CC BY
500
В помощь врачу
130
Т.В. Спичак
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Диагностика и лечение тонзиллита у детей с позиций доказательной медицины
Контактная информация:
Спичак Татьяна Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией стандартизации и клинической фармакологии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-14-65 Статья поступила: 28.01.2010 г., принята к печати: 05.04.2010 г.
Основное внимание в статье уделено проблемам этиологической диагностики острого тонзиллита у детей в России и за рубежом, а также принципам обоснованной антибактериальной терапии, представленным в современных руководствах, и методам профилактики.
Ключевые слова: дети, острый тонзиллит, диагностика, лечение, профилактика.
Несмотря на отсутствие точных данных о распространенности тонзиллита среди детей это заболевание вызывает наибольшее беспокойство у врачей амбулаторной практики. В первую очередь это связано с полиэтиологичностью острого тонзиллита.
В большинстве случаев острый тонзиллит обусловлен вирусной инфекцией, вызванной адено-, рино-, коронавирусами, вирусами гриппа, парагриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки А. и др. Однако у 28-40% детей он имеет бактериальную этиологию, при этом основная роль принадлежит ^-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА), реже — стрептококкам групп С и G и другим возбудителям [1, 2].
Придавая особое значение БГСА, в Международной классификации болезней 10-го пересмотра
выделяют «Стрептококковый фарингит» (J02.0) и «Стрептококковый тонзиллит» (J03.0), хотя в зарубежной литературе широко используют термин «тон-зиллофарингит».
О Streptococcus pyogenes известно достаточно много:
• его основным резервуаром в организме человека является глотка, реже — кожа;
• инфицирование в большинстве случаев происходит при непосредственном контакте с больным (реже — с носителем) воздушно-капельным путем или через контаминированные предметы окружающей среды;
• S. pyogenes может вызывать вспышки тонзилло-фарингита в организованных коллективах, в том числе среди детей школьного возраста;
T.V. Spichak
Scientific center of Children's Health, Russian Academy of medical Sciences, Moscow
Diagnostics and treatment of tonsillitis in children from the stand of evidence-based medicine
The main attention is given to the problems of etiological diagnostics of acute tonsillitis in children in Russia and foreign countries, and to the principles of well-grounded antibacterial treatment, presented in modern guidelines, and to the methods of prophylaxis.
Key words: children, acute tonsillitis, diagnostics, treatment, prophylaxis.
• БГСА-инфекция может быть причиной развития серьезных осложнений: к ранним осложнениям, возникающим на 4-6-й день болезни, относятся шейный гнойный лимфаденит, перитонзиллярный абсцесс; к поздним — острый гломерулонефрит (на 8-10 день болезни) и острая ревматическая лихорадка (на 2-3-й неделе болезни);
• развитие осложнений можно предотвратить с помощью адекватной терапии стрептококковых инфекций, однако эрадикация носительства S. pyogenes сопряжена с определенными трудностями, так как в ряде случаев возможна повторная колонизация тем же возбудителем [3].
Что заставляет вновь обращаться к проблеме тонзиллита (тонзиллофарингита) у детей и определяет ее актуальность?
Как правило, отличить острый вирусный и острый стрептококковый тонзиллит по клиническим признакам непросто. По-прежнему сохраняются трудности лабораторной этиологической диагностики. Это приводит к тому, что из-за опасения развития бактериальных осложнений антибактериальные препараты в России назначают 95% пациентов, обратившимся с жалобами на боль в горле. При этом в 71% случаев выбор препарата не соответствует современным рекомендациям [4]. В США антибактериальные препараты при остром тонзиллофарингите назначают 70% взрослых и детей и, как и в нашей стране, хотя и несколько реже (в 40% случаев), препарат выбирают неправильно [5].
Согласно эпидемиологическим данным, S. pyogenes является причиной тонзиллита не более чем у 50% детей с этим заболеванием. В этой связи очевидна необоснованность назначения антибактериальной терапии всем детям с тонзиллитом, следствием чего могут быть селекция устойчивых штаммов, нарушение биоценоза организма, повышение риска развития нежелательных явлений, связанных с лечением, неоправданные экономические затраты.
