CC BY
52
Оригінальні дослідження
Original Researches
ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ GASTROENTEROLOGY
Патологія печінки і жовчовивідної системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
УДК 615.373+616-006.327+616-072.7
МЕЛАНІЧ С.Л.
АУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпропетровськ
ДІАГНОСТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ СИРОВАТКОВИХ МАРКЕРІВ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ V ХВОРИХ НА НСУ-ІНФЕКЦІЮ
Резюме. У роботі розглядаються діагностичні можливості використання сироваткових маркерів фіброзу печінки у хворих на хронічну HCV-інфекцію. Проведення спеціальних тестів (AAR, APRI, Forns’ score, Fibroindex, FIB-4, MDA, GUCI, SHASTA, k/ІН, k MMP-1 та kJlH/MMP-1) із використанням прямих та непрямих маркерів фіброзу печінки є альтернативним неінвазивним, доступним методом діагностики фіброзу печінки.
Ключові слова: хронічний вірусний гепатит С, цироз печінки, сироваткові маркери фіброзу.
Проблеми діагностики та лікування хронічних вірусних гепатитів (ХВГ) набувають все більшої актуальності. У світі, за попередніми підрахунками ВООЗ, сганом на 2012 р. нараховувалось близько 150 млн осіб, тобто 2,5 % населення земної кулі, хворих на ХВГ, викликаний вірусом гепатиту С (НСУ) (ХВГ С) [1].
В Україні офіційна реєстрація хронічних форм вірусних гепатитів В і С проводиться з червня 2009 р. і не охоплює все населення, у зв’язку з чим існує невідповідність між офіційними українськими та міжнародними статистичними даними. У 2010 р. в Україні зареєстровано близько 3,0 % громадян, інфікованих НСУ, що становить приблизно 1 170 000 осіб |2|. У 2012 р. захворюваність на ХВГ С в Україні порівняно з 2009 р. зросла на 63,4 % та становила 11,49 випадку на 100 тис. населення [3].
Визначальним фактором у патогенезі хронічної патології печінки різної етіології є прогресування запальних і фібротичних процесів із формуванням цирозу печінки (ЦІЇ) |4|. Трансформація гострого гепатиту С у хронічну форму спостерігається в 75—85 % випадків 111, а впродовж 10-30 років приблизно у 25-35 % хворих на ХВГ С розвивається фіброз та ЦІЇ [5]. При цьому чим вища активність гепатиту, тим швидше розвивається цироз, що супроводжується різноманітними
ускладненнями та є найбільш частою причиною смерті при патології шлунково-кишкового тракту, посідаючи 7 місце серед усіх причин смерті від неонкологіч-них захворювань [4]. Більше ніж 350 тис. осіб щорічно помирають від захворювань печінки, асоційованих із вірусом С, у тому числі від генатонелюлярної карциноми 11].
Своєчасна діагностика ранніх стадій фіброзу при ХВГ та можливість контролювати його у хворих на Ції залишається актуальним питанням сучасної медицини.
Фіброз — універсальна генетично закладена реакція на пошкодження, шо характеризується надмірною кількістю сполучної тканини в результаті як посилення її утворення, так і сповільнення швидкості її руйнування.
Головними ланками фіброзу печінки є вплив етіологічного чинника (вірусу гепатиту С), запальне ураження гепатоцитів, активація імунних клітин, трансформація зірчастих клітин печінки та надмірний синтез компонентів екстрацелюлярного матриксу
© Меланіч СЛ., 2013 © «Гастроентерологія», 2013 © Заелавський О.Ю., 2013
(ЕЦМ) із наступним сповільненням процесу деградації колагену.
Кількісні показники тяжкості та швидкості прогресування фіброзу — найважливіші клінічні параметри, визначення яких має вирішальне значення для правильної діагностики фіброзу, вибору терапії та моніторингу її ефективності [7|.
На сьогодні дія визначення стадії фіброзу лікарі у своєму арсенаті мають як інвазивні, так і неінвазивні методи діагностики.
