CC BY
76
Раздел - обзоры
Диагностика и лечение первичных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности (обзор литературы) Милюков С.М.
ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, г. Москва
Сведения об авторе:
Милюков Сергей Михайлович - аспирант кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУВО «РУДН». Телефон: + 7 (926) 100-60-67, e-mail: [email protected]. SPIN-код автора в РИНЦ: 2987-9042. Адрес для переписки:
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6, ФГАОУВО«Российский университет дружбы народов» » Министерства образования и науки Российской Федерации Контактное лицо:
Милюков Сергей Михайлович, тел. +7 (495)-333-54-30, e-mail: [email protected]
Резюме
Статья содержит результаты анализа значимых публикаций и исследовательских работ, посвященных диагностике и лечению первичных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II. Отражены сведения по необходимым методам исследования для постановки диагноза инфильтративной глиомы низкой степени злокачественности, а также место и роль хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии при комбинированном или комплексном лечении пациентов данной нозологической группы, согласно последним результатам исследований и современным
стандартам лечения, разработанным наиболее авторитетными научными учреждениями и международными исследовательскими группами.
Ключевые слова: инфильтративные глиомы низкой степени злокачественности (WHO Grade II), хирургическое лечение, радиотерапия, прогностические факторы, беспрогрессивная выживаемость, общая выживаемость
Diagnosis and treatment of primary infiltrative low-grade gliomas (review) Milyukov S.M.
Russian Peoples' Friendship University, Moscow Author:
Milyukov Sergey Mikhailovich - Ph.D. student, Department of Oncology and Roentgenoradiology, Medical Institute, Russian Peoples' Friendship University. Telephone: + 7 (926) 100-60-67, e-mail: [email protected]:2987-9042. Address:
117198, Moscow, Miklukho-Maklayastr. 6.Peoples' Friendship University of Russia, Moscow Summary
This article considers diagnosis and treatment of primary infiltrative low-grade cerebral gliomas (WHO grade II). It includes the description of the most important studies and recommendations for the diagnosis and treatment of infiltrative low-grade gliomas from the most experienced hospitals, medical research institutes and international research organizations. Key words: infiltrative low-grade cerebral gliomas (LGG) (WHO Grade II), surgery, radiation therapy, prognostic factors, progression-free survival (PFS), overall survival (OS)
Оглавление:
Введение
Морфологическая диагностика
Инструментальные методы диагностики
Прогностические факторы и прогностические группы
Хирургическое лечение
Радиотерапия
Химиотерапия
Заключение
Список литературы
Введение
За период с 1993 года по 2013 год прирост заболеваемости опухолями головного мозга в России составил 90,2%, а прирост смертности с 1999 года по 2013 год - 36,4%. При этом, в официально опубликованных данных нет информации о гистологических формах злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС) (Петрова и др., 2015). Статистика по структуре заболеваемости и смертности опухолей ЦНС в Российской Федерации (РФ), как и во всем мире, ведется согласно рекомендациям Международной классификации болезней (МКБ) по локализации опухоли и не отражает сведения о морфологической структуре (Петрова и др., 2015). В отечественных исследованиях по эпидемиологии новообразований ЦНС можно найти подобные сведения преимущественно для отдельных субъектов РФ. В качестве примера можно привести исследование, проведенное на территории Архангельской области с 2000 по 2011 годы. В данном исследовании из морфологически подтвержденных случаев среди нейроэпителиальных (глиальных) опухолей ЦНС наиболее часто встречаемой была глиобластома (26,6%), на 2-ом месте была диффузная астроцитома (23,6%), на 3-ем месте - олигодендроглиома (4,4%) и анапластическая астроцитома (4,4%) (Дяченко и др., 2013). Морфологическая диагностика
Согласно классификации ВОЗ, при проведении морфологической верификации диагноза, в зависимости от отсутствия или наличия четырех признаков (клеточная атипия, митотическая активность, микрососудистая пролиферация эндотелия и некрозы), выделяют четыре степени злокачественности (WHO Grade I, II, III, IV) (Louis et al., 2007).
Глиальные опухоли, которые имеют степень злокачественности WHO Grade I и WHO Grade II, относятся к глиомам низкой степени злокачественности (ГНСЗ). При этом диффузная астроцитома, олигодендроглиома и олигоастроцитома WHO Grade II относятся к опухолям с диффузным инфильтративным ростом (Гринберг, 2010). Для инфильтративных ГНСЗ WHO Grade II характерна высокая степень клеточной
дифференцировки. При проведении иммуногистохимического исследования у всех инфильтративных ГНСЗ индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 составил< 5%. Клетки диффузной астроцитомы иммунопозитивны для глиофибриллярного кислого белка GFAP (Glial fibrillary acidic protein) (Абсалямова, 2009; Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Колотов и др., 2012; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015). Инструментальные методы диагностики
Среди инструментальных методов диагностики наиболее часто в клинической практике для выявления опухолей головного мозга используют компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). При этом у астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей имеются характерные рентгенологические признаки (Корниенко, Пронин, 2009).
Рентгенологические характеристики диффузной астроцитомы WHO Grade II
По данным КТ отмечаются гиподенсные и изоденсные формы опухолевых образований. Диагностировать диффузную астроцитому по данным КТ представляется сложной задачей, если не выявляется наличие смещения структур головного мозга и дислокационного синдрома (Алешин, Карахан, 2005; Ассоциациян ейрохирургов России, 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; Чмутин и др., 2014).
По данным МРТ головного мозга в режиме Т1 - диффузная астроцитома представляет собой изо- или гипоинтенсивное образование. В режим Т2 опухоль чаще всего, выглядит гиперинтенсивной. При диагностике диффузной астроцитомы МРТ является более информативным методом нейровизуализации, чем КТ, по причине более высокой контрастности изображения. (Алешин, Карахан , 2005; Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Корниенко, Пронин, 2009; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; Чмутин и др., 2014).
При внутривенном контрастном усилении в большинстве случаев, как по данным КТ, так и МРТ, не отмечается накопления контрастного препарата (Корниенко, Пронин, 2009). Рентгенологические характеристики олигодендроглиомы и олигоастроцитомы WHO Grade II
Олигодендроглиома по данным КТ определяется как гипо- или изоденсное инфильтративно растущее объемное образование, иногда способное к накоплению контраста. При проведении КТ в строме олигодендроглиомы визуализируются петрификаты (Абсалямова, 2009; Ассоциация нейрохирурговРоссии, 2015; Корниенко, Пронин, 2009; Общероссийский союз общественныхобъединений «Ассоциация онкологов России», 2015).
При МРТ для олигодендроглиомы характерно наличие неоднородных очагов гиперинтенсивности на томограммах в режиме Т2- и гипо- и изоинтенсивных очагов на Т1-изображениях. В режиме Т2 олигодендроглиомы хорошо отграничены от здоровой нервной ткани головного мозга, с наличием невыраженного перифокального отека. При этом при инструментальной диагностике как и при диффузной астроцитоме лучше использовать МРТ в режимах Т2- и FLAIR, чем в режиме Т1- (Абсалямова, 2009; Корниенко, Пронин, 2009; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015).
Олигоастроцитома низкой степени злокачественности не имеет специфических отличий от олигодендроглиомы по данным лучевой диагностики (Абсалямова, 2009; Корниенко, Пронин, 2009; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015). Прогностические факторы и прогностические группы
В международных рекомендациях по лечению инфильтративных ГНСЗ WHO Grade II EANO (European Association of Neuro-Oncology) и ESMO (European Society for Medical Oncology) учитываются такие прогностические факторы как гистологическая форма
опухоли и возраст пациентов, а также выраженность неврологического дефицита, максимальный линейный размер опухоли и смещение срединных структур больших полушарий головного мозга до операции. К неблагоприятным факторам прогноза относят возраст пациентов > 40 лет на момент морфологической верификации диагноза, диффузную астроцитому, умеренные или грубые неврологические нарушения, максимальный линейный размер опухоли 6 см и больше, наличие смещения срединных структур головного мозга до хирургического вмешательства. Сочетание трех и более неблагоприятных прогностических факторов свидетельствует о принадлежности к неблагоприятной группе прогноза. Степень хирургической резекции опухоли учитывается отдельно от вышеперечисленных факторов прогноза. Предполагается более неблагоприятное течение опухолевого процесса у больных с нерадикально выполненным хирургическим вмешательством (в том числе с благоприятным прогнозом, т.е. менее трех неблагоприятных прогностических факторов) (Soffietti et al., 2011; Stupp et al., 2014).
В рекомендациях Ассоциации нейрохирургов России (АНР), Российского общества клинической онкологии RUSSCO, Ассоциации онкологов России (АОР) прогностические факторы рассматриваются такие же, как и в рекомендациях ESMO и EANO. Отличие заключается в том, что в рекомендациях АНР, RUSSCO и АОР к неблагоприятной прогностической группе относят пациентов с двумя и более выявленными неблагоприятными факторами прогноза. Однако, также как и в рекомендациях ESMO и EANO, фактором, который оказывает неблагоприятное влияние на течение опухолевого процесса, является отсутствие радикальной резекции опухоли (Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Кобяков и др., 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015).
В 2015 году в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) к факторам прогноза, которые необходимо учитывать при выборе тактики лечения, были отнесены только возраст пациентов и радикальность хирургического лечения.
Неблагоприятную группу прогноза составляют все пациенты, у которых возраст > 40 лет, и все пациенты, у которых не было радикального удаления опухоли (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015). Хирургическое лечение
В настоящее время показания для проведения хирургической резекции первичной опухоли ГНСЗ включают морфологическую верификацию (заключительный диагноз невозможно поставить без гистологического исследования), уменьшение неврологического дефицита, неконтролируемое течение симптоматической эпилепсии (неэффективность или низкая эффективность лекарственной терапии), уменьшение размеров опухоли и уменьшение окклюзионной внутричерепной гипертензии (Алешин, Карахан, 2005; Forst et al., 2014; Gerard et al., 2014; Grier, Batchelor, 2006; Prabhu et al., 2010).
Необходимо отметить, что в настоящее время нет крупных проспективных рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния степени хирургической резекции на показатели выживаемости у пациентов с верифицированной ГНСЗ, поэтому текущие рекомендации по объему хирургической резекции основаны, прежде всего, на результатах ряда ретроспективных исследований (Grier, Batchelor, 2006; Stupp et al., 2003). В ряде работ степень хирургической резекции статистически значимо влияет на показатели выживаемости (Kaya et al., 2014; K^pka et al., 2002; Majchrzak et al., 2012; Sanai , Berger , 2008; Smith et al., 2008; Yeh et al., 2005). В других исследованиях такого влияния зарегистрировано не было (Daniels et al., 2011; Pignatti et al., 2002; Shaw et al., 2002).
В современных российских и международных стандартах по лечению инфильтративных глиом низкой степени злокачественности хирургическое лечение является обязательным компонентом. Проведение хирургического вмешательства рекомендуются выполнять на 1 -ом этапе комбинированного или комплексного лечения с
достижением максимально возможной резекции опухоли и последующей морфологической верификацией диагноза (Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Кобяков и др., 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015; Soffietti et al., 2011; Stupp etal., 2014). Радиотерапия
Изучению влияния радиотерапии (РТ) на эффективность комбинированного или комплексного лечения были посвящены несколько проспективных исследований. В исследованиях EORTC 22844 и NCCTG/RTOG/ECOG анализировалось влияние суммарной очаговой дозы (СОД) на беспрогрессивную выживаемость (БПВ) и общую выживаемость (ОВ) пациентов с инфильтративными ГНСЗ, при этом, РТ проводилась на втором этапе лечения после хирургического вмешательства в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 1,8 Гр). В EORTC 22844 рандомизация пациентов проводилась по уровню СОД 45 Гр и 59,4 Гр, а в NCCTG/RTOG/ECOG все больные были распределены на две группы с уровнем СОД 50,4 Гр и 64,8 Гр. Согласно итоговым результатам, в этих исследованиях достоверно значимых различий для 5-летней беспрогрессивной и 5-летней общей выживаемости получено не было (Karim et al., 1996; Shaw et al., 2002).
В исследовании EORTC 22845 в одну группу были помещены пациенты, у которых после хирургического лечения не было РТ до наступления прогрессирования, а в другую -пациенты, у которых после хирургической операции проводилась РТ. И в одной, и в другой группе пациенты проходили РТ в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 1,8 Гр) до уровня СОД 54 Гр. Согласно итоговым результатам, РТ, проведенная после операции, улучшала значение показателя 5-летней БПВ, но не оказала значимого влияние на показатель 5-летней ОВ (Vanden Bent et al., 2005).
В отечественной научной литературе данные по изучению РТ при лечении инфильтративныхГНСЗ практически отсутствуют. Наиболее известным и значимым является исследование, выполненное в НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, которое обосновало необходимость применения РТ в режиме стандартного фракционирования с разовой очаговой дозой 2 Гр до уровня СОД 60 Гр среди пациентов неблагоприятной группы прогноза при невозможности радикального удаления опухоли и при отсутствии признаков внутричерепной гипертензии (Голанов, 1992).
Согласно российским и международным рекомендациям, РТ необходимо проводить на 2-ом этапе комплексного или комбинированного лечения первичной опухоли пациентам с неблагоприятным прогнозом, а также при отсутствии радикального хирургического вмешательства (Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Кобяков и др., 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015; Soffietti et al., 2011; Stupp et al., 2014). Проводить РТ рекомендуется в режиме стандартного фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8 Гр или 2 Гр до уровня СОД 45-54 Гр (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015) или до СОД 50-54 Гр (Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Кобяков и др., 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; Soffietti et al., 2011; Stupp et al., 2014). Химиотерапия
В настоящее время большинство российских и международных рекомендаций не содержат сведений о необходимости проведения ХТ при лечении первичной опухоли инфильтративных ГНСЗ (Ассоциация нейрохирургов России, 2015; Кобяков и др., 2015; Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России», 2015; Soffietti et al., 2011; Stupp et al., 2014). Однако в рекомендациях NCCN сообщается о том, что пациентам в неблагоприятной группе прогноза (старше 40 лет, отсутствие
радикально удаленной опухоли) на 3-ем этапе комплексного лечения необходимо проведение ХТ по схеме PCV (6 курсов), а при наличии противопоказаний рекомендуется применение Темозоломида как радиомодификатора на фоне проведения РТ и в качестве монотерапии (12 курсов) (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, 2015). Заключение
На основе анализа отечественной и зарубежной научной литературы можно сделать вывод о том, что наряду с хирургическим удалением опухоли радиотерапия имеет важное значение и включена в стандарты лечения во многих российских и международных рекомендациях. Радиотерапию рекомендуется проводить в режиме стандартного фракционирования с РОД 1,8 Гр или 2 Гр до СОД 45-54 Гр, и это требует дальнейшего изучения, учитывая достаточно широкий диапазон рекомендуемых доз. Также в некоторых стандартах химиотерапия по схеме PCV или Темозоломид в режиме монотерапии включена в алгоритм на третьем этапе комплексного лечения, хотя данный подход большинство специалистов не разделяют. Необходимо отметить, что безусловно важную роль в выборе тактики лечения играет точная морфологическая и инструментальная диагностика с учетом современных рекомендаций.
Список литературы
1. Абсалямова О. В. Клиническое значение генетических характеристик олигодендроглиальных опухолей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.00.14. ГУ "Российский онкологический научный центр РАМН". Москва. 2009. 141c.
2. Алешин В. А., Карахан М. Б. Астроцитомы низкой степени злокачественности полушарий большого мозга. Современная онкология. 2005. Т. 7. №. 2. С. 53-61.
3. Ассоциация нейрохирургов России. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Москва. 2013. URL: http://ruans.org/Files/Pdf/Guidelines/tumors.pdf (Дата последнего посещения: 05.05.2016 г.)
4. Голанов А.В. Дифференцированный подход к лечению глиом низкой степени злокачественности. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.00.28 «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н. И. Бурденко РАМН» Москва. 1992. 21с.
5. ГринбергМ.С. Нейрохирургия. М. МЕДпресс-информ. 2010. 1008 с.
6. Дяченко А.А., Субботина А.В., Измайлов Т.Р.и др. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы в Архангельской области: структура и динамика эпидемиологических показателей в 2000-2011гг. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2013. Т. 1. №. 13. http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v13/papers/valkov2_v13.htm (дата последнего посещения 05.05.2016 г.)
7. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли. 2015. № 4. Спецвыпуск. С. 55-79.