Отмеченный в последние годы рост устойчивости S. pyogenes к ряду антибактериальных препаратов диктует необходимость коррекции терапевтических подходов [6]. В этой связи основное внимание уделено проблемам и современным возможностям этиологической диагностики тонзиллита у детей, а также принципам антибактериальной терапии и методам профилактики заболевания с позиций медицины, основанной на доказательствах.
Установленные факты более частого выявления БГСА у детей в возрасте старше 5 лет и пика заболеваемости стрептококковым тонзиллитом в конце зимы и ранней весной не решают проблему дифференциальной диагностики [7].
Этиологическая диагностика
Неопровержимым доказательством стрептококковой этиологии тонзиллита является положитель-
ный результат культурального исследования мазка с поверхности миндалин и (или) слизистой оболочки задней стенки глотки. Однако данные выполненного в нашей стране многоцентрового фармакоэпидемио-логического исследования указывают на то, что для диагностики БГСА-инфекции в амбулаторных условиях бактериологическое исследование практически не проводится [4].
За рубежом широкое распространение получили методы экспресс-диагностики стрептококкового антигена в мазках с поверхности миндалин и (или) задней стенки глотки*. Современные экспресс-тесты, используемые в Европе и США, позволяют получить результат уже через 15-20 мин. Однако, несмотря на высокую специфичность (95-100%), они характеризуются более низкой чувствительностью (60-95%), чем культуральное исследование [8]. Иными словами, отрицательный результат экспресс-теста полностью не исключает стрептококковую этиологию заболевания. Поэтому специалисты Американской академии педиатрии при подозрении на стрептококковый тонзиллофарингит, несмотря на отрицательный результат экспресс-теста, рекомендуют проводить дополнительное бактериологическое исследование мазка из зева [9]. Время, необходимое для выполнения этих исследований, не позволяет врачу принять быстрое и обоснованное решение о целесообразности назначения антибактериальной терапии. Для ускорения процесса этиологической диагностики стрептококкового тонзиллита при соответствующих клинических симптомах и отрицательном результате экспресс-теста предложено использовать дополнительный экспресс-тест вместо культурального исследования [9]. Однако при сравнительной оценке чувствительности одного экспресс-теста, 2-х последовательных экспресс-тестов и экспресс-теста с последующим культуральным исследованием выявлены преимущества последнего варианта лабораторной диагностики [9].
Для более эффективного решения проблемы дифференциальной диагностики канадскими исследователями разработана и апробирована у большой группы больных шкала, учитывающая клинические признаки, наиболее характерные для стрептококкового тонзил-лофарингита. Указанная шкала, чаще используемая в модификации W. Мс1ваас и соавт., предназначена как для детей, так и для взрослых [5]. По этой шкале оценивают: температуру тела выше 38°С, отсутствие кашля, увеличение и болезненность шейных лимфатических узлов, отечность миндалин, а также возраст больного (табл. 1). Чем выше сумма баллов, тем вероятнее выделение БГСА (табл. 2). Тем не менее, даже при максимальной оценке (> 4 баллов) вероятность выделения БГСА составляет всего 51-53%. Несмотря на это, детям с оценкой & 3 баллов из-за достаточно высокого риска развития бактериальных осложнений рекомендовано назначать антибактериальные препараты [5].
131
* Тесты экспресс-диагностики для выявления S. pyogenes в мазке из зева в нашей стране используются крайне редко.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
В помощь врачу
132
Таблица 1. Шкала оценки клинических симптомов при остром тонзиллофарингите [5]
Действующие в настоящее время в США руководства по лечению тонзиллофарингитов позволяют не проводить культуральное исследование у детей с очень низким риском стрептококковой инфекции и рекомендуют назначать антибиотики лишь при положительном результате этого исследования или экспресс-теста. Данный стандартный подход обеспечивает выявление всех случаев БГСА-тонзиллофарингита у детей с жалобами на боль в горле [5].
Лечение
В соответствии с российскими и международными рекомендациями показанием для антибактериальной терапии при остром тонзиллите является доказанная или предполагаемая стрептококковая этиология болезни [5, 10]. Антибактериальная терапия при остром тонзиллите направлена не только на ликвидацию клинических проявлений болезни, но и на эрадикацию БГСА из ротоглотки, что предотвращает распространение возбудителя и предупреждает развитие осложнений [11].
Для лечения стрептококкового тонзиллофарингита используют пенициллины, цефалоспорины, макролиды и линкозамиды. По данным отечественных и зарубежных исследований, S. pyogenes отличается высокой чувствительностью к пенициллинам и цефалоспори-
нам [12]. р-лактамы остаются единственным классом антибиотиков, к которым у БГСА не развилась устойчивость.
В то же время определенное беспокойство вызывает проблема резистентности S. pyogenes к макро-лидам. В Японии и ряде европейских стран из-за частого и не всегда оправданного использования данной группы антибиотиков отмечен значительный рост устойчивости S. pyogenes к макролидам, превышающей 40% [11].
По результатам многоцентрового исследования ПеГАС, выполненного в России с целью изучения уровня резистентности клинических штаммов S. pyogenes к разным группам антибактериальных препаратов, зарегистрировано отсутствие устойчивых штаммов S. pyogenes к пенициллинам, включая амоксициллин [6]. Выявлен высокий уровень резистентности к тетрациклинам (более 40%), в то время как уровень приобретенной устойчивости к макролидным антибиотикам не превышает 10%. Наиболее низкая резистентность отмечена к 16-членным макролидам (джозамицин) [6].
В другом многоцентровом исследовании, охватывающем Центральный и Сибирский регионы России, выявлен рост устойчивости S. pyogenes к эритромицину, достигший в Иркутске 28%, при сохраняющемся низком уровне резистентности к джозамицину (7%) [13]. Наиболее низкий уровень резистентности S. pyogenes к джозамицину (что отличает его от 14-15-членных макролидных антибиотиков) объясняется тем, что к этому препарату не развивается устойчивость, связанная с механизмом активного выведения (эффлюкса) препарата из бактериальной клетки [13, 14].
С учетом высокой чувствительности БГСА к пенициллинам препаратами первого ряда для лечения острого стрептококкового тонзиллофарингита являются кислотоустойчивая форма феноксиметилпенициллина для приема внутрь и амоксициллин. Однако феноксиметил-пенициллин необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, что не позволяет признать его идеальным для терапии, в то время как амоксициллин можно принимать независимо от приема пищи.
Амоксициллин, выпускаемый по оригинальной технологии в форме диспергируемых таблеток Солютаб (Флемоксин Солютаб, Астеллас Фарма, Япония), обладает наиболее высокой биодоступностью (93%) среди твердых лекарственных форм амоксициллина для приема внутрь (для сравнения: биодоступность амоксициллина в капсулах составляет 70%). Благодаря хорошей всасываемости Флемоксина Солютаб создаются более высокие и стабильные концентрации препарата в крови, а также сокращается время нахождения препарата в кишечнике, что снижает риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
Для лечения стрептококкового тонзиллофарингита также могут быть использованы цефалоспорины I-II поколения (цефалексин, цефуроксим аксетил). При тяжелом течении тонзиллита можно применять бензилпеницил-лин внутримышечно в течение 2-3 дней с последующим переходом на феноксиметилпенициллин или
Критерий Баллы
Температура > 38°С 1
Отсутствие кашля 1
Болезненность, увеличение 1
переднешейных лимфоузлов
Отечность или экссудат на миндалинах 1
Возраст
3-14 лет 1
15-44 года 0
^ 45 лет -1
Таблица 2. Суммарная оценка клинических симптомов острого тонзиллофарингита, риск обнаружения БГСА-инфекции и тактика ведения больного [5]
Балл Риск БГСА-инфекции Тактика лечения
^ 0 1-2,5% Не обследовать
1 5-10% АБ не показаны
2 11-17% Культуральное исследование АБ — если БГСА (+)
3 28-35%
^ 4 51-53% Эмпирически АБ ± культуральное исследование
Примечание.