Золотим стандартом діагностики фіброзу є пункцій-на біопсія печінки з наступним морфологічним дослідженням біоптату, що дозволяють встановити діагноз, визначити ступінь активності запалення та вираженість фіброзу, моніторувати процеси фіброзування підчас проведення специфічної терапії та після її завершення [4, 7].
Однак використання пункпійної біопсії печінки має певні обмеження: наявність печінкової недостатності, асциту, можливі ускладнення (кровотеча, гемо-перитонеум, біліарний перитоніт, пневмоторакс та ін.), «помилки попадання», відмова хворого від проведення процедури [7].
Вибором у цих випадках є неінвазивні методи діагностики фіброзу печінки, серед яких розрізняють методи візуалізації та лабораторні методи діагностики.
Ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія органів черевної порожнини, допплерівське дослідження судин печінки найбільш часто використовуються для виявлення захворювань печінки, однак чітких критеріїв оцінки фіброзу печінки, особливо на ранніх стадіях, вони не мають. Еластометрія печінки (фіброскан) — єдиний метод візуалізації, що дає кількісну оцінку стадії фіброзу.
Сироваткові маркери фіброзу М. Пінцані [8] розподіляє на 4 групи:
1) ензими, що беруть участь у синтезі ЕЦМ (лізил-, прол іл гідрокси ла за);
2) молекули ЕЦМ (гіалуронова кислота (ГК), колаген IVабо VI типу, ламінін (ЛІІ));
3) попередники зрілих форм колагену (амінотермі-нальний пропептид проколагену III, карбокситермі-нальний пропептид колагену І типу, пропептид колагену IV типу);
4) ензими, що берут ь участь у регуляції деградації
ЕЦМ (матрикспі металопротеїнази (ММР), тканинні інгібітори металопротеїпаз (ТІМР).
Найбільш поширеним є розподіл сироваткових маркерів фіброзу на прямі та непрямі [7]:
1. Прямі маркери характеризують: а) метаболізм у клітинному матриксі (фіброгенез і фіброліз) та/або б) зміни в зірчастих клітинах, які домінують в профі-брозних клітинах. Це фрагменти клітинного матриксу печінки, утворені зірчастими клітинами, та молекули, що беруть участь в регуляції процесів фіброгенезу: ГК, колаген IV і VI, амінотермінальний фрагмент прокола-гену III (P3NP), ММРіТІМР-1.
2. Непрямі маркери молекули, що вивільняються в кров у результаті запального процесу, що проходить в печінці, зокрема, не:
1) аланінамінотрансфераза (АЛТ)тааснартатаміно-транс<{>ераза (ACT);
2) молекули, що синтезуються, регулюються або секрстуються печінкою, — аполіпонротеїн А1, альфа-2-макроглобулін (А2М), феригин, гаитоглобін;
3) фактори згортання;
4) маркери холестазу: холестерин і білірубін, лужна фосфатаза (ЛФ) та у-глутамілтранспептидаза (ГГТП);
5) маркери патологій, шо виникають при пошкодженні функції печінки, наприклад іпсулінорезистен-тності.
На підставі розрахунку співвідношень окремих маркерів або їх комбінацій розроблений ряд індексів та діагностичних панелей, що доводять свою вагомість в оцінці процесів фіброзування: FibroTest, ActiTest, FibroMaxTest (FibroTest, ActiTest, NashTest, Ash'Iest, SteatoTest), ELF
Неінвазивні методи оцінки ступеня фіброзу печінки в пацієнтів із гепатитом С включені в рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки (The European Association for the Study of the Fiver, EASE) 15].
Завдяки своїй доступності та безпечності, легкості відтворення сироваткові маркери фіброзу мають перспективу стати обов’язковими для моніторингу захворювань печінки з тривалим періодом розвитку [4|.
Мета дослідження: вивчити діагностичну значимість сироваткових маркерів процесів фіброзування у хворих на IICV-інфекцію.
Рисунок 1 — Динаