CC BY
36
ТОМ 1
НОМЕР 1
ЯНВАРЬ - МАРТ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
МАТЕРИАЛЫ XI РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО КОНГРЕССА. «ГЕМОБЛАСТОЗ Ы»
На пленарном заседании «Интенсификация программ терапии и качество жизни больных злокачественными лимфомами» также был представлен ряд докладов по онкогематологии.
Диагностика лимфом «серой» зоны
(д-р биол. наук А.М. Ковригина)
В своем докладе А.М. Ковригина выделила для обсуждения 2 важных аспекта этой обширной проблемы.
Анапластическая крупноклеточная ALK-негативная лимфома и анапластическая крупноклеточная ALK+ лимфома — биологически различные опухоли лимфоидной ткани, объединенные экспрессией активационного антигена CD30 из семейства рецепторов TNF, анапластической морфологией, но принципиально отличающиеся по основам лимфомагенеза, по клиническому течению и прогнозу заболевания.
По данным, представленным А.М. Ковригиной, анапластическая крупноклеточная лимфома (АКЛ) ALK+составляет 59% от всех исследованных случаев, и более чем в 80% случаев встречается в возрастной группе до 20 лет. ALK-позитивные случаи АКЛ — мелкоклеточный и лимфоги-стиоцитарный варианты — отмечались, по данным автора, также в группе до 20—25 лет. При АКЛ ALK+ 5-летняя выживаемость составляет 80%, при ALK-негативной — 40%, что присуще периферической Т-клеточной лим-
фоме, неспецифицированной или анги-оиммунобластной лимфоме.
Автор продемонстрировала,
что CD30-зависимый апоптоз более присущ АКЛ ALK+, нежели ALK-негативной АКЛ или лимфоме Ходжкина (ЛХ). Объяснением этому феномену может служить блокировка активации семейства транскрипционных факторов NF-kB за счет супрессии CD30-TRAF-сигнального пути химерным геном ALK-NPM, образующимся в результате t(2;5).
Докладчик неоднократно подчеркивала, что ЛХ и ALK-негативная АКЛ (встречается чаще в старшей возрастной группе) формируют не только морфологическую, но и иммунологическую зону «перекреста» — «серую зону».
Автор считает необходимым включение в дифференциально-диагностическую иммуногистохимическую панель В-линейно ограниченных транскрипционных факторов: BoB.1, PAX 5. Необходимо учитывать, что цитолитические белки, Clusterin, ряд Т-клеточных маркеров, CD15 могут иметь перекрестные реакции при ЛХ и АКЛ.
Второй раздел выступления был посвящен другому не менее значимому аспекту лимфом «серой зоны» — дифференциации ЛХ и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Эти 2 нозологические формы имеют много общего в профиле экспрессии генов, обладают неоспоримыми признаками активации NF-kF и, возможно, имеют общую клетку-предшественницу — медуллярную («астероидную») тимическую В-клетку с акцессорными функциями, с коэк-спрессией CD20, CD11c, CD23.
Оптимизация лечения неходжкинских лимфом у лиц молодого возраста
(канд. мед. наук С.В. Семочкин)
В сообщении докладчик привел международные эпидемиологические данные о частоте встречаемости онкологических заболеваний, включая лимфому Ходжкина (ЛХ) и неходжкин-ские лимфомы (НХЛ) у лиц в возрасте
15—29 лет. Результаты собственного исследования основывались на данных о 88 больных. Пациенты с «не-В-НХЛ» (лимфобластными лимфомами) получали лечение по программе NHL-BFM-90 для не-В-НХЛ, причем все
(n=17, медиана возраста 13,5 года) относились к группе высокого риска (III и IV стадии). Частота полной ремиссии (ПР), смерти в индукции, рефрак-терности и рецидивов составили 82, 6, 12 и 17% соответственно (здесь и далее мы не приводим некоторые другие показатели). 6-летняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 59% каждая. Автор обратил внимание на ошибки лечения, с которыми нередко приходит-
86
Материалы XI Российского онкологического конгресса. «Гемобластозы>
ся сталкиваться в повседневной работе, — лечение по схеме CHOP или по другим программ, разработанным для В-НХЛ. С.В.Семочкин акцентировал внимание на трех спорных вопросах: нужна ли локальная лучевая терапия (ЛТ), можно ли отказаться от профилактического краниального облучения, и какова оптимальная длительность поддерживающей терапии. Докладчик привел зарубежные данные об отсутствии влияния на безрецидивную выживаемость (БРВ) проведения ЛТ (M.P Link et al. N Engl J Med. 1990; 322:1 169—74] и высокую частоту медиастинальных рецидивов (47%) после ЛТ на медиастинальные лимфатические узлы [D. Hoelzer et al. Blood 2002; 99:4379—85]. 5-летняя БСВ при проведении и без проведения краниального облучения составила 88 и 82% соответственно [B. Burkhardt. J Clin Oncol. 2006; 24:491—9]. При сравнении трех программ терапии: индукция