АБ — антибактериальные средства.
первый шаг к новым ПОБЕДАМ //
ФЛЕМОКСИН СОЛЮТАБ
амоксициллин 125 мг, 250 мг, 500 мг
20 таблеток
Диспергируемых
ФЛЕМОКСИН СОЛЮТАБ 500 мг Амоксициллин
ыа в иг)
Препарат выбора при неосложненных инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов у детей1
Обладает высокой активностью в отношении ключевых возбудителей респираторных инфекций (S. pneumoniae, S. pyogenes и Н. influenzae)2'3 4
Обеспечивает самую высокую биодоступность среди твердых лекарственных форм амоксициллина (93%), сопоставимую с инъекциями5
Благодаря низкой «остаточной» концентрации, в 4 раза меньше, чем амоксициллин в капсулах, воздействует на нормальную микрофлору кишечника5
Разрешен к применению с первых дней жизни
1. БарановА.А.исоавт.КМАХ2007;9:199-210.
2. Козлов Р. С. и соавт. КМАХ2006; 8:33-47.
3. Козлов Р. С. и соавт. КМАХ2005;7:154-166.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунекого Л. С. и соавт., Смоленск: МАКМАХ, 2007.
5. Богомильский М. Р. и соавт. Лечащий врач 2000; 1:4-8.
>
astellas
Свет, ведущий к жизни
В помощь врачу
134
амоксициллин [2, 10]. У детей с аллергией на прием р-лактамных антибиотиков предпочтительны макролид-ные антибиотики, которые отличаются низкой токсичностью и высокой концентрацией в тканях, в том числе в тканях миндалин.
Для эрадикации БГСА необходим 10-дневный курс антибактериальной терапии [10], хотя соблюдать эту рекомендацию оказывается достаточно сложно из-за сравнительно быстрого наступления клинического улучшения. Более короткие курсы лечения возможны при использовании бензатина бензилпеницилли-на и азитромицина. Однократное введение бензатина бензилпенициллина необходимо лишь при сомнении в выполнении больным рекомендаций перорального приема антибиотиков; при наличии в анамнезе у больного или ближайших родственников ревматической лихорадки; у больных, проживающих в неблагоприятных социально-бытовых условиях, а также при вспышках БГСА-инфекции в детских организованных коллективах [7]. Курс лечения азитромицином составляет 5 дней. При попытке использовать 3-дневные курсы лечения острого тонзиллита зарегистрирована низкая (54%) эрадикация БГСА [15].
Показана также возможность использования более коротких курсов лечения джозамицином. Подтверждением этого являются результаты рандомизированного сравнительного исследования 5-дневного курса джозамицина (по 50 мг/кг в сутки в 2 приема) и 10-дневного курса феноксиметилпенициллина, в котором оба антибиотика не отличались ни по клинической (соответственно, 90 и 89%), ни по бактериологической (88 и 87%) эффективности [16].
В другом многоцентровом проспективном открытом сравнительном рандомизированном исследовании новой лекарственной формы джозамицина (Вильпрафен Солютаб), которое проводится в нашей стране, согласно предварительным результатам, показана высокая и практически равная клиническая (соответственно, 96 и 97%) и бактериологическая (100 и 92%), эффективность 7-и 10-дневных курсов лечения стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков**. Масштабность выполненных исследований с тщательной микробиологической верификацией выделенных БГСА-штаммов, возможно, позволит внести коррективы в существующие рекомендации по длительности лечения острого тонзиллита джоза-мицином.
