CC BY
112
Диагностика и терапия глютенчувствительной
целиакии
А.И.Парфенов, П.Л.Щербаков
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) - заболевание, характеризующееся развитием аутоиммунного воспаления в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК), которое вызывает растительный белок глю-тен у наследственно предрасположенных лиц. Глю-тен содержится в пшенице, ржи и ячмене. Механизм токсического действия глютена на СОТК людей, генетически предрасположенных к ГЦ, до сих пор продолжает изучаться. Исследования касаются самого глютена, ответа организма на его введение и генетических особенностей больных целиакией. Удаление из рациона продуктов, содержащих глютен, позволяет продемонстрировать эффект этиологического лечения - восстановление слизистой оболочки тонкой кишки и выздоровление. Повторное введение глютена обязательно ведет к развитию рецидива болезни.
Иммунный ответ СОТК на присутствие глютена связан с образованием комплекса, содержащего фракцию глютена - глиадин и тканевую трансглута-миназу (тТГ) - фермент, дезаминирующий глиадин. Дезаминированный глиадин активирует синтез Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов ин-терферона-у, ИЛ-4 и ФНО-а, которые повреждают энтероциты. В ответ на появление комплекса «глиадин - тТГ» в сыворотке крови появляются антитела к глиадину (АГА) и антитела к собственным клеточным компартментам - тТГ (АтТГ) и эндомизию (АЭА). Повышенная продукция этих антител в СОТК у больных нелеченной ГЦ обусловлена активацией плазматических клеток, в особенности продуцирующих иммуноглобулин (ИГ) А. Продуцентов ИГМ антител и ИГС антител значительно меньше.
У больных, длительно соблюдающих аглютеновую диету (АГД), уровень АГА, АтТГ и АЭА снижается. Следует отметить, что АГА выявляют и при других заболеваниях, в частности при саркоидозе, ревматоидном артрите, рецидивирующем язвенном стоматите, что свидетельствует о невысокой специфичности этих антител по отношению к ГЦ. Появление антител к тТГ и эндомизию является высокоспецифичным серологическим тестом на целиакию.
Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте первого контакта слизистой оболочки кишечника с глютеном: в двенадцатиперстной и тощей кишках. Необходимо получить не менее трех фрагментов слизистой оболочки из разных участков двенадцатиперстной кишки.
Самым ранним морфологическим признаком ГЦ является увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в СОТК (рис. 1).
Стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии по M.N.Marsh
Марш I (предвоспалительная) - структура слизистой оболочки нормальная, но с повышенным проникновением лимфоцитов в эпителиальный слой ворсинок. В норме число МЭЛ должно быть не более 30-40 на 100 поверхностных энтероцитов. Для облегчения идентификации и подсчета МЭЛ рекомендуется применять окраску на CD3 лимфоциты.
Марш II (лимфоцитарный энтерит). Помимо увеличения числа лимфоцитов, появляется гиперплазия крипт с удлинением и увеличением митотиче-ской деятельности. Соотношение глубины крипт и высоты ворсинок часто становится уменьшенным -ниже нормального значения 1:3-5.
Марш III (деструкция) - атрофия ворсинок.
Марш IIIA (парциальная атрофия ворсинок) обозначает частичную атрофию ворсинок, которая характеризуется соотношением глубины крипт/высоты ворсинок меньше, чем 1. (рис. 2).
Марш IIIB (субтотальная атрофия ворсинок) обозначает атрофию ворсинок, когда отдельные из них еще распознаваемы.
Марш IIIC (тотальная атрофия ворсинок) обозначает полную атрофию ворсинок без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки.
Марш IV (гипопластическая атрофия) обозначает резкое истончение плоской слизистой оболочки,
Рис. 1. Инфильтрация у/6 Т-лимфоцитами поверхностного эпителия при целиакии. 1 - окраска гематоксилином и эозином (х40); 2 - иммуногистохимическая реакция на у/б рецепторы Т-лимфоцитов (х100).
О 00 о
го
-О
обозначающее необратимые атрофические изменения, вызванные хроническим воспалением. Эта редкая форма атрофии связана с рефрактерной целиа-кией и развитием энтеропатии, связанной с T-кле-точной лимфомой. Характерна патологическая мо-ноклональная инфильтрация T-лимфоцитами необычного фенотипа.
