Диагностика и лечение неходжскинских лимфом у детей на современном этапе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Щ ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

М.Ю. Горошкова, С.А. Дудкин, Д.В. Глушков, A.B. Землянский, Е.П. Шабашкевич

Детский онкогематологический центр, г. Новокузнецк

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕХОДЖСКИНСКИХ ЛИМФОМ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Злокачественные лимфомы не претендуют на первенство в структуре онкопатологии детского возраста, занимая в ней лишь 3-е место, однако, являясь высокозлокачественными, они играют весомую роль в структуре детской смертности. Лимфомы детского возраста имеют ряд особенностей, которые во многом определяют стратегию и тактику их лечения.

Очевиден тот факт, что НХЛ у детей всегда первично генерализованные, независимо от стадии, агрессивны и высокозлокачественны. Развиваясь из относительно дифференцированных лимфоидных клеток Т- или В-линий, они высоко чувствительны к цитостатикам. Поэтому базисом терапии НХЛ, безусловно, является многокомпонентная химиотерапия. Обладая высоким пролиферативным потенциалом, эти опухоли — самые быстрорастущие, они способны удваивать свою массу в течение 12 часов — нескольких дней. Это обьясняет печальную статистику, когда 80 % детей поступают в клиники в Ш-1У стадии заболевания.

Уникальные биологические характеристики не-ходжскинских лимфом были учтены при разработке современных программ лечения. Один из вариантов лечения — протокол НХЛ-ББМ-90, разработанный группой ББМ (Берлин, Франкфурт, Мюнстер) и получивший распространение в России с начала 90-х годов. С учетом иммунологического характера опухоли, созданы программы для В-клеточных НХЛ, не-В-НХЛ и К1-1 положительных крупноклеточных лимфом.

Новокузнецкий детский онкогематологический центр работает по протоколам НХЛ-ББМ-90 с 1992 года до настоящего времени. Модификации доз ме-татрексата подбирались индивидуально (1 или 5 гр/м2) и не считались нарушением общей программы лечения.

Цели проводимой работы:

- составить представление о частоте встречаемости различных вариантов НХЛ, их клиническом разнообразии;

- сделать выводы об эффективности используемых программ лечения.

В период с 1992 года по2000 год в центре пролечены 41 пациент с различными вариантами НХЛ. Из них, протокольную терапию получали 36 детей, непротокольую — 5, преимущественно в других клиниках. Анализировались также больные с количеством бластных клеток в костном мозге г 25 % и массивным опухолевым ростом в средостении, ко-

торые длительно лечились по поводу хронической бронхолегочной патологии до поступления в центр.

Регионарная структура пациентов с НХЛ представлена следующим образом: жители города Новокузнецка составляли 35 % от общей когорты больных, жители других районов Кемеровской области — 52 %, жители других областей — 13 % (в основном, Красноярский край и Республика Хакасия).

Диаграмма 1 графически отражает поступление больных с НХЛ по годам, начиная с 1992 года. Наибольшее число поступлений отмечалось в 1995, 1997 и 2000 году. В отношении 1999 года создалось впечатление, что дети с НХЛ лечились в других стационарах или диагноз НХЛ в ряде случаев нивелировался диагнозом "острый лейкоз" из-за позднего поступления в стационар.

Частота заболеваний неходжскинскими лимфо-мами по Новокузнецку составила 10 на 1 млн. детского населения (в Москве, по данным Московского канцеррегистра, — 9). Количество пациентов, взятых в исследование — 41. Разброс возраста больных — от 4 месяцев до 53 лет. Медиана возраста — 8,6 лет. Кривая распределения больных по возрасту показала пик заболеваемости НХЛ в возрастной группе 7-15 лет (по данным литературы, пик заболеваемости приходится на 5-9 лет). Соотношение мужского и женского пола — 6,1:1 (по России, в среднем, — 2,5:1).

