роль в оказании помощи пациентам с НЭО, важность которой невозможно переоценить.
Когда врач должен помнить о НЭО, или Ключи к диагнозу
В силу того что НЭО могут быть как функционирующие, так и нефункционирующие, клиническая картина принципиально определяется гормональной активностью и/или локальным/метастатическим распространением опухоли. Логично, что нефункционирующие НЭО длительно протекают бессимптомно, а обнаружение их происходит в рамках инциденталом. В свою очередь, функционирующие НЭО приводят к появлению клинической картины, обусловленной действием секретируемого биологически активного вещества.
Основные клинические синдромы, тип и локализация опухолей перечислены в таблице.
Видится необходимым более подробно разобрать такие часто встречающиеся клинические проявления, как приливы, диарея, поражение сердца, а также рассмотреть их отличительные особенности, когда они обусловлены НЭО.
Приливы
Приливы являются кардинальным симптомом карцино-идных опухолей. Различают влажные (сопровождающиеся обильным потоотделением) и сухие приливы. Именно по-
0
0
2
4
6
Основные клинические синдромы, тип и локализация НЭО
Клинический синдром Тип опухоли Локализация
Приливы Карциноид Верхний и средний отдел передней кишки, мозговой слой надпочечника
Диарея Карциноид, випома, гастринома, РРома, медуллярный рак ЩЖ Верхний и средний отдел передней кишки, мозговой слой надпочечника, ПЖ, ЩЖ, тучные клетки
Диарея/стеаторея Соматостатинома, нейрофиброматоз ПЖ, ДПК
Бронхоконстрикция Карциноид Кишечник/ПЖ/легкие
Язва/диспепсия Гастринома ПЖ, ДПК
Гипогликемия Инсулинома, саркома, гепатома ПЖ, ретроперитонеум, печень
Дерматит Глюкагонома, карциноид ПЖ, средний отдел передней кишки
Деменция Глюкагонома ПЖ
Диабет Глюкагонома, соматостатинома ПЖ/ПЖ
Акромегалия/Гигантизм НЭО ПЖ
Синдром Кушинга НЭО ПЖ
Пигментация НЭО ПЖ
Анорексия, тошнота, рвота, боль в животе НЭО ПЖ
Тромбозы, стеаторея, холелитиаз, нейрофиб-роматоз Соматостатинома ПЖ, ДПК
Рис. 6. Патогенез эндокринной диареи (адаптировано из G.Mamikunian и соавт. [3]).
ВИП
Увеличение объема фекалий
Примечание. ВИП - вазоактивный интестинальный пептид, РР - панкреатический полипептид, КГСП - кальцитонин-генсвязанный пептид.
Рис. 7. Локализация фиброзных бляшек при поражении сердца при НЭО (адаптировано из: Roberts WC. Am J Cardiol 1997; 80: 251).
Безымянная вена
Легочный клапан I
Карцино-идные бляшки
Левый желудочей
Правый желудочек
следние характерны для НЭО. Помимо этого можно выделить еще ряд особенностей в зависимости от локализации НЭО [3]:
• Тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток: прилив обычно имеет окрас от светло-розового до красного цвета, распространяется на область лица, шеи, грудной клетки (до линии сосков); чаще всего провокацией его возникновения служит прием алкоголя и еды, содержащей тирамин (сыр с плесенью, шоколад, копченая колбаса, красное вино); со временем прилив может происходить и без провокации; обычно длится несколько минут и может возникать несколько раз в день; во внеприступный период окраска кожи нормальная.
• Бронхи, желудок, ПЖ, двенадцатиперстная кишка (ДПК): прилив крови очень часто характеризуется интенсивным багряно-красным оттенком, более длительной продолжительностью и развитием телеангиоэктазий, что приводит к перманентному нарушению окраски кожных покровов; область распространения - не только голова, шея, верхняя половина грудной клетки, но и конечности, которые могут стать акроцианотичными; кожа лица зачастую утолщается («львиное лицо»), меняется форма носа по типу ринофимы.
