CC BY
55
Диагностика неатрофического антрального хеликобактер-ассоциированного гастрита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с бронхиальной астмой
с помощью тест-системы «Гастропанель»
1 "2 "2 "I
Максименко Г.В. , Чернявская Г.М. , Белобородова Э.И. , Устюжанина Е.А. , Калачева Т.П.2, Ли Н.А.4, Подоксенова Н.В.3, Герман А.А.3
NazvanCapabilities of non-atrofic antral helicobacter-associated gastritis diagnostics at the patients suffering from a duodenal ulcer combnined
with bronchial asthma when examining Gastropanel test system
Maksimenko G. V., Chernyavskaya G.M., Beloborodova E.I., Ustyuzhanina Ye.A., Kalacheva T.P., Lee N.A., Podoksenova N. V., German A.A.
1 ЗАО Медицинское объединение «Здоровье», г. Томск
2 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
3 ОГУЗ «Томская областная клиническая больница», г. Томск
4 Медсанчасть УВД по Томской области, г. Томск
© Максименко Г.В., Чернявская Г.М., Белобородова Э.И. и др.
В статье представлены результаты изучения морфологического состояния слизистой оболочки желудка и сывороточных концентраций пепсиногена-I, пепсиногена-II, гастрина-17 и антител к Helicobacter pylori с использованием тест-системы «Гастропанель» у больных язвенной болезнью в сочетании с бронхиальной астмой. Выявлена взаимосвязь уровня сывороточных показателей с активностью гастрита и степенью обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка, что позволяет расширить область применения данной тест-системы для диагностики у больных не только атрофиче-ского гастрита, но и хеликобактерного гастрита без признаков атрофии.
Ключевые слова: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма.
This paper presents the results obtained by the investigation of morphological condition of a gastric mucosa and serum concentration of pepsinogen-I, pepsinogen-II, and gastrin-17, as well as H. pylori IgG antibodies using «Gastropanel» test system when examining patients suffering from a duodenal ulcer combined with bronchial asthma. It was reveled that the level of serum concentration is in close relation to gastritis activity and Helicjbacter pylori bacterization in the gastric mucosa, thus expanding the «Gastropanel» test system application for diagnosing not only atrophic gastritis, but also for helicobacter gastritis without evidence of atrophy.
Key words: duodenal ulcer, bronchial asthma.
Введение
Хронический гастрит (ХГ) и язвенная болезнь (ЯБ) продолжают оставаться одной из основных проблем гастроэнтерологии [1, 3]. В настоящее время
УДК 616.342-002.44+616.248]-06:616.33-002-072.85
этиологическая роль Helicobacter pylori (Н. рilori) для ХГ и ЯБ доказана и общепринята, подробное изложение этих доказательств и описание изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при контаминации ее Н. рilori приведено в зарубежных и отечественных
источниках [1,3,8—12]. Актуальной диагностической проблемой являются клинические ситуации сочетания Н. pilori-ассоциированной патологии с другими соматическими заболеваниями, в частности с бронхиальной астмой (БА), при которой установлена высокая частота персистирования Н. pilori в СОЖ [2, 4—6]. Как известно, эзофагогастроскопия (ЭГДС) с биопсией продолжает оставаться золотым стандартом диагностики хронического гастрита, а патоморфологиче-ское заключение формулируется согласно протоколу Сиднейской классификации гастритов [1]. Однако ЭГДС является инвазивной процедурой и плохо переносится больными астмой, а волнение перед процедурой может спровоцировать приступ удушья. По этой причине у пациентов с БА особенно актуальным является поиск неинвазивных методов диагностики Н. pilori-ассоциированной патологии. В последние годы сывороточные маркеры тест-системы «Гастро-панель» активно используются для диагностики тяжелых структурных изменений СОЖ (атрофия) и инфи-цированности H. pylori [7—12]. Однако сведения в литературе о возможностях ее использования для диагностики неатрофического гастрита единичны и носят противоречивый характер.
Цель исследования — изучить у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки (ДПК) в сочетании с БА сывороточные уровни пепсиногена-I, пепсиногена-II, гастрина-17, антител к H. pylori и сопоставить полученные данные с гистологическими показателями активности гастрита и степенью хеликобактериоза СОЖ.