Несоблюдение современных рекомендаций по лечению острых тонзиллитов у детей и тем более ошибочная тактика не только мешают достичь клинической и микробиологической эффективности, но могут повлечь за собой развитие серьезных осложнений. Среди наиболее типичных ошибок — невыполнение культуральных исследований мазков из зева и (или) задней стенки глотки, замена системной антибактериальной терапии местными средствами, а также использование препаратов, к которым
выработана устойчивость БГСА (ко-тримоксазол, тетра-циклины, фузидин). Существенным упущением следует признать недооценку сохраняющейся клинической и микробиологической эффективности и безопасности пенициллинов, а сокращение курса антибактериальной терапии при клиническом улучшении в лучшем случае формирует носительство, в худшем — может стать причиной развития осложнений [11, 18].
О неэффективности терапии принято говорить, если клинические симптомы болезни сохраняются более 72 ч после начала антибактериальной терапии или если после полного курса лечения сохраняется выделение БГСА. При этом неудачи в лечении чаще всего обусловлены недостаточной дозой препарата, коротким курсом лечения или несоблюдением условий приема препарата. Другой причиной неэффективного лечения тонзиллита является наличие в ротоглотке ко-патогенов, вырабатывающих р-лактамазы — таких, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и др. Число указанных копатогенов существенно (до 94%) возрастает у детей с рецидивирующим тонзиллитом [17]. Кроме того, БГСА в ряде случаев может проникать внутрь эпителиальных клеток (феномен интернализации), где он малодоступен для р-лактамных антибиотиков, что также может быть причиной неудач лечения. При рецидивировании стрептококкового тонзиллита, когда его эпизоды заболевания повторяются неоднократно в течение нескольких месяцев и сопровождаются выделением с поверхности миндалин при культуральном исследовании БГСА (при отрицательных результатах микробиологических исследований между эпизодами), а также повышением титров противо-стрептококковых антител, препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил или линкозамиды [18].
Особый интерес представляет вопрос о носитель-стве БГСА. Его распространенность зависит от возраста детей, сезона, географических и эпидемиологических факторов. С возрастом учащается заселение ротоглотки условно-патогенной флорой, в том числе S. pyogenes [19]. Носителями БГСА-инфекции в регионах с умеренным климатом являются около 20% детей школьного возраста (в жарких странах — более 40%). Носительство S. pyogenes не сопровождается активацией иммунных реакций на микроорганизм и, как правило, не нуждается в антибактериальной терапии за исключением случаев ревматической лихорадки у больного или членов его семьи [11].
Несмотря на возможности современной антибактериальной терапии БГСА-тонзиллита, вопросы профилактики стрептококкового тонзиллита и синдрома стрептококкового токсического шока заслуживают особого внимания. Помимо гигиенических мероприятий основная роль в профилактике стрептококковых инфекций должна принадлежать современным вакцинам. Эта проблема находится в стадии разработки.
** Рожкова Л.В., Кречиков В.А. Место макролидов в лечении стрептококковых инфекций дыхательных путей в педиатрической практике. Доклад на 18-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания; 9-12 декабря 2008 г., Екатеринбург.
Получены результаты первых клинических испытаний (на 30 здоровых добровольцах) 26-валентной вакцины, содержащей эпитопы М-протеинов высоковирулентных БГСА-штаммов. Указанная рекомбинантная вакцина против А-стрептококковых штаммов стимулирует иммунный ответ, не проявляя признаков токсичности и не вступая в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человека. Это вселяет определенный оптимизм, однако необходимы дальнейшие исследования [20].
Заключение
В настоящее время имеются все возможности для улучшения этиологической диагностики тонзиллита у детей. Широкое внедрение в практику клинической шкалы МакАйзека при низком риске стрептококковой инфекции позволит сократить необоснованное культуральное
исследование мазка из зева и назначение антибактериальной терапии. В то же время, несмотря на экономические сложности, без внедрения в амбулаторную практику экспресс-тестов диагностики стрептококкового антигена мы не сможем одновременно решить проблему профилактики бактериальных осложнений и проводить политику рациональной антибактериальной терапии. Важно помнить, что стрептококковый тонзиллит остается одним из немногих заболеваний, при которых сохраняется эффективность пенициллинов, а перораль-ные цефалоспорины 1-11 поколения, макролиды и лин-козамиды являются альтернативными препаратами. Для достижения клинической и бактериологической эффективности лечения стрептококкового тонзиллита следует придерживаться существующих практических рекомендаций.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Pichichero M. Group A Streptococcal tonsillopharyngitis: cost-effective diagnosis and treatment // Annals Emerg Med. 1995. 25 (3). P 390-402.
2. Богомильский М. R Антибактериальная терапия при остром
тонзиллофарингите у детей//Consilium medicum. Педиатрия. 2005. 7 (1). Доступно на: http://old.consilium-medicum.
com/media/pediatr/05_01/5.shtml.
3. Wong A., Wong M. Streptococcus pyogenes. В кн. Руководство по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с англ. / Под ред. R Венцеля, Т. Бревера, Ж-П. Бутцлера. Смоленск: МАКМАХ, 2003. С. 200-204.
4. Козлов С. Н., Страчунский Л. С., Рачина С. А. и др. Фармакотерапия острого тонзиллофарингита в амбулаторной практике: результаты многоцентрового фармакоэпидемиоло-гического исследования // Терапевтический архив. 2004. 5. С. 45-51.
5. Mclsaac W., Kellner J., Aufricht P et al. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults //JAMA. 2004. 291 (13). P. 1587-1595.
6. Козлов Р С., Сивая О. В., Шпынев К. В. и др. Антибиотико-резистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. 7 (2). С. 154-166.
7. Насонова В. А., Белов Б. С., Страчунский Л. С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита // Антибиотики и химиотерапия. 1999. 9. С. 19-23.
8. Gerber M. Comparison of throat cultures and rapid strep tests for diagnosis of streptococcal pharyngitis//Pediatr. Infect. Dis. J. 1989. 8. P. 820-824.
9. Gieseker K. et al. Evaluating the American Academy Pediatrics diagnostic standart for Streptococcus pyogenes pharyngitis: Backup culture versus repeat rapid antigen testing // Pediatrics. 2003. 111. P. 666-670.
10. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации / Под ред. А. А. Баранова,
Л. С. Страчунского // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007. 9 (3). С. 200-210.
11. Белов Б. С., Гришаева Т. П. А-стрептококковый тонзиллит: современные аспекты антибактериальной терапии // Педиатрическая фармакология. 2007. 4 (3). С. 58-66.
12. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
13. Сидоренко С. В., Грудинина С. А., Филимонова О. Ю. и др. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации // Клиническая фармакология и терапия. 2008. 17 (2). С. 1-4.
14. Моисеев С. В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения//Клиническая фармакология и терапия. 2005. 14 (4). С. 1-4.
15. loannidis J., Contopoulos-loannidis D. G., Chew P, Lau J. Metaanalysis of randomized conrolled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. 2001. 48. P. 677-689.
16. Portier H., Bourrillon A., Lucht F. et al. Treatment of acute group A beta-hemolytic streptococcal tonsillitis in children with a 5-ay course of josamycin // Arch Pediatr. 2001. 8 (7). P. 700-706.
17. Brook I. The role of beta-lactamase producing bacteria and bacterial interference in streptococcal tonsillitis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. 17 (6). P. 439-442.
18. Страчунский Л. С., Богомильский М. Р. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита // Детский доктор. 2000. 3. С. 32-33.
19. Катосова Л. К., Намазова Л. С., Кузнецова М. Н. и др. Мониторинг носительства условно патогенной микрофлоры ротоглотки здоровых детей // Педиатрическая фармакология. 2007. 4 (2). С. 23-29.
20. McNeil S., Halperin S., Langlay J. et al. Safety and immuno-genicity of 26 valent group A streptococcus vaccine in healthy adult volunteers // Clin. Infect. Dis. 2005. 41. P 1114-1122.
135
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2
