Диагностика аллергии на кобальт и медь in vivo у пациентов с непереносимостью металлов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012

ДИАГНОСТИКА АЛЛЕРГИИ НА КОБАЛЬТ И МЕДЬ IN VIVO У ПАЦИЕНТОВ С НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ МЕТАЛЛОВ

КАРПУК Н.А.*, КАРПУК И.Ю.**, НОВИКОВ Д.К.*

У О «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК, * кафедра общей стоматологии с курсом ортопедической стоматологии**

Резюме. Целью работы было установить оптимальные концентрации солей ^02 и ^02 в качестве аллергенов путем постановки аппликационных проб для выявления аллергии к ним.

Обследованы пациенты с аллергией на металлы (п=61) и пациенты без аллергии на металлы (п=40).

Установлено, что 0,5% концентрация ^02 и 1% концентрация ^02 в тестовой сустанциии являются нетоксичными, но диагностически значимыми. 1% концентрация ^02 и 3% концентрация ^02 в тестовой сустанциии при проведении аппликационного тестирования являются токсичными, что ведет к возникновению неспецифического воспаления, которое не всегда можно дифференцировать с положительными кожными пробами.

Предлагаемый нами подход диагностики аллергии на металлы помогает избежать ложноположительных реакций, возникновение которых может стать результатом токсичных концентраций солей металлов.

Ключевые слова: аллергия, медь, кобальт, кожные пробы, диагностика.

Abstract. The aim of this work was the establishment of optimum concentrations of CoCl2 and CuCl2 salts as allergens by means of patch tests to determine the presence of allergy to them.

Patients with allergy to metals (n=61) and patients without any allergy to metals (n=40) were examined.

It has been established that 0,5% concentration of CuCl2 salt and 1% concentration of CoCl2 salt are nontoxical, but diagnostically significant. 1% concentration of CuCl2 salt and 3% concentration of CoCl2 salt while carrying out patch tests are toxic, that leads to the development of nonspecific inflammation which not always can be differentiated with positive skin tests.

The suggested approach to the diagnosis of allergy to metals helps to avoid the false-positive reactions the occurrence of which can result from toxic concentrations of metal salts.

Г ложно представить жизнь современного человека без использования металлических изделий, ведь именно они на протяжении многих сотен лет являются

Адрес для корреспонденции: 210029, г. Витебск, ул. Правды, д. 66, кв. 112. Тел. моб.: +375 (29) 711-97-36, e-mail: ikarpuk@mail.ru - Карпук Н.А.

неотъемлемыми элементами производства, рабочего места, домашнего быта, составляющими ювелирных украшений и материалов, используемых при изготовлении зубных протезов. Этот факт обуславливает постоянный контакт организма с металлами и их сплавами. Несмотря на то, что большинство сплавов являются биологически совместимыми у

части пациентов, после контакта с ними возникают различные клинические патологические проявления, указывающие на индивидуальную непереносимость металлов. По данным ряда авторов, местные и общие аллергические реакции при протезировании зубов различными сплавами составляют до 15% случаев [1-4].

В большинство панелей для определения аллергии на металлы входят соли Си2+, Со2+, Сг3+, Мп2+, ТР+, 2п2+ и т.д. в концентрациях порядка 1г/100мл или 1моль/л. Однако они могут различаться использованными в их изготовлении растворителями (вода, спирт, масла, вазелин), анионами (хлориды, сульфаты, нитраты и т.д.). Это обуславливает определенную вариабельность получаемых результатов. Так как панели включают в основном вещества, имеющие наиболее высокий аллергенный потенциал, в принципе получаемые результаты имеют определенный параллелизм, что позволяет использовать эти панели в клинических целях [5], но остается неясной достоверность результатов такой диагностики.

По данным отечественных авторов [6], достаточно большое количество сомнительных результатов в отношении СоС12 и СиС12 может быть объяснено высокой концентрацией (3%) соли в тестовой субстанции, что может быть причиной раздражающего действия, что указывает на необходимость проведения углубленных исследований в данном направлении.

Таким образом, существует необходимость в определении нетоксичных, но диагностически значимых концентраций солей СоС12 и СиС12 для постановки аппликационных проб.

Цель исследования - установить оптимальные концентрации солей СоС12 и СиС12 в качестве аллергенов путем постановки аппликационных проб для выявления аллергии к ним.

Методы

Проведено обследование 101 пациента, и из числа обследованных больных нами было сформировано 2 группы.

Все обследованные пациенты были разделены на 2 основные группы: исследуемую и контрольную. Исследуемую группу составил 61 пациент с непереносимостью металлов, входящих в состав бижутерии, пуговиц, ключей, металлических застежек на одежде, посуды, монет, наручных часов, аксессуаров для пирсинга и т.д., соответствующий критериям включения в исследование.

Контрольную группу составили 40 практически здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами исследуемой группы (табл. 1).

Выборку пациентов с непереносимостью металлов, с предположительно аллергическим этиологическим фактором, формировали в соответствии с критериями включения в иссле-довангие и исключения из него (табл. 2).

Таблица 1

Возрастные и половые параметры пациентов опытной и контрольной групп

Группы пациентов Пол Ме (25%0; 75%о) возраста мужчин, года Ме (25%0; 75%о) возраста женщин, года

м ж

с контактным дерматитом на металлические изделия (п=61) 16 (26,2%) 45 (73,8%) 52,5 (33,0; 68,0) 48,0 (47,0; 69,0)

контрольная(п=40) 9 (22,5%) 31 (77,5%) 41 (34; 56) 51,1 (30,5; 61)

Примечание: сравнение по возрасту проведено с использованием рМашш-№М4шеу а по полу - с использованием р_., .

ґ г ІБпег

В контрольную группу были включены пациенты, отвечающие следующим требованиям:

- возраст от 18 лет и старше;

- отсутствие аллергии на металлические изделия;

- отсутствие аллергопатологии;

- информированное согласие на прохождение всего объема исследований, предусмотренных протоколом.

Аллергообследование пациентов начинали с заполнения анкеты, разработанной нами, что позволило выявить детали аллергологического анамнеза, имеющего важное значение в диагностике непереносимости, отметить наличие сопутствующей патологии органов и систем, что служило поводом для назначения дополнительных консультаций специалистов соответствующего профиля, провести анализ клинических аспектов жалоб у пациентов с возникшими симптомами непереносимости.

С целью исключения ложноположительных реакций при оценке кожных проб, которые возникают при расчесывании кожи в области последних, пластырь с аллергеном наклеивался в область спины по правой и левой лопаточным линиям.

Для постановки кожных проб в качестве тестовой субстанции нами были приобретены соли СоС12 и СиС12, встречающиеся в составе неблагородных и благородных сплавов, которые характеризовались чистотой 99%.

Всем участникам исследования в двух группах с целью подбора нетоксичных концентраций соли металла осуществлялась постановка аппликационного тестирования с солями СоС12 и СиС12 в различных концентрациях: 0,5, 1% и 3% на вазелиновой основе с использованием в качестве аппликатора лейкопластыря «Унипласт Фиксирующий» 5Х500 см. Результаты постановки АП оценивались через 3, 24 и 48 часов.

В качестве негативного контроля использовался чистый медицинский вазелин.

Обновление диагностических растворов проводили не реже 2-3 недель.

Интерпретация результатов кожного тестирования проводилась согласно общепринятой методике [7]. Исследование одобрено этическим комитетом Витебской областной клинической больницы.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ БТАПЕТТСА 6.0.

Таблица 2

Критерии включения/исключения пациентов в/из исследования

Критерии включения Критерии исключения

Установление пациентом причинноследственной связи между возникновением симптомов непереносимости металлов и фактом контакта с металлическим изделием При невозможности установления пациентом причинно-следственной связи между возникновением симптомов непереносимости металлов и фактом контакта с металлическим изделием

Пациенты, не принимающие регулярно стероидные и/или нестероидные препараты Регулярный прием стероидных и/или нестероидных препаратов

Пациенты, не принимающие антигистаминные препараты Пациенты, принимающие антигистаминные препараты

Информированное согласие на прохождение всего объема исследований, предусмотренных протоколом Отказ от прохождения всего объема исследований, предусмотренных протоколом

Возраст от 18 лет и старше Возраст менее 18 лет

Результаты и обсуждение

Аппликационные пробы с различными концентрациями хлорида кобальта(П).