Классификация
На рис. 3 представлена предложенная нами классификация целиакии.
В настоящее время за рубежом утвердилось название «celiac disease». Синонимом ее является ГЦ. Между тем, целиакия понятие более широкое, т.к. известно, что аналогичные с целиакией поражения тонкой кишки могут возникать также при гиперчувствительности к другим белкам.
Многоликость ГЦ объясняется разной чувствительностью больных к глиадину, возможностью аутоиммунных манифестаций и выраженностью гистологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.
Спектр кишечных симптомов при ГЦ может варьировать от тяжелых нарушений всасывания с истощением и гипопротеинемическими отеками до скрытых форм. В этих случаях болезнь манифестирует внекишечными симптомами, например, анемией, остеопенией, бесплодием и т.д. Тяжелая форма целиакии с СНВ III ст. тяжести встречается редко, что и служило основанием относить целиакию к редким формам патологии. Лишь теперь стало ясно, что гораздо чаще болезнь протекает в малосимптом-ной или даже бессимптомной форме.
Рис. 2. Парциальная атрофия ворсинок при целиакии (Марш ША). Окраска гематоксилином и эозином х50.
Клинические формы
Типичная форма - начинается в детстве, протекает с синдромом нарушенного всасывания (СНВ) III ст. тяжести (диарея, полифекалия, истощение, отеки, отставание в развитии и т.д.).
Латентная форма целиакии с малосимптомным течением. Наблюдается у большинства взрослых, преимущественно женщин. Характерные симптомы: хроническая диарея, маленький рост, железоде-фицитная анемия, остеопороз.
Менее характерные симптомы: бесплодие, аменорея, геморрагический синдром, нейропатии и др.
Бессимптомные формы целиакии. 1) Скрытая це-лиакия: симптомы мальабсорбции отсутствуют, но слизистая оболочка тонкой кишки с характерными признаками гиперрегенераторной атрофии и/или увеличенным количеством МЭЛ. 2) Потенциальная целиакия: слизистая оболочка тонкой кишки нормальная, но увеличено число у/5 МЭЛ, увеличено
о 00 о
го
-О
Рис. 3. Классификация целиакии.
Целиакия
Целиакия у детей Целиакия взрослых
Целиакия, чувствительная к другим белкам (соя, мясо тунца и др.) др.)
Коллагеновая спру
Неклассифицируемая спру
Глютенчувствительная целиакия
т I I
Типичная форма Латентная форма Бессимптомная форма Рефрактерная форма Атипичная форма
Тяжелое течение (СВН-IMII ст. тяж)
Малосимптомное течение (СНВ I ст.)
Скрытая форма
Потенциальная форма
Беолезни, ассоциированные с ГЦ
Осложнения целиакии:
- Язвенный еюноилеит
- Энтерогенный сепсис
- Т-клеточная лимфома
- Рак тонкой и толстой кишки
Генетически
ассоциированные
болезни:
- Рецидивирующий афтозный стоматит
- Дерматит Дюринга
- Гипогамма-глобулинемия
Иммунологически ассоциированные болезни:
- Сахарный диабет 1 типа
- Аутоиммунный тиреоидит
- Аутоиммунный гепатит
- Первичный билиарный цирроз и др.
число митозов в клетках крипт, выявляется экспрессия ИЬА класса II. Эту форму обычно активно выявляют у ближайших родственников больных це-лиакией.
Атипичная форма целиакии. Проявляется внеки-шечными симптомами, связанными с нарушением всасывания или иммунными нарушениями (геморрагический синдром, остеомаляция, аутоиммунный тиреоидит, гепатит и др.).