Во вступительной части сообщения были представлены результаты выживаемости больных лимфомой Ходжкина после возникновения первого рецидива при проведении стандартной полихимиотерапии. При продолжительности первой ПР более 1 года, медиана ОВ составила 4,6 года, а при продолжительности первой ПР менее 1 года — 2,6 года, при отсутствии достижения ПР медиана ОВ — 1,3 года [Longo, 1992]. К 10 годам наблюдения ОВ в этих группах составила 30% и менее 10% соответственно. По данным зарубежных исследователей, использование химиотерапии второй линии у больных с рецидивами и резистентным течением ЛХ позволяет получить ПР в 43—45% случаев (схема B-CAV), 40-53% (схема CEP), 44% (схема CEVD), 40% (схема EVA), 32% (схема Dexa-BEAM). По данным NCI и EBMT (медианы наблюдения 40 и 33 мес соответственно), высокодозная химиотерапия (ВХТ) у больных с первым рецидивом позволяет улучшить результаты: выживаемость, свобод-
+ консолидация; индукция + консолидация + поддерживающая терапия 8 мес; индукция + консолидация + поддерживающая терапия 8 мес + локальная ЛТ через 5 лет ПР сохранялась у 89, 86 и 88% больных соответственно [M.P Link, et al. N Engl J Med. 1997; 337:1259-66]. Далее автор сообщил результаты терапии пациентов (n = 34, медиана возраста 12,7 года) с лимфомой Беркитта и В-ОЛЛ по протоколу NHL-BFM-90 для В-НХЛ. Частота ПР, смерти в индукции, рефрактерности и рецидивов составили 84, 3, 3 и 9% соответственно. При медиане наблюдения
5,9 года ОВ и БСВ составили 71 и 69% соответственно. Результаты лечения (n = 24, медиана возраста 16,2 года) диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) были следующими: частота ПР, смерти в индукции, рефрак-терности и рецидивов составила 74, 9, 17 и 17% соответственно. При медиане наблюдения 3,7 года ОВ и EFS со-
ная от прогрессирования, составила 65 (4-летняя) и 44,7% (5-летняя), ОВ — 52% (4-летняя) и 49,4% (5-летняя) в указанных исследованиях. По данным исследования, объединившего трансплантационные центры Минска, Москвы, Санкт-Петербурга и Киева (184 пациента, в 81% случаев в качестве ВДХ проводился BEAM), получены результаты, сопоставимые с указанными выше зарубежными данными. При медиане наблюдения 30 мес к пяти годам наблюдения БРВ составила 69,7%, ОВ — 60%, бессобытийная выживаемость — 41,5%. По данным D.C.Linch
(1993), бессобытийная выживаемость больных ЛХ к четырем годам наблюдения при проведении лечения по схемам BEAM и mini BEAM составила 53 и 10% соответственно (р = 0,01). Исследования Германской группы продемонстрировали преимущество ВХТ для ранних и поздних рецидивов и отсутствие положительных результатов при проведении трансплантации у больных с множественными рецидивами (малое число больных, n = 24). Далее было
ставили 61 и 55% соответственно. Затем были представлены осложнения при использовании программы BFM-NHL-90 для В-НХЛ. Для терапии анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) также использовался протокол BFM-NHL-90 (n = 12, медиана возраста 13,7 года). Частота ПР, смерти в индукции, рефрактерности и рецидивов составила 92, 8, 0 и 17% соответственно. При медиане наблюдения 7,1 года ОВ и БСВ составили 83 и 75% соответственно. Доза метотрексата в группе высокого риска составила 5 г/м2, а в остальных двух группах — 0,5 г/м2. Выводы доклада: «Протоколы NHL-BFM-90 являются адекватным терапевтическим подходом для лечения лимфомы Беркитта/В-ОЛЛ, лимфобластных лимфом и АККЛ у подростков и больных молодого возраста. Протоколы NHL-BFM-90 выполнимы в условиях взрослых городских гематологических стационаров».
рассмотрено влияние на результаты ВХТ факторов риска (Б-симптомы, ремиссия менее 1 года, экстранодальные поражения): 3-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования,варьировала от 100% (при отсутствии факторов риска) до 0% (при наличии трех факторов риска) [D.Reece, 1995]. Таким образом, «ВХТ с аутотрансплантацией при прогностически неблагоприятных вариантах течения ЛХ позволяет достичь значительной ОВ и БРВ».