8. Колотое К.А., Машковцев О.В., Бейн Б.Н. Иммуногистохимические особенности глиальных опухолей головного мозга. Медицинский альманах. 2012. №. 4. С. 6669.
9. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология.Т.2. М. ИП "Т.М. Андреева". 2009. 462с. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга. Москва. 2014. URL: http://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/32vz-rek.pdf (Дата последнего посещения: 05.05.2016г.)
10. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., и др. Злокачественные новообразования в России: обзор статистической информации за 1993-2013 гг. / под общей редакцией чл.-корр. РАН, проф. А.Д. Каприна, проф. В.В. Старинского. М. МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2015. 511с.
11. Чмутин Г.Е., Пашатаев К.Е., Чмутин Е.Г. и др. Диагностика и лечение астроцитом низкой степени злокачественности больших полушарий головного мозга. Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2014. №. 7. С. 86-87.
12. Daniels T.B., Brown P.D., Felten S.J., et al. Validation of EORTC prognostic factors for adults with low-grade glioma: a report using intergroup 86-72-51. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 81. № 1. P. 218-224.
13. Forst D.A., Nahed B.V., Loeffler J.S., et al. Low-grade gliomas. Oncologist. 2014. V. 19. № 4. P. 403-413.
14. Gerard C.S., Straus D., Byrne R. W. Surgical Management of Low-Grade Gliomas. Semin Oncol. 2014. V. 41. №. 4. P. 458-467.
15. Grier J.T., Batchelor T. Low-grade gliomas in adults. Oncologist. 2006. V. 11. №. 6. P. 681-693.
16. Karim A.B., Maat B., Hatlevoll R., et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996. V. 36. №. 3. P. 549-556.
17. Kaya V., AksuM.G., Korcum A.F., et al. Clinical prognostic factors of adjuvant radiation therapy for low-grade gliomas: results of 10 years survival. Int J Clin Exp Med. 2014. V. 7. №. 5. P.1336-1343.
18. K^pka L., Fijuth J., Leszczyk C., et al. Results of postoperative radiotherapy in low-grade gliomas. Rep Pract Oncol Radiother. 2002. V. 7. №. 2. P. 61-73.
19. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007. V. 114. №. 2. P. 97-109.
20. MajchrzakK., Kaspera W., Bobek-Billewicz B., et al. The assessment of prognostic factors in surgical treatment of low-grade gliomas: a prospective study. Clin Neurol Neurosurg. 2012. V. 114. №. 8. P. 1135-1144.
21. National Comprehensive Cancer Network Guidelines/ version 1.2015/ 2015. URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf (Дата последнего посещения: 05.05.2016г.)
22. Pignatti F., van den Bent M., Curran D., et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002. V. 20. №. 8. P. 2076-2084.
23. Prabhu V.C., Khaldi A., Barton K.P., et al. Management of diffuse low-grade cerebral gliomas. Neurol Clin. 2010. V. 28. №. 4. P. 1037-1059.
24. Sanai N., BergerM.S. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery. 2008. V. 62. №. 4. P. 753-764.
25. Shaw E., Arusell R., Scheithauer B., et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report
of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2002. V.20. №. 9. P. 2267-2276.
26. Smith J.S., Chang E.F., Lamborn K.R., et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008. V. 26. №. 8. P.1338-1345.
27. Soffietti R., Baumert B.G., Bello L., et al. Guidelines on the Management of Low-grade Gliomas: EANO Task Force Report. /European Association of Neuro Oncology Magazine. 2011. №. 1. P. 37-44.
28. Stupp R., BradaM., van den BentM.J., et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014. V. 25. Suppl. 3. P. 93-101.
29. Stupp R., Janzer R.C., Hegi M.E., et al. Prognostic factors for low-grade gliomas. Semin Oncol. 2003. V. 30. №. 6. Suppl. 19. P. 23-28.
30. Van den BentM.J., Afra D., de Witte O., et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005. V. 366. №. 9490. P. 985-990.
31. Yeh S.A., Ho J. T., Lui C.C., et al. Treatment outcomes and prognostic factors in patients with supratentorial low-grade gliomas. Br J Radiol. 2005. V. 78. №. 927. P. 230-235.