Учитывая быстрый рост неходжскинских лим-фом у детей, анамнез, как правило, был недлителен, а клиника опухоли определялась ее непосредственной локализацией. Первыми симптомами болезни наиболее часто были — общие проявления (у 8 больных или 20 %), пальпируемая опухоль (8 детей или 20 %), синдромы сдавления верхней и нижней полой вены, клиника кишечной непроходимости (по 3 чел. или 7 %), гепатолиенальный синдром (6 больных или 15 %), периферическая лим-фоаденопатия (5 пациентов или 12 %). Такие проявления, как специфический плеврит и асцит встречались, соответственно, у 2 (5 %) и 1 (2 %) пациентов. Одна больная поступила с клиникой ком-рессии спинного мозга (диаграмма 2).

Клиническая манифестация болезни коррелировала с локализацией опухоли. Самая частая лока-

Диаграмма 1

Поступление больных с НХП по годам (п = 36)

щ

я с

г 5

ч о

о 4 а 4

1992 1993 1994 1995

1996 1997 1998 1999 2000

лизации опухоли — в брюшной полости (16 больных или 45 %) и в лимфатических узлах средостения (13 больных или 36 %). С одинаковой частотой поражались периферические лимфоузлы, кости, почки и другие органы (диаграмма 3).

Локализация и распространенность опухоли являются критериями ее стадирования (Классификация Murphy 1980 года). Распределение больных по стадиям болезни представлено на диаграмме 4. Обращает внимание преобладание метастатических стадий НХЛ. У 11 больных (31 %) зарегистрирована III-я стадия болезни, у 15 (41 %) — IV-я. Частота I-й и II-й стадий болезни невелика (I-я стадия — 1 ребенок или 3 %, IIR стадия — 3 детей или 8 %, IINR стадия — 6 чел. или 14,6 %).

Диагностический алгоритм больных с НХЛ общепринят и ограничивается техническим оснаще-

нием клиники. Для заключения о локализации и распространенности опухоли использовались данные подробного осмотра пациента, рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования органов брюшной полости, анализы крови, костного мозга, спинномозговой жидкости. Компьютерная томография проведена 13 больным (36 %), ядерно-магнитный резонанс — 3 больным (8 %). Дважды проводились иммуногистохимичес-кие исследования опухолевых клеток.

Правильность забора гистологического материала определяет точность диагностики и, следовательно, дальнейший прогноз болезни.

В 3 случаях (8 %) диагноз лимфомы был выставлен на основании пункционной биопсии (исследование плеврального экссудата и асцитической жидкости). Тонкоигольная пункционная биопсия

Диаграмма 2

Частота первичных симптомов у детей с НХЛ (п = 41)

кишечная непроходимость 8%

гепатолиенальныи с-м

15%

с//^и^тявс>'^узбассе □5-6(6-7) 2001

6

3

2

Щ ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Диаграмма 3

Локализация первичного поражения (п = 36)

кости почки

пе риф. лимфоузлы средостение другая локал.бр. пол.2 ^ брюшной полости толстый кишечник тонкий кишечник илеоцекальный угол

опухоли, а, следовательно, только цитологический анализ, в отделении не проводятся из-за малой информативности этого метода исследования и высокой вероятности трансплантационных метастазов. У 7 пациентов (19 %) заболевание диагностировано по данным миелограммы, у 15 (42 %) — по результатам открытой бопсии опухоли без возможности ее радикального удаления. Радикальное удаление опухоли с морфологической верификацией диагноза проведено 11 больным (31 %).

Гистологические варианты НХЛ определялись достаточно условно из-за невозможности определить иммунофенотип опухолевых клеток всем больным. Иммунологические исследования проведены 8 пациентам (20 %). Как правило, учитыва-

лись совокупность клинических характеристик, локализация опухоли, цитологическое и гистологическое заключения (диаграмма 5).

К В-НХЛ отнесены все случаи с беркиттоподоб-ной морфологией опухоли или Ь3-бластами в костном мозге, а также в отпечатках опухоли или вы-потных жидкостях, "лимфобластные" с локализацией в брюшной полости и типичные клинические формы.

К не-В-НХЛ — отнесены опухоли с лимфоблас-тной морфологией и локализацией в средостении. В группу крупноклеточных лимфом вошли больные только с аналогичным гистологическим диагнозом (две из них подтверждены иммуногистохи-мией).

Диаграмма 4

Распределение больных с НХЛ по стадиям болезни (п = 36)

16

х 14 ы н ь

§ 12

б

§ 10

с е ч

I 8

о к

е6 о6

н т

ю4 л4

о

с

б

а2

Ш

6

'7

*

4 4

15

II Я II ш

стадии болезни

III

IV

3

1

0

Диаграмма 5

Гистологические варианты НХП у детей

WVJ

B-NHL кр.кл

^щщшшш

С учетом доступной нам диагностики, большинство случаев составляли лимфома Беркитта (47 %) и B-ALL (8 %). У 37 % больных диагностирована лимфобластная НХЛ. Крупноклеточные лимфомы выявлены у 11 % больных. Соотношение основных вариантов НХЛ принципиально не отличалось от общероссийской статистики.

Результаты терапии протокольных больных с НХЛ представлены в таблице.

Таблица

Результаты терапии больных НХЛ

Результаты Количество больных

Абсолютное Относительное (%)

Всего больных 36 100

Смерть до начала терапии - -

Смерть в индукции (60 дней от начала лечения) 3 8,3

Рефрактерность или прогресс заболевания 1 2,7

Достижение ремиссии 32 88,8

Смерть в ремиссии от терапии 3 8,3

Рецидив 1 2,7

Полная продолжительная ремиссия 29 80,5

Бессобытийная выживаемость протокольных пациентов с НХЛ составила 80,5 % (29 детей). Все эти дети находятся в полной продолжительной ремиссии, от 1 до 7 лет (ошибка — 0,76 ± 0,07). Больные, пережившие 1 год с момента постановки диагноза, имеют хорошие шансы на полное выздоровление.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

- Благодаря внедрению современных высокодоз-ных программ лечения неходжскинских лимфом,

общая выживаемость больных с этим заболеванием достигла 80,6 %, а вероятность бессобытийной длительной выживаемости составляет 76 %.

- Хирургические вмешательства ограничиваются необходимой биопсией и возможностью удаления опухоли при локализованных стадиях.

- Неудачи в лечении больных (смерть в индукции у 3 больных) связаны, как правило, с неадекватностью сопроводительных мероприятий в условиях интенсивной терапии у больных с IV стадией болезни и симптомами полиорганной недостаточности при поступлении.

- Появилась необходимость использования единой современной классификации между онкогемато-логами и гистологами, с учетом морфологических и иммунологических характеристик опухоли.

- Современная классификация лимфом подразумевает комплексную диагностику, с использованием иммунофенотипирования и иммуногистохимии опухолевых клеток. Невозможность их проведения в условиях города Новокузнецка является одной из основных проблем диагностики неходж-скинских лимфом в Детском онкогематологичес-ком центре.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Неходжскинские лимфомы у детей: диагностика, клиника и лечение /Беликова Л.Ю., Горбань Ж.И., Карачунский А.И. и др. - М., 1994. - 35 с.

2. Самочатова Е.В., Алейникова О.А., Беликова Л.Ю. и др. //Гематология и трансфузиология. — 2001. — □ 1. — С. 3-9.

3. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Асланян К.С. и др. //Гематология и трансфузиология. — 1999. — □ 2. — С. 10.

4. И.С. Петерсон //Педиатрия. — 1999. — □ 3. — С. 106110.

5. Murphy S.B. //Semin. Oncol. — 1980. — Vol. 7. — P. 332341.

с//^и^тявс>'^узбассе ^5-6(6-7) 2001