Аппликационные пробы с хлоридом кобальта (0,5%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3 часа после их постановки были отрицательными (табл. 3).

Через 24 часа число отрицательных реакций составило 34 (79,1%), сомнительных -

2 (4,6%), слабоположительных - 6 (14%), положительных - 1 (2,3%). По истечении 48 часов количество отрицательных реакций составило 31 (72,1%), слабоположительных - 5 (11,6%), положительных - 4 (9,3%), сильноположительных - 2 (4,6%).

В контрольной группе пациентов (п=40) через 48 часов отмечена 1 (2,5%) сомнительная реакция (табл. 4).

Таблица 3

Результаты аппликационных проб с хлоридом кобальта (0,5%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций ш (%) и их выраженность Всего положи- тельных реакций

- ± + ++ +++

3 43 (100%) - - - - -

24 34 (79,1%) 2 (4,6%) 6 (14%) 1 (2,3%) - 9 (20,9 %)

48 31 (72,1%) 1 (2,3%) 5 (11,6%) 4 (9,3%) 2 (4,6%) 12 (27,9 %)

Таблица 4

Результаты аппликационных проб с хлоридом кобальта (0,5%) в контрольной группе пациентов (п=40) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций ш (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- ± + ++ +++

3 40 (100%) - - - - -

24 40 (100%) - - - - -

48 39 (97,5%) 1 (2,5%) - - - 1 (2,5%)

Таблица 5

Результаты аппликационных проб с хлоридом кобальта (1%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций ш (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- ± + ++ +++

3 43 (100%) - - - - _**

24 32 (74,4%) 4 (9,3%) 3 (6,97%) 4 (9,3%) - 11 (25,6%)*

48 27 (62,8%) - 7 (16,3%) 5 (11,6%) 4 (9,3%) 16 (37,2%)*’**

Примечание: * - отличие между результатами с 0,5% хлоридом кобальта для АП с ртасохош<0,05, ** - отличие между результатами с 3% хлоридом кобальта для АП с ртасохош<0,05.

Через 3 часа после постановки АП с 1% хлоридом кобальта результаты были отрицательными (табл. 5).

Особый интерес вызвали данные, которые были получены спустя 24 часа с момента постановки аппликационных проб, а именно: реакции на 1% раствор соли СоС12 были отрицательными у 32 (74,4%) пациентов, сомнительными - у 4 (9,3%), слабоположительными у 3 (6,97%), положительными - у 4 (9,3%) пациентов.

Спустя 48 часов после постановки АП было отмечено 7 (16,3%) слабоположитель-

бальта в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3 часа было отмечено 2 (4,6%) сомнительные, 2 (4,6%) слабоположительные и 1 (2,3%) положительная реакция (табл. 7).

Спустя 24 часа число отрицательных реакций составило 26(60,5%), сомнительных

- 1 (2,3%), слабоположительных - 8 (18,6%), положительных 6 (14%), сильно положительных - 2 (4,6%).

Через 48 часов после постановки АП было отмечено 4 (9,3%) слабоположительные реакции, 12 (27,9%) - положительных и 4

Таблица 6

Результаты аппликационных проб с хлоридом кобальта (1%) в контрольной группе пациентов (п=40) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- ± + ++ +++

3 40 (100%) - - - - -

24 39 (97,5%) 1 (2,5%) - - - 1 (2,5%)

48 38 (95%) 2 (5%) - - - 2 (5%)

Таблица 7

Результаты аппликационных проб с хлоридом кобальта (3%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положи- тельных реакций

- ± + ++ +++

3 43 (100%) 2 (4,6%) 2 (4,6%) 1 (2,3%) - 5 (11,6%)

24 26 (60,5 %) 1 (2,3%) 8 (18,6%) 6 (14%) 2 (4,6%) 17 (39,5%)

48 23 (53,5%) - 4 (9,3%) 12 (27,9%) 4 (9,3%) 20 (46,5%)

ных реакций, 5 (11,6%) положительных и 4 (9,3%) сильноположительные реакции у пациентов с непереносимостью металлов.

В контрольной группе была зарегистрирована 1 (2,5%) сомнительная реакция через 24 часа и 2 (5%) реакции через 48 часов после постановки АП с 1% хлоридом кобальта (табл. 6).

При постановке АП с 3% хлоридом ко-

(9,3%) сильно положительные реакции у пациентов с непереносимостью металлов.

В контрольной группе пациентов (п=40) через 3 часа отмечено 3 (7,5%) сомнительных и 1 (2,5%) слабоположительная реакция кожи на 3% раствор соли СоС12, а через 24 часа было выявлено 2 (5%) положительные и 3 (7,5%) сильноположительные реакции (табл. 8).

Таблица 8

Результаты проведения аппликационных проб с хлоридом кобальта (3%) в контрольной группе пациентов (п=40) через 3 и 24 часа

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положи- тельных реакций

- ± + ++ +++

3 36 (90%) 3 (7,5%) 1 (2,5%) - - 4 (10%)

24 35 (87,5%) - 2 (5%) 3 (7,5%) - 5 (12,5%)

Анализ результатов проведения АП показал наличие статистически значимых отличий АП с 0,5% и 1% растворами соли СоС12 в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43)

через 24 (Р№11СоХоп=0,002) и 48 (Рш11оохоп=0,001) часов, а в контрольной группе (п=40) между результатами АП с вышеуказанными концентрациями статистически значимых отличий не было, что позволило отнести 1% концентрацию к нетоксичной, но более диагностически значимой, чем концентрация в 0,5%.

Статистически значимые отличия отмечены между 1% и 3% растворами соли СоС12 через 3 часа как в опытной (рте1сохоп=0,04), так и в

контрольной (рШсохоп=0,03) группах. Через 24 часа статистически значимые различия были зарегистрированы в опытной (рда1сохоп=0,001) и контрольной (рШсохоп=0,04) группах,а также через 48 часов в опытной группе (рте1сохоп=0,01) (рис. 1).

Учитывая результаты обследования с применением АП в контрольной и опытной группах мы отнесли 3% концентрацию раствора соли СоС12 к токсичной. Принимая во внимание достоверное увеличение положительных результатов АП в опытной и контрольной группах пациентов с 3% раствором соли СоС12 на токсический эффект 3% хлорида кобальта.

= через 3 часа III через 24 часа С* через 48 часов

*

Рис. 1. Сравнение результатов проведения АП с 0,5, 1 и 3% СоС12 через 3, 24 и 48 часов у пациентов опытной и контрольной групп: * - отличие от результатов АП в контрольной группе с рМапп тйпеу <0,05.

Результаты выявления аллергии на СоС12 у пациентов с аллергией на металлические изделия достоверно отличались (Мапп^ЫШеу) от результатов у пациентов контрольной группы для всех исследуемых концентраций соли, кроме концентрации СоС12 3% в тестовой субстанции, через 3 часа после постановки АП в опытной и контрольной группах, что указывает на токсический характер возникновения положительных реакций.

Влияние концентраций хлорида меди(П) на результаты аппликационных проб.

Аппликационные пробы с хлоридом меди (0,5%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=50) через 3 часа после их постановки были отрицательными (табл. 9).

Спустя 24 часа число отрицательных реакций составило 36 (72%), сомнительных -

3 (6%), слабоположительных - 9 (18%), положительных - 1 (2%).

По истечении 48 часов количество отрицательных реакций составило 31(62%), слабоположительных - 10 (20%), положительных 7 (14%), сильноположительных - 2 (4%).

В контрольной группе была зарегистрирована 1(2,5%) слабоположительная реакция через 24 часа, а через 48 часов после постановки она усилилась до положительной реакции (табл. 10).

При постановке АП с раствором соли СиС12 (1%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=43) через 3 часа было отмечено 3(6%) сомнительные и 1 (2%) слабоположительная реакция (табл. 11).

Спустя 24 часа число отрицательных реакций составило 32 (64%), сомнительных

- 2 (4%) реакции, слабоположительных - 10 (20%), положительных - 4 (8%) и 2 (4%) сильноположительные реакции у пациентов с непереносимостью металлов.

Через 48 часов после постановки АП в группе пациентов с непереносимостью метал-

Таблица 9

Результаты проведения аппликационных проб с хлоридом меди (0,5%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=50) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положи- тельных реакций

- +- + ++ +++

3 50 (100 %) - - - - _*

24 36 (72 %) 3 (6%) 9 (18%) 1 (2%) - 14 (28%)*

48 31 (62 %) - 10 (20%) 7 (14%) 2 (4%) 19 (38%)*

Примечание: * - отличие между результатами с 1% хлоридом меди для АП с ртасохоп <0,05.

Таблица 10

Результаты проведения аппликационных проб с хлоридом меди (0,5%) в контрольной группе пациентов (п=40) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- +- + ++ +++

3 40 (100 %) - - - - -

24 39 (97,5%) - 1 (2,5%) - - 1 (2,5%)

48 39 (97,5%) - - 1 (2,5%) - 1 (2,5%)

Таблица 11

Результаты проведения аппликационных проб с хлоридом меди (1%) в группе пациентов с непереносимостью металлов (п=50) через 3, 24, 48 часов

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- +- + ++ +++

3 46 (92%) 3 (6%) 1 (2%) - - 4 (8%)

24 32 (64%) 2 (4%) 10 (20%) 4 (8%) 2 (4%) 18 (36%)

48 28 (56%) - 8 (16%) 9 (18%) 5 (10%) 22 (44%)

Таблица 12

Результаты проведения аппликационных проб с хлоридом меди (1%) в контрольной группе пациентов (п=40) через 3 и 24 часа

Время аппликации (в часах) Количество положительных и отрицательных реакций п (%) и их выраженность Всего положительных реакций

- +- + ++ +++

3 37 (92,5%) 2 (5%) 1 (2,5%) - - 3 (7,5%)

24 34 (85%) 1 (2,5%) 4 (10%) 1 (2,5%) - 6 (15%)

лов было отмечено 8 (16%) слабоположительных реакций, 9 (18%) положительных и 5 (10%) сильноположительных реакций.

В контрольной группе пациентов (п=40) через 3 часа отмечено 2 (5%) сомнительные и 1 (2,5%) слабоположительная реакция, а через 24 часа была выявлена 1 (2,5%) сомнительная реакция, 4 (10%) слабоположительные и 1 (2,5%) сильноположительная реакция, что вызвало у нас настороженность в отношении токсичности для данной концентрации раствора соли СиС12 (табл. 12).

Статистически значимые отличия отмечены между результатами АП с 0,5% и 1% хлоридом меди через 3 часа, в опытной (рте1сохоп=0,01) группе, а в контрольной - нет (Р№11сохоП=0,1). Через 24 часа статистически значимые различия были зарегистрированы в опытной (р

Шіїсо

п=0,001) и контрольной (рда1сохоп=0,04) группах, а также через 48 часов

в опытной группе (ртасохоп=0,02).

Учитывая результаты обследования с

применением АП в контрольной и опытной группах, мы отнесли 1% концентрацию СиС12 к токсичной.

Большое количество положительных реакций, их быстрое возникновение уже через 3 часа после постановки АП (характерно для контактного дерматита токсического генеза) у пациентов контрольной группы, по сравнению с результатами АП с более низкими концентрациями растворов солей металлов, что служило основанием для прекращения постановки АП у пациентов с жалобами на зуд и жжение спустя 24 часа после постановки АП (рис. 2).

Результаты выявления аллергии на СиС12 у пациентов с аллергией на металлические изделия достоверно отличались от результатов у пациентов контрольной группы для концентрации 0,5%, кроме концентрации СиС12 1% в тестовой субстанции, через 3 часа после постановки АП в опытной и контрольной группах, что указывает на токсический характер возникновения положительных реакций.