Автор продемонстрировал положительные и отрицательные стороны проведения аутологичной ТГСК, затем рассмотрел вопросы аллогенной транс-
Лечение рецидивов лимфомы Ходжкина
(проф. В.В. Птушкин)
www .medprint.ru
87
Материалы XI Российского онкологического конгресса. «Гемобластозы*
плантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В.В.Птушкин привел результаты токсической смертности при аллогенной ТГСК, которые, по данным американских и европейских исследователей, составили 61 и 43% соответственно. Эти показатели оказались выше, чем при остром лимфобластном лейкозе. Полученные результаты послужили основанием для применения менее интенсивных режимов ВХТ. При использовании режима кондиционирования по схеме FluMel + Campath-1H для больных ЛХ были получены обнадеживающие результаты. Частота ПР составила 83%, а ОВ — 40%. При невозможности ВХТ с алло- и аутологичной ТГСК может проводиться радиотерапия. Как показало исследование роли лучевой терапии [A. Josting et al. J Clin Oncol. 2005; 23:1522], ПР были получены в 77% случаев, но у больных с II—IV стадией только в 12%. Тотальное облучение лимфатических узлов проводилось 12% больных, мантийное — 42%, остальным — локально (8%) или с во-
Во вступительной части лекции докладчик отметил возрастающий интерес к проблеме качества жизни (КЖ). Число цитированных публикаций, посвященных КЖ в Journal of Clinical Oncology, возросло с 9 в 1983 г. до 572 в 2007 г. Опрос, проведенный среди американских и канадских врачей со стажем работы свыше 10 лет, показал, что 80—88% из них считают важной проблему КЖ. Автор разъяснил значение термина PRO (patient-reported outcome), складывающегося из трех составляющих: субъективные симптомы, КЖ, мнение больного о разных вопросах лечения и КЖ. Определение КЖ включает в себя физический, психологический и социальный статусы. Для оценки физического статуса существуют такие шкалы, как ВОЗ, ECOG и проч. Для оценки психологического и социального компонента КЖ разработано более 700 опросников (анкет). На настоящий момент
влеченными полями (37%). 5-летняя ОВ составила 51%, БРВ — 28%. При распространенном процессе и невозможности ВХТ с алло- и аутологичной ТГСК может проводиться монохимиотерапия. Среди препаратов для монохимиотерапии рассматривались гемцитабин, винорельбин, винбластин. Частота ответа при этом лечебном подходе составляет 39—59%, продолжительность ответа — 6—8 мес. В качестве примеров исследовательских протоколов при невозможности ВХТ с алло- и аутологичной ТГСК в лекции сообщалось о схемах: бортезомиб + ICE, 17 AAG (белок теплового шока), MDX-060 (гуманизированные антитела к CD30), MDX-060 + гемцитабин и другие агенты. По данным зарубежных исследователей, могут использоваться отдельные направления иммунотерапии, например, анти-CD30 и анти-CD20. Однако в этих ситуациях эффективность ритуксимаба невысокая.
Выводы автора доклада: «больные с распространенными, особенно
Профиль качества жизни (SF-36) является «золотым стандартом» интегральной оценки КЖ. При разных заболеваниях происходит различное снижение интегрального показателя КЖ в виде компрессии и деформации его профиля. В качестве примера докладчик продемонстрировал уникальные трехмерные компьютерные изображения меняющегося профиля КЖ больных разными лимфомами. Далее была представлена информация о «модели 7 шагов» — PARADIGM (PRO-monitoring Along with Clinical Assessment During Lymphoma Treatment). В заключение автор отметил: «В современной парадигме оценки ответа на лечение при лимфоме PRO-составляющая является неотъемлемым элементом как в исследованиях, так и в клинической практике. Для оценки RPO-составляющей должны использоваться только стандартные, валидированные в соответствующей
ранними рецидивами ЛХ могут получать ВХТ с аутотрансплантацией стволовых клеток; больные с локальными, особенно поздними рецидивами, могут получать радиотерапию; больные с множественными распространенными рецидивами, в том числе после ВХТ, могут получать монохимиотерапию; резистентные больные, больные с множественными рецидивами могут получать исследовательские протоколы — алло-геннную трансплантацию (возможно минитрансплантацию), в том числе после радио/химиотерапии или иммунотерапию».