Распространенность и группы риска
Типичная форма целиакии встречается приблизительно у 1:1000 и реже. Но скрытые и атипичные формы выявляют приблизительно в 10 раз чаще. Поэтому в целом распространенность целиакии может варьировать от 1:200 до 1:100. Особенно часто ГЦ встречается в группах риска. К ним относятся: 1) ближайшие родственники больных целиакией; 2) больные с клиническими симптомами, позволяющими подозревать нарушение всасывания в кишечнике: дети, отстающие в физическом развитии, анемия, остеопения, задержка полового созревания, аменорея, бесплодие, причину которых выяснить не удалось; 3) больные, страдающие герпетиформным дерматитом Дюринга и заболеваниями, которые могут быть связаны с целиакией: инсулинозависимым
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ.
Восстанавливает микрофлору кишечника, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки, нормализует рН и водно-электролитный баланс в просвете кишечника, восстанавливает синтез витаминов группы В и К, усиливает местный иммунитет.
ПОКАЗАНИЯ
Нарушения физиологической флоры тонкого и толстого кишечника (во время и после лечения антибиотиками или сульфаниламидами, лучевой терапии). Синдром недостаточности пищеварения, диспепсия, диарея, метеоризм, запор, гастроэнтерит, колит, гипо - и анацидные состояния (в т. ч. при беременности). Энтерогенные заболевания желчного пузыря и
диабетом 1 типа и другими аутоиммунными заболеваниями, рецидивирующим конъюнктивитом, язвенным стоматитом, дефектами зубной эмали, селективным дефицитом иммуноглобулина A (ИГА). Частота целиакии в группах риска в среднем составляет 5-10%.
Диагностика
Спектр симптомов и тяжесть состояния больного при целиакии зависят от протяженности, степени поражения слизистой оболочки тонкой кишки и от развития аутоиммунных поражений.
Диагноз ГЦ - очень ответственный, так как требует пожизненного соблюдения АГД. Поэтому его можно считать правомочным только на основании гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. Дуоденальная биопсия должна быть выполнена всем больным, у которых предполагается ГЦ или требуется исключить эту болезнь. Биопсии должны быть сделаны всем лицам с положительными АГА, АЭА или АтТГ, а также страдающих анемией, остеомаляцией, малабсорбцией и существенной необъясненной потерей массы тела. Отрицательные показатели серологического скрининга не являются основанием для отказа от биопсии у больных с теми или иными признаками ГЦ.
Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте первого контакта слизистой оболочки кишечника с глютеном: в двенадцатиперстной и тощей кишках. Необходимо получить не менее трех фрагментов слизистой оболочки из разных участков двенадцатиперстной кишки. Диагноз целиакии легко устанавливают при обнаружении патологических изменений, эквивалентных повреждениям типа Марш III. Но у многих людей со стертыми клиническими проявлениями ГЦ отсутствует атрофия ворсинок, и патогистологическая картина соответствует более ранним стадиям морфологической классификации, что значительно затрудняет диагностику целиакии. Избежать ошибки можно лишь при комплексной оценке клинических, иммунологических и патоморфологических данных. Правильной диагностике помогает и повторное гистологическое исследование СОТК на фоне соблюдения аглютеновой диеты (АГД). Гистологическое улучшение морфологической картины в виде увеличения высоты ворсинок, уменьшения глубины крипт, снижения количества МЭЛ и лимфоплазмо-цитарной инфильтрации собственной пластинки подтверждает диагноз и позволяет врачу проверить лечебное влияние АГД.
Восстановление слизистой является длительным процессом и у некоторых больных может продолжаться до полутора лет. Если уровни антител не
ХИЛАК® ФОРТЕ (Германия, ratiopharm) Капли 30 и 100 мл
печени; аллергические кожные болезни (крапивница, экзема), долечивание реконвалесцентов сальмонеллеза (в том числе детей грудного возраста).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, до или во время еды, с небольшим количеством жидкости, 3 раза в сутки. Взрослым - по 40-60 капель на один прием, детям - по 20-40 капель; детям грудного возраста - по 15-30 капель. После улучшения состояния суточную дозу можно уменьшить в два раза.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
уменьшаются, то следует убедиться в тщательности соблюдения диеты больным, в частности, надо исключить возможность неосознанного ее нарушения за счет употребления продуктов, которые могут содержать глютен.
Повторная биопсия также показана в случаях, когда гистологическое заключение не достаточно убедительное, с минимальными изменениями типа Марш I и II. Особенно это касается больных с исходно отрицательными серологическими тестами, но с клиническими симптомами мальабсорбции.