Материал и методы
Проведено одномоментное обследование 118 пациентов в возрасте от 18 до 64 лет. Все больные были поделены на четыре группы: 1-ю (основную) группу составили 58 больных с БА разной степени тяжести в сочетании с ЯБ ДПК; 2-ю группу — 35 больных с БА без ЯБ; 3-ю группу — 25 больных с ЯБ ДПК изолированного течения, 4-ю (контрольную) группу составили 10 Н. pilori-негативных пациентов без гастродуоде-нальной патологии. Диагноз «бронхиальная астма» верифицировался согласно критериям проекта GINA (2006). Диагноз «язвенная болезнь» был основан на клинико-эндоскопических данных (Григорьев П.Я., 1986). Всем пациентам проводилась панэндоскопия прибором фирмы Olimpus (Япония) с биопсией слизи-
стой оболочки (СО) желудка (фундальный и антраль-ный отдел); описание патологической картины проводилось на основании Сиднейской системы в Хьюстонской модификации (1990, 1996). Гастробиопсийные образцы окрашивались азур-эозином по Романовскому на предмет наличия H. pylori, оценивались обсеменение Н. pilori и активность гастрита. Оценка выраженности морфологических изменений, в том числе активность гастрита, осуществлялась полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы по 3-балльной системе: отсутствие морфологических изменений соответствовало 0 баллов, слабые — 1 баллу, умеренные — 2 баллам, выраженные — 3 баллам.
При изучении Н. pilori в гистологических препаратах выделяли три степени обсеменения СО: слабая (I степень) — до 20 микробных тел в поле зрения при х630; средняя (II степень) — до 50 микробных тел в поле зрения; высокая (III степень) — более 50 микробных тел в поле зрения.
С помощью тест-системы «Гастропанель» у всех пациентов определяли сывороточные концентрации пепсиногена-I (ПГ-I), пепсиногена-II (ПГ-II), базаль-ного гастрина-17 (БГ-17) и антител к Helicobacter pylori класса IgG (Biohit, Финляндия) методом имму-ноферментного анализа. Нормальными считали значения для ПГ-I 30—15 мг/л, для ПГ-II 3—15 мг/л, БГ-17 5—30 пмоль/л; уровень антител более 30 EIU считался положительным для диагностики H. pylori.
Для статистического анализа использовались непараметрические методы: описательная статистика в случае с негауссовским распределением представлена как медиана, 25-й и 75-й квартили, независимые группы сравнивались тестами Манна—Уитни, статистические данные вида X + m представлены в виде ошибки среднего. В случае нормального распределения признака использовались параметрические методы: многофакторный и однофакторный дисперсионный анализ. Проверка на нормальность распределения проводилась по методу Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Корреляционные связи между переменными оценивались методом Спирмена.
Результаты и обсуждение
Гистологическое исследование выявило у подавляющего большинства больных ЯБ ДПК в сочетании с БА Н. pylori-контаминацию антрального отдела желудка (94,8%), а также частую инфицированность
фундального отдела (63,7%), при этом степень обсе- ных с микст-патологией частота обсеменения Н. рilori менения СО антрального отдела желудка была более СО антрального и фундального отделов желудка была выраженной по сравнению с фундальным (1,571 ± 0,20 сопоставима с показателями 3-й группы и не зависела против 0,909 ± 0,25 соответственно, р = 0,001). У боль-
Таблица 1
Обсеменение Н. риоп фундального и антрального отделов желудка и признаки активного гастрита у обследованных больных, %
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р
Ф | А Ф | А Ф | А Ф | А
Активный гастрит Обсеменение Н. pilori 20,7 53,3 50 60 0 37 р1—з = 0,02 — Р2—з = 0,0001 — 63,7 94,8 68 80 68 100 — —
Примечание. Здесь и в табл. 2: Ф — фундальный отдел; А — антральный отдел.
от уровня контроля БА. Однако у больных основной группы инфицирование СО фундального отдела сопровождалось развитием активного фундального гастрита в 20,7% случаев, что не наблюдалось у пациентов ЯБ ДПК без бронхиальной астмы (р13 = 0,02) (табл. 1).
Полученные данные имеют большое клиническое значение с позиций лекарственного патоморфоза хронического хеликобактерного гастрита, который все чаще обсуждается в литературе [1]. Учитывая, что большинство обследованных нами больных БА (90%) указывали на длительный прием омепразола в связи с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, обнаруженные признаки активного фундального гастрита могут быть проявлением лекарственного патоморфоза вследствие длительного приема препаратов данной группы.
Активность гастрита в антральном отделе желудка была более выраженной по сравнению с фундальным и связана положительной корреляционной связью со степенью обсемененности СО Н. рilori (Я = +0,7; р = 0,0259), а также уровнем сывороточных антител к Н. рilori (Я = +0,6; р = 0,0450), что свидетельствует о роли Н. рilori в формировании активного воспалительного процесса в СО антрального отдела желудка у больных БА и согласуется с литературными данными [17]. Степень активности фундального и антрального гастрита зависела также от уровня контроля над симптомами БА (р = 0,0012; р = 0,0401) (табл. 2).
Таблица 2
Средние показатели активности фундального и антрального гастрита у больных ЯБ ДПК в сочетании с БА в зависимости от уровня контроля БА (X ± т)
Уровень контроля БА Ф А
Контролируемая 0,200 ± 0,02 0,454 ± 0,24
Неконтролируемая 0,666 ± 0,28 0,875 ± 0,19
Pl 0,0012 0,0401
Таким образом, у подавляющего большинства больных ЯБ ДПК в условиях сочетания с БА выявлена Н. pylori-контаминация антрального отдела желудка (94,8%), а также частая инфицированность фундального отдела (63,7%), частота которой не отличается от показателей пациентов с изолированным течением ЯБ ДПК. При этом обсеменение СО фундального отдела желудка сопровождалось развитием активного гастрита в 20,7% случаев, что не наблюдали у пациентов с ЯБ ДПК без БА. В формировании воспалительного процесса в СО антрального отдела желудка играет важную роль не только Н. pilori-инфекция. Активность воспалительного процесса в СОЖ ассоциируется не только с персистированием в ней Н. pilori-инфекции, но и тесно связана с течением БА: активность гастрита была более выражена при неконтролируемом течении астмы. Это дает основание предполагать наличие дополнительного патогенетического фактора в формировании воспалительного процесса СОЖ у больных БА.
Изучены сывороточные уровни ПГ-I, ПГ-II, БГ-17 и антител к НеНсоЬа^ег pylori (IgA и IgG) во всех группах (табл. 3). Выявлены статистические различия по уровням гастринемии и IgG к Н. рilori между Н. pilori-положительными пациентами (1-я—3-я группы) и группой контроля.
Так, уровень гастринемии у больных 1-й группы был достоверно выше и составил 7,0 (3,7 : 9,0) пмоль/л, в то время как в 4-й группе этот показатель составил 0,2 (0,1 : 0,9) пмоль/л (р14 = 0,001). Уровень антител к Н. pilori был также достоверно выше в 1-й группе по сравнению с контрольной группой (109
(41,6 : 257) EIU против 28,8 (26,3 : 34) EIU, р14 = 0,01). механизмом которой выступает хеликобактерная ин-Обнаруженная гипергастринемия у больных ЯБ ДПК фекция.
в сочетании с БА является отражением нарушения Изучена взаимосвязь сывороточных концентраций
процессов отрицательной обратной связи, пусковым ПГ-I и ПГ-II и степени активности гастрита и гистологическими показателями обсемененности Н. pilori СОЖ.