Докладчику был задан вопрос, какие схемы второй линии можно предложить больному. В.В. Птушкин ответил: «схему DHAP, схемы с ифосфамидом, карбоплатином и этопозидом (ICE), а также схемы на основе гемзара и вино-рельбина (IGEV). Эти схемы при меньшей токсичности в сравнении с курсом декса-ВЕАМ сопоставимы с ним по эффективности».
этнолингвистической среде, инструменты (опросники)», а также привел координаты Российского представительства Международного общества исследования качества жизни (ISO-QOL) — www.quality-life.ru.
На вопрос о том, что докладчик использует в своей клинике и работе — объективный ответ или интегральный показатель КЖ, А.А. Новик ответил, что этот вопрос можно перефразировать, как правильно ли утверждение, что нужно лечить больного или болезнь? Информацию о КЖ всегда нужно принимать во внимание.
Современные стандарты определения качества жизни у больных лимфомами
(проф. А.А. Новик)
88
Клиническая онкогематология
Материалы XI Российского онкологического конгресса. «Гемобластозы
Результаты лечения неходжкинских лимфом у детей
(д-р мед. наук О.В. Морозова)
Автор представила результаты сравнительного анализа лечения детей с НХЛ в разных возрастных группах. Были рассмотрены результаты использования программы NHL-BFM-95, которые основывались на данных о 224 больных. Основную группу составили подростки младшего возраста, среди лимфом преобладали В-линейные опухоли. Среди «не-В-НХЛ» основную группу составили больные с IV стадией заболевания. Основную прогностическую группу к 33-му дню терапии (предварительная оценка результатов) составили пациенты с промежуточным риском. Результаты лечения детей с не-В-НХЛ: ПР — 98,7%, без эффекта — 1,3%, рецидивы — 10,7%, ПР продолжительностью 2 года и более — 88,2%, умерли — 11,8%. БРВ у детей с «не-В-НХЛ» при лечении по протоколу BFM 90/95 к двум годам наблюдения составила 93%, к пяти годам — 90%. Результаты лечения детей с В-НХЛ: ПР — 87,2%, без эффекта — 12,8%, рецидивы — 7,8%,
ПР продолжительностью 2 года и более — 79,1%, умерли — 20,9%. БРВ у детей с В-НХЛ при лечении по протоколу BFM 90/95 к двум годам наблюдения 92%. Выводы докладчика: «При лечении локализованных стадий НХЛ достаточно 2—4 курсов полихимиотерапии средней интенсивности, длительность которой не превышает 6 мес, без применения локальной лучевой терапии; профилактика поражения ЦНС показана в случае локализации опухоли в области головы и шеи; поддерживающая химиотерапия требуется при лимфобластной морфологии НХЛ. Программа BFM-90/95 является высокоэффективной для лечения детей с В-НХЛ. Основным залогом излечения является достижение раннего полного эффекта, частота рецидивов низка. Основными направлениями в терапевтических исследованиях НХЛ у детей в настоящее время являются поиск альтернативных методов лечения с использованием клеточных технологий при рефрактер-
ных и рецидивных НХЛ и вариантах с плохим прогнозом, включая режимы кондиционирования с редуцированной интенсивностью, генную и NK-клеточную терапию. Дальнейшая разработка и поиск новых возможностей таргетной терапии НХЛ, включая иммунотерапию, радиоиммунотерапию, использование низкомолекулярных препаратов. Совершенствование всех направлений сопроводительной терапии, включая проблемы профилактики и лечения синдрома лизиса опухоли, новые противогрибковые препараты и лечение тяжелых муко-зитов».
На сателлитном «Симпозиуме по анемии 2007», организованном при поддержке компании « Янссен -Силаг», рассматривались аспекты лечения анемии у онкологических пациентов на фоне химиотерапии и современные рекомендации EORTC. Была организована ставшая традиционной дискуссия «за» и «против» применения эритропоэз - стимулирующих препара -тов (ЭСП), а также краткий обзор не-
которых аспектов лечения миелоди-спластических синдромов как ЭСП, так и децитабином.
Программа сателлитного симпозиума компании «Амджен» включала в себя лекцию проф. M.S. Aapro (Швейцария), одного из авторов обновленных рекомендаций EORTC по использованию ЭСП у онкологических больных, с подробным одноименным сообщением. Проф. А.А. Масчан
в лекции «Аранесп — новая молекула и новые возможности лечения анемии» детально осветил патогенез анемии у онкологических больных, механизм действия ЭСП, сравнение эпоэтина и дарбэпоэтина, а также исследование синхронного (с 1-го дня химиотерапии) и асинхронного (с 15-го дня химиотерапии) применения дарбэпоэтина, не выявившего различий в эффективности.
www.medprint.ru
89