Генетическое тестирование на HLA-DQ2 и DQ8 генотипы
Генетический скрининг ГЦ , основанный на HLA-DQ аллелях, имеет важное значение для обследования групп повышенного риска. Он дает возможность получить данные о распространенности ГЦ в разных популяциях населения. HLA-гаплотипы определяют с помощью полимеразной цепной реакции.
Алгоритм диагностики целиакии
На рис. 4 показана последовательность диагностики целиакии. Больным с клиническими симптомами заболевания кишечника или внекишечными манифестациями можно сразу же, без предварительного серологического тестирования, провести гистологическое исследование тонкой кишки. При обследовании групп повышенного риска сначала проводят исследование в крови ИГА АЭА или ИГА АтТГ или АГА в ИГА и ИГС. Лицам с повышенными титрами антител проводят ЭГДС с биопсией залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки. В случаях типичной гиперрегенераторной атрофии с исчезновением ворсинок и гиперплазией крипт диагноз це-лиакии не вызывает сомнений. Трудности возникают, когда у больного с атрофией ворсинок отсутствуют антитела к глиадину в ИГА и ИГС. При наличии высоких титров аутоантител к АЭА или АтТГ можно предполагать у больного недифференцируе-мую (неклассифицируемую) целиакию (спру). В случае отсутствия эффекта от лечения АГД это предположение подтверждается окончательно. Можно попытаться установить связь целиакии с конкретным белком путем создания элиминацион-ных диет.
Не менее сложной может быть и ситуация, когда серологические тесты достаточно высокие, а гистологическое исследование не подтверждает целикию. В этом случае, особенно при наличии клинических предположений о возможности ГЦ, есть основания для пересмотра гистологических препаратов и даже повторной биопсии с целью выявления одной из начальных морфологических стадий ГЦ (Марш I—II), когда еще нет атрофии ворсин, но уже имеется характерная для целиакии воспалительная реакция со стороны лимфоцитов.
Определенную помощь здесь может оказать и генетическое тестирование на HLA-DQ2 и DQ8 генотипы. Наличие их у такого пациента с большой долей вероятности подтверждает возможность у него ГЦ, а отсутствие - позволяет исключить эту болезнь.
Дифференциальный диагноз
В отличие от болезней, связанных с пищевой аллергией, в том числе и к глютену, при ГЦ отсутствует непосредственная связь клинических симптомов с употреблением в пищу продуктов, содержащих глютен. Поэтому больные никогда не могут связать свою болезнь с непереносимостью хлеба. Повреж-
Рис. 4. Алгоритм диагностики глютенчувствительной целиакии
Хроническая диарея, другие симптомы целиакии
Тест с ИГА АЭМА или ТТГ, с ИГА и ИГв АГА Тест на HLA-DQ2 и DQ8 Биопсия
Активный поиск целиакии в группах риска
I
Тест с ИГА АЭМА или ТТГ, с ИГА и ИГв АГА
Тест на Н1_А-й02 и 008
Тесты ++ Биопсия ++
Тесты -Биопсия +
Повторный
анализ биоптатов
Генетическое тестирование
Тесты и биопсия отрицательные
Некоторые тесты ++
Все тесты отрицательные
Характерная
К
Биопсия
I
Не характерная
дающее действие глютена может быть выявлено только при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки.
С другой стороны, увеличение числа МЭЛ и атрофия ворсинок не являются патогномоничными только для ГЦ. Так, повышение МЭЛ наблюдается при аллергии к молоку и глютену. Атрофию ворсинок могут вызывать острые кишечные инфекции. Некоторые люди могут иметь генетически детерминированную повышенную чувствительность не к глютену, а к другим белкам, например, к сое, мясу индейки или тунца. Атрофия ворсинок и гиперплазия крипт наблюдается у некоторых больных с дефицитом имуноглобулинов.
Дифференциальный диагноз ГЦ необходимо проводить со всеми заболеваниями, которые протекают с хронической диареей. В основе дифференциально-диагностических критериев ГЦ должен быть положен анализ биоптатов СОТК. Особенно трудные диагностические заключения касаются ранних морфологических критериев - I и II стадий по Маршу. Критерии Марша особенно ценны при интерпретации биопсии у больных, когда результаты серологических тестов не совпадают с клиническими наблюдениями.
Лечение
АГД. Основным методом лечения ГЦ является строгое пожизненное соблюдение АГД. Из пищевого рациона исключают пшеницу, рожь, ячмень и овес, т.е. следующие продукты: хлеб, макаронные изделия, манную, овсяную и пшеничную крупы. Разрешают каши из гречневой, рисовой, кукурузной круп. Назначение диеты имеет и диагностическое значение. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение первого месяца. Однако у некоторых больных отчетливый терапевтический эффект наступает значительно позже.
Безглютеновое питание - единственный способ этиотропного лечения ГЦ. Поэтому необходим тщательный контроль за его качеством. Трудности соблюдения АГД объясняются 1) неосознанным нарушением диеты в связи с отсутствием маркировки безглютеновых продуктов, 2) нежеланием больных, особенно подростков, строго придерживаться диеты.
В настоящее время имеется достаточно доказательств в пользу благоприятного терапевтического эффекта АГД на течение аутоиммунных заболеваний у больных ГЦ и предупреждение развития у них онкологических заболеваний. Этот эффект тем надежнее, чем раньше начато диетическое лечение.
Медикаментозная терапия. Больным ГЦ при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления плазмы и ликвидации гемодинамических нарушений приме-
о
00
го
-О
s
.CP
Биопсия
няют препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин).
Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения.
Назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию вяжущие, антисептические, обволакивающие, адсорбирующие и нейтрализующие органические кислоты препараты. К ним относятся дерматол, белая глина, углекислый кальций, смекта. Для улучшения кишечного пищеварения назначают ферментные препараты.
Хороший эффект оказывают пре- и пробиотики.
Пребиотики - препараты, содержащие продукты метаболизма нормальных микроорганизмов. Про-биотики - препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. Пробиотики (линекс, бифиформ и др) назначают взрослым и детям старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза в день, после еды в течение 2-3-х месяцев, до полного прекращения кишечных симптомов.
К пробиотикам относится препарат Хилак® форте. Он представляет собой стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры кишечника Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086, Lactobacillus acidophilus DSM 4149 и Lactobacillus helveticus DSM 4183. Хилак® форте содержит молочную кислоту, лактозу, аминокислоты и коротко-цепочечные летучие жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, и подавляют рост патогенных бактерий. Один мл препарата соответствует биосинтетическим активным веществам 100 млрд. микроорганизмов. Препарат способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим путем, вызывая сдвиг и поддержание значений рН в желудочно-кишечном тракте в границах физиологической нормы, что создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности па-
тогенных микроорганизмов, обеспечивает санацию кишечника. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и витамина К, улучшаются физиологические функции слизистой желудочно-кишечного тракта. Содержащиеся в препарате летучие жирные кислоты обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника, стимулируют синтез эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете толстой кишки.
Принимают Хилак® форте внутрь до или во время приема пищи в небольшом количестве воды. Препарат назначают по 40-60 кап. 3 раза в день, в течение 4 нед.
Экспертиза трудоспособности, профилактика обострений, прогноз. Больные типичной и латентной формами ГЦ с симптомами мальабсорбции подлежат переводу на II группу инвалидности сроком от 6 мес. до 1 года по тяжести заболевания. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением, нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения АГД.
Основным методом профилактики рецидивов заболевания является строгое, пожизненное соблюдение АГД. Даже случайное потребление незначительного количества (0,06-2 г/сут) глютена сказывается на гистологической картине: заметно увеличивается объем и глубина крипт, увеличивается число МЭЛ.
Все больные нуждаются в диспансеризации При появлении желудочно-кишечных симптомов они нуждаются в приеме полиферментных препаратов с целью компенсации нарушенного пищеварения и бактериальных препаратов, т.е. пре- и пробиотиков.
Прогноз при ГЦ благоприятный при условии пожизненного соблюдения АГД. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника.
о оо О
го
-О
IS