Поскольку приливы встречаются не только в рамках кар-циноидного синдрома, важно проводить дифференциальную диагностику с другими состояниями, сопровождающимися приливами, а именно:
• медуллярный рак ЩЖ (ассоциированный симптом/признак - образование в области шеи и отягощенный по данной патологии наследственный анамнез);
• феохромоцитома (ассоциированный симптом/признак - артериальная гипертензия);
• сахарный диабет (ассоциированный симптом/признак -наличие автономной нейропатии);
• менопауза (ассоциированный симптом/признак - отсутствие или прекращение менструаций);
• эпилепсия (ассоциированный симптом/признак - судороги);
• панические атаки (ассоциированный симптом/признак -фобии, тревожность);
• мастоцитоз (ассоциированный симптом/признак - диспепсия, пептические язвы, дерматографическая крапивница);
• полицитемия (ассоциированный симптом/признак -плетора лица);
• сердечные причины (ассоциированный симптом/признак - стенокардия у женщин, пролапс митрального клапана);
• прием некоторых лекарственных средств (ниацин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа).
Диарея
Характер диареи в рамках НЭО носит секреторный характер, она сохраняется при голодании, в то время как несекреторная диарея, в основе которой лежат гастроэнтерологические причины, исчезает при голодании. Подробный патогенез эндокринной диареи представлен на рис. 6.
Основными причинами длительной секреторной диареи являются:
• випома;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• карциноидный синдром;
• медуллярный рак ЩЖ;
• ворсинчатая аденома прямой кишки;
• прием слабительных препаратов.
Таким образом, большинство причин длительной секреторной диареи - это НЭО.
Помимо секреторного характера диареи в рамках НЭО важно оценивать следующие симптомы и признаки, которые помогут заподозрить эндокринные причины диареи:
• профузный характер диареи;
• выраженная гипокалиемия и гиперхлоремический ацидоз;
• нарастающая во времени диарея;
• секреторная диарея (не исчезает после 48 ч голодания);
• наличие атрофического гастрита или пернициозной анемии;
• гипохлоргидрия;
• гиперкальциемия;
• нарушения углеводного обмена;
• расширение желчного пузыря;
• приливы;
• потеря массы тела;
• колики.
Поражение сердца при НЭО
Поражение сердца является самой главной причиной заболеваемости и смерти больных с карциноидным синдромом. Причем, если диагноз выставляется при хронической сердечной недостаточности III или IV класса, то прогноз крайне плохой (средняя выживаемость составляет 11 мес) [5]. Из особенностей поражения сердца при НЭО нужно подчеркнуть следующие [6]:
• определенная локализация фиброзных бляшек (рис. 7);
• частота поражения клапанов:
- правая половина сердца - 40%;
- левая половина сердца - менее 10%. Клиническая симптоматика чаще всего не ярко выражена, беспокоят слабость и одышка при физических нагрузках. Поскольку чаще поражается правая половина сердца, то из объективных признаков можно выделить повышение давления в югулярных венах, шум ре-гургитации в области трикуспидального и легочного клапанов.
Важно, что всем пациентам с НЭО, сопровождающимися карциноидным синдромом, показано выполнение эхокар-
диографии. А единственное эффективное лечение (не включая этиологическое) - это хирургическое [6].
Таким образом, крайне важно помнить о поражении сердца при НЭО не только с целью того, чтобы заподозрить НЭО, но и чтобы улучшить прогноз больных.
Заключение,
или «У семи нянек дитя без присмотра»
На сегодняшний день проделан колоссальный прогресс в изучении НЭО. В частности, разработаны четкие клинические рекомендации по диагностике и лечению НЭО большинства локализаций [1], ежегодно проходят крупные конференции, посвященные исключительно теме НЭО, в крупных странах существуют регистры больных с данной патологией, и Россия не является исключением в данном случае [7]. Активно изучаются более точные методы топической диагностики, и главное - доступно эффективное медикаментозное лечение. Однако, несмотря на наличие, казалось бы, решения основных проблем, более 1/2 НЭО во всем мире выявляют на поздней стадии [8].