Рис. 2. Сравнение результатов проведения АП с 0,5, и 1% СиС12 через 3, 24 и 48 часов у пациентов опытной и контрольной групп: * - отличие от результатов АП в контрольной группе с рМапп теМ(пеу <0,05.

Заключение

Неправильно подобранная концентрация может стать причиной возникновения ложноположительных результатов АП в случае выбора высокой концентрации соли, что и подтвердили наши исследования.

При интерпретации результатов кожного тестирования согласно рекомендациям International Contact Dermatitis Research Group необходимо учитывать - сомнительные реакции при расчете индекса реакции для определения уместности применения тестовых субстанций, который, по мнению авторов, предложивших его, позволяет выявить тестовые субстанции, дающие неоднозначные и сомнительные результаты [8, 9]. Наши исследования показали, что при правильном подборе концентраций солей сомнительные реакции практически не возникают либо появляются через 24 часа и через 48 переходят в слабоположительные или положительные реакции, которые не вызывают сомнений. А при выборе высоких концентраций солей сомнительных реакций достаточно много уже через 3 часа после постановки АП как в контрольной,

так и в основной группах, что указывает на то, что главная причина их возникновения -токсическое воздействие солей на кожу пациентов.

Совокупность результатов, полученных в ходе выполнения работы по диагностике аллергии на металлы у пациентов, дает основание сделать следующие выводы:

1. Определены нетоксичные, но диагностически значимые концентрации солей для проведения аппликационного тестирования: 1% - для хлорида кобальта (II), 0,5% - для хлорида меди(11).

2. 3% хлорид кобальта (II) и 1% хлорид меди(11) при проведении аппликационного тестирования являются токсичными и ведут к возникновению неспецифического воспаления, которое не всегда можно дифференцировать с истинно положительными кожными пробами.

Литература

1. Прогнозирование, диагностика и профилактика аллергических реакций в ортопедической стоматологии: Метод. Рекомендации // сост.: П.Н.Мойсейчик,

Н.А. Скепьян, Л.С. Величко, С.А. Наумович. - 6

Минск, 1999. - 23 с.

2. Аллергия в стоматологической практике I С. В. Федорович, С.М. Соколов, П.Н. Мойсейчик, Н.А. Скепьян. - Барановичи, 2001. -1В2 с.

3. Гожая, Л.Д. Аллергические и токсико-химические 7

стоматиты, обусловленные материалами зубных протезов: метод. пособие для врачей-стоматологов

I Л.Д. Гожая. - М., 2000. - 31 с. 8

4. Полуев, В.И. Профессиональные риски и профессиональная ответственность работников стоматологического профиля I В.И. Полуев, В.Т. Шестаков,

В.К Леонтьев II International Dental Review. 2001. -

№ 2. - С. 1-8. 9

5. Лебедев, КА. Непереносимость зубопротезных ма-

териалов I КА. Лебедев, А.В. Митронин, И. Д. По-някина. - М.: K^ дом «ЛИБРОГОМ», 2010. - 208 с.

Титов, П.Л. Оценка сенсибилизации организма к ионам металлов in vivo у лиц с предполагаемым неблагоприятным локальным воздействием дентальных сплавов / П.Л. Титов // Бел. мед. журн. -2004. - №4. - С.89-92.

Новиков, Д.К. Лекарственная аллергия / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков; под ред. Д.К. Новикова. - М.: Нац. акад. микологии. - 2001. - 313 с. Brasch, J. Evaluation of patch test results by use of the reaction index. An analysis of data recorded by the Information Network of Departments of Dermatology (IVDK) / J.Brasch, J.Geier, T.Henseler. Contact Dermatitis. - 1995. - Vol. 33. - P. 375-380.

Brasch, J. The reaction index - a parameter to assess the quality of patch test preparations / J.Brasch, T.Henseler // Contact Dermatitis. - 1992. - Vol. 27. - P. 203-204.

Поступила 12.03.2012 г. Принята в печать 04.06.2012 г.