Таблица 3
Серологические уровни ПГ-I, ПГ-II, БГ-17 и антител к Helicobacter pylori ( IgA и IgG) у обследованных больных (Me (Qi : Q))
Сывороточный показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа Р
ПГ-I, нг/л 128,5 (91,9 : 196,0) 79 (66,0 : 89,0) 92,9 (66,0 : 141,8) 61 (53,8 : 63) Р1—2 = 0,23 P1—3 = 0,45 Р1—4 = 0,03
ПГ-II, нг/л 14,3 (9,7 : 24,7) 12,7 (3,1 : 14) 10,3 8,4 : 14) 11 (8,3 : 12,4) Р1—2 = 0,75 Pi—3 = 0,66 P1—4 = 0,53
ПП/II 8,7 (6,1 : 12,0) 7,1 (4,4 : 21) 14,8 (4,9 : 17) 7 (4,9 : 7,6) Р1—2 = 0,87 P1—3 = 0,12 P1—4 = 0,88
Гастрин 17, пмоль/л 7,0 (3,7 : 9,0) 4,8 (2,6 : 8,3) 9,6 (1,8 : 19,0) 0,2 (0,1 : 0,9) P3—4 < 0,0001 P2—4 = 0,004 P1—4 = 0,001
Антитела к Н. pilori, EIU 109 (41,6 : 257,0) 124,5 (42,0 : 204,0) 94 (24,0 : 157,0) 28,8 (26,3 : 34,0) P1—4 = 0,01 P2—4 = 0,006 P3—4 = 0,001
Статистически значимые результаты были получены только в отношении ПГ-II, уровень которого был связан с активностью антрального гастрита и обсеменением Н. pilori СО фундального отдела желудка. Так, сывороточная концентрация ПГ-II (10,2 ± 1,2) нг/л соответствовала 0-й степени активности антрального гастрита (р = 0,08); уровень (15,4 ± 1,8) нг/л — 1-й степени активности, р = 0,04; уровень (18,9 ± 4,9) нг/л — 2-й степени, р = 0,02 (табл. 4). Что касается степени обсемененности Н. pilori СО фундального отдела желудка, то при уровне ПГ-II (10,6 ± 1,5) нг/л обсеме-ненность Н. pilori отсутствовала (р = 0,007), а при уровне (19,3 ± 2,9) нг/л соответствовала слабой степени (р = 0,03)
Таблица 4
Активность фундального гастрита в зависимости от уровня базального гастрина-17 (Х ± m)
Уровень гастрина, Активность воспаления
пмоль/л в баллах (0—3) Р
5,4 ± 1,3 0 0,01
17,0 ± 6,4 I 0,04
26,3 ± 13,4 II 0,0007
Примечание. LSD test, R2 = 0,4; F = 8,45; p = 0,001.
Возрастание сывороточной концентрации ПГ-11 при увеличении активности гастрита и степени хели-кобактериоза отражает повышенную функциональную
активность желудочных желез, синтезирующих про-энзимы пепсина. Чувствительность и специфичность диагностики активности антрального гастрита по уровню сывороточного ПГ-II составила 58 и 56% соответственно. Чувствительность и специфичность диагностики обсемененности H. pylori фундального отдела желудка по уровню сывороточного уровня пеп-синогена-II составила 58 и 62% соответственно. На основании полученных данных установлен количественный уровень пепсиногена-II 16 нг/л и более, который можно рассматривать в качестве маркера хелико-бактерассоциированного фундального гастрита и активного антрального гастрита и использовать как дополнительный диагностический критерий у больных БА, страдающих ЯБ ДПК.
Изучена взаимосвязь уровня сывороточного гастрина-17 с обсемененностью Н. pilori и активностью гастрита. Обнаружена прямая положительная корреляционная связь между гастринемией и гистологическими показателями активности воспаления в фундальном отделе желудка (R = +0,7; p = 0,02), а также количественным уровнем антител к Н. pilori (R = +0,8; р = 0,04). Дисперсионный анализ показал, что при увеличении активности гастрита и степени обсемененности Н. pilori в фундальном отделе СОЖ увеличивается сывороточный уровень гастрина. Как
видно из табл. 4, при уровне гастринемии (5,4 + 1,3) пмоль/л гистологические признаки активности гастрита отсутствовали (р = 0,01), уровень 17,0 + 6,4 соответствовал 1-й степени активности (р = 0,04), а уровень 26,3 + 13,4 — 2-й степени активности фундального гастрита (р = 0,0007).