Ведение пациентов с НЭО, как ни одной другой патологии, требует мультидисциплинарной команды специалистов. В нее должны входить:
• терапевт;
• эндокринолог;
• гастроэнтеролог;
• хирург общего профиля;
• онколог;
• рентгенолог;
• специалист по радионуклидным методам диагностики и лечения;
• патолог;
• хирург-трансплантолог;
• генетик.
Однако в реальной клинической практике ведение пациентов с НЭО соответствует хорошо известному психологическому феномену «чем больше людей наблюдает за человеком, которому нужна помощь, тем меньше вероятность, что человек ее получит». Помимо объективных трудностей, связанных с особенностями и широким спектром НЭО, существует и ряд субъективных, которые, надо сказать, стоят первыми в списке причин ошибок и поздней диагностики НЭО. К ним, как нам кажется, относятся:
• недостаточная информированность специалистов всех профилей о НЭО;
• неумение распознать комплекс клинических симптомов, характерных для НЭО;
• неверная трактовка результатов исследования и жалоб больных.
В результате от начала заболевания до постановки диагноза НЭО в среднем проходит 5-7 лет [8].
Для того чтобы изменить ситуацию, на взгляд авторов, в первую очередь важно, чтобы каждый из перечисленных специалистов понимал, что НЭО - это не что-то редкое и далекое, не имеющее к его клинической практике никакого отношения. А наоборот, что диагностика НЭО - это его сфера профессиональной деятельности и ответственности. Кроме того, необходимо тесное взаимодействие специалистов друг с другом с целью постановки точного диагноза, принятия консенсусного решения по лечению и, собственно, разработки индивидуального плана терапии. И, что не менее важно, междисциплинарного обучения.
Авторы сознательно не описывали варианты манифестации НЭО, связанные с эндокринными нарушениями, поскольку это требует отдельного большого описания, что невозможно сделать в рамках одной статьи. Именно поэтому авторы предполагают, что эта первая обзорная статья откроет целую серию публикаций по НЭО, ориентированных на широкие врачебные круги.
Литература/References
1. Бохян В.Ю., Бельцевич Д.Г., Вашакмадзе Л.А. и др. Клинические рекомендации по лечению нейроэндокринных опухолей. М., 2014. / Bokhian V.Iu., Bel'tsevich D.G., Vashakmadze L.A. i dr. Klinicheskie rekomendatsii po lecheniiu neiroendokrin-nykh opukholei. M., 2014. [in Russian]
2. Yao JC et al. One Hundred Years After "Carcinoid": Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
3. Mamikunian G, Vinik AI, O'Dorisio TM et al. Neuroendocrine tumors: a comprehensive guide to diagnosis and management. Fourth Edition. Inter Science Institute. 2012.
4. Chan JA. Metastatic well-differentiated gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors: Systemic therapy options to control tumor growth and symptoms of hormone hypersecretion [Electronic Resource]. Uptodate [official website]. http://www.uptodate.com/contents/metastatic-well-differentiated-gastrointestinal-neuroendocrine-carcinoid-tumors-systemic-therapy-options-to-control-tumor-growth-and-symptoms-of-hormone-hypersecretion?source=search_result&se-arch=somatostatin+analogues&selectedTitle=2%7E150 May 2016
5. Connolly HM, Nishimura RA, Smith HC et al. Outcome of cardiac surgery for carci-noid heart disease. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (2): 410.
6. Connolly HM. Carcinoid heart disease. [Electronic Resource]. Uptodate [official website]. http://www.uptodate.com/contents/carcinoid-heart-disease?source=search_re-sult&search=Carcinoid+heart+disease&selectedTitle=1%7E26 May 2016
7. Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей. www.mol-neo.com / Meditsinskoe obshchestvo po lecheniiu neiroendokrinnykh opukholei. www.molneo.com [in Russian]
8. Еberg K. Diagnostic work-up of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Clinics (San Paulo) 2012; 67 (Suppl. 1): 109-12.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Волкова Наталья Ивановна - проф., д-р мед. наук, зав. каф. внутренних болезней №3, проректор по науч. работе ГБОУ ВПО РостГМУ Поркшеян Мария Игоревна - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней №3 ГБОУ ВПО РостГМУ. E-mail: [email protected]