Что касается степени обсемененности Н. pilori, то уровень гастринемии (2,8 + 1,2) пмоль/л соответствовал гистологически Н. pilori-отрицательному результату, а при уровне (12,5 + 5,1) гистологически подтверждалась 1-я степень обсеменения СО фундального отдела желудка (табл. 5).
Таблица 5
Степень обceмeнeнноcти H. pilori фундального отдела желудка в завишмости от уровня базального гастрина-17 (X ± m)
Уровень гастрин, Обсемененность H. pylori
пмоль/л в баллах (0—3) p
2,8 ± 1,2 0 0,008
12,5 ± 5,1 I 0,04
Примечание. LSD test, R2 = 0,3; F = 4,79; p = 0,02.
С учетом полученных данных был определен количественный уровень гастрина 10 пмоль/л и более, который можно считать одним из маркеров активного Н. pilori-ассоциированного фундального гастрита и использовать в комплексной диагностике у больных БА. Чувствительность диагностики активности воспаления в этом случае составила 75%, специфичность 71%. При диагностике указанным способом степени обсеменен-ности H. pylori СО фундального отдела чувствительность метода составила 73%, специфичность 75%.
Изучена взаимосвязь между уровнем сывороточных антител к H. pylori и степенью обсеменения Н. pilori, а также активностью воспаления СОЖ. Статистически значимые закономерности были получены только в отношении активности воспаления в СО ан-трального отдела желудка, который является, как известно, наиболее благоприятной и естественной средой обитания этого возбудителя.
Установлено, что увеличение активности воспаления и степени обсеменения Н. pilori сопровождается увеличением количественного уровня сывороточных IgG к Н. pilori. Так, при уровне антител (37,0 + 12,3) EIU обсемененность H. pylori в антральном отделе отсутствовала (р = 0,001), уровень антител (77,9 + 21,7) EIU соответствовал 1-й степени (р = 0,004), а уровень антител (172,1 + 61,0) EIU — 2-й степени обсемененно-
сти (р = 0,04). На основании полученных результатов определены количественные уровни сывороточных антител к Н. pilori для диагностики степени обсемененности антрального отдела желудка: уровень 25— 53 EIU соответствует Н. pilori-негативному антраль-ному гастриту, уровень 54—105 EIU — 1-й степени обсемененности Н. pilori, а уровень 106—233 EIU — 2-й степени обсемененности (табл. 6).
Что касается активности воспаления, то при уровне антител к H. pylori (48,1 + 10,5) EIU признаки активного антрального гастрита отсутствовали (p = 0,01), уровень антител (117,9 + 23,9) EIU соответствовал 1-й степени (p = 0,003), а уровень антител (366,3 + 138,6) EIU — 2-й степени активности воспаления (p = 0,0001). На основании полученных результатов были определены количественные уровни сывороточных антител к Н. pilori для диагностики степени гистологической активности антрального гастрита: уровень менее 77 EIU соответствует 0-й степени активности гастрита, уровень 78—184 EIU — 1-й степени активности, а уровень 185—500 — 2-й степени активности антрального гастрита (табл. 7).
Таблица 6
Определение степени обсемененности H. pylori СО антрального отдела желудка по уровню сывороточных антител класса IgA, IgG LSD test
Уровень антител Степень колонизации
к H. pylori, EIU H. pylori в баллах (0—3) p
25—53 0 0,001
54—105 I 0,004
106—233 II 0,04
Та б л и ц а l
Определение активности антрального гастрита по уровню cывороточных антител кла^а IgA, IgG LSD-test
Уровень антител Активность воспаления
к H. pylori, EIU в баллах (0—3) p
Менее 77 0 0,001
78—184 I 0,004
185—500 II 0,04
Выводы
1. У больных с ЯБ ДПК в сочетании с Б А выявлена Н. pylori-контаминация антрального отдела желудка в 94,8% и фундального отдела в 63,7% случаев. При этом у больных БА инфицированность H. pylori фундального отдела сопровождалась развитием активного гастрита в 20,7% случаев. Активность воспаления в СОЖ ассоциирована не только с персистированием
H. pylori, но и с фазой течения БА: активность гастрита более выражена при неконтролируемом течении астмы.
2. Результаты исследования свидетельствуют о наличии связи уровней сывороточных ПГ-II, гастрина и иммуноглобулинов к Н. pilori с гистологическими показателями активности гастрита и обсемененностью Н. pilori СОЖ. Установленные количественные уровни сывороточных ПГ-II, гастрина и иммуноглобулинов к Н. pilori можно рассматривать в качестве маркеров неинвазивной диагностики Н. pilori-ассоциированного гастрита и использовать у больных БА, страдающих ЯБ ДПК. Разработанный неинвазив-ный способ показан в комплексной диагностике H. pylori-ассоциированной патологии у больных БА, у которых имеются противопоказания для проведения ЭГДС с биопсией.
Литература
1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада- Х, 1998. 496 с.
2. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Сочетание бронхиальной астмы с рефлюкс-эзофагитом и язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, особенности диагностики, клиники и лечения // Национ. конф. рос. ассоц. клинич. иммун. Иммунофарм: Сб. трудов. М., 1997. 676 с.
3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М.: Медицина. 1996. 515 с.
4. Плешко Р.И. Клеточные и тканевые реакции в слизистых оболочках дыхательного и пищеварительного каналов при бронхиальной астме: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2005. 42 с.
5. Чернявская Г.М., Белобородова Э.И., Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В. Бронхиальная астма: поражение гастро-дуоденальной системы при бронхиальной астме (клинические, функциональные и патоморфологические аспекты). Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2004. 154 с.
6. Чучалин А.Г., Грачёва Н.М., Колганова НА. и др. Поражение органов пищеварения у больных бронхиальной астмой // Материалы XXV ежегод. науч. сессии ЦНИИ гастроэнтерологии. М., 1997. С. 79.
7. El-Omar E., Penman I., Dorrian C.A. et al. Eradicating Helicobacter pylori infection lowers gastrin mediated acid secretion by two thirds in patients with duodenal ulser // Gun. 1993. V. 34. P. 1060—1065.
8. Graham D.Y., Opekun A., Lew G.M. et al. Ablation of exaggregated meal-stimulated gastrin release in duodenalulcer patirnt after clearance of Helicobacter pylori infection // Amer. J. Gastroenterol. 1990. V. 85. P. 394— 398.
9. Peterson W.L. Gastrin and acid relation to Helicobacter pylori // Alim. Pharmacol. Ther. 1996. V. 10 (suppl. 1) P. 97— 102.
10. Rautelin H., Lehours P., Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2003. V. 8, supplement. Р. 13—20.
11. Smith J.T., Pounder R.E., Nwokolo C.U. et al. Inappropriate hypergastrinemia in asymptomatic healthy subjects infected with Helicobacter pylori // Gut. 1990. V. 31. P. 522—525.
12. Talley N.J., Kost L., Haddad A., Zinsmeister A.R. Comparison of commercial serological tests for detection of Helicobacter pylori antibodies // Clin. Microbiol. 1992 .Dec. V. 30 (12). P. 31.
Поступила в редакцию 01.04.2011 г.
Утверждена к печати 22.12.2011 г.
Сведения об авторах
Г.В. Максименко — канд. мед. наук, врач терапевт-пульмонолог МО «Здоровье» (г. Томск). Г.М. Чернявская — д-р мед. наук, профессор кафедры терапии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск). Э.И. Белобородова — д-р мед. наук, профессор кафедры терапии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск). Е.А. Устюжанина — канд. мед. наук, зав. отделением пульмонологии ОГУЗ «ТОКБ» (г. Томск). Т.П. Калачева — канд. мед. наук, ассистент кафедры терапии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск). Н.А. Ли — врач-эндоскопист МСЧ УВД (г. Томск).
Н.В. Подоксенова — врач отделения функциональной диагностики ОГУЗ «ТОКБ» (г. Томск). А.А. Герман — врач отделения кардиологии ОГУЗ «ТОКБ» (г. Томск).
Для корреспонденции
Максименко Галина Викторовна, тел.: (382 2) 41-32-96, 8-913-880-3454; e-mail: [email protected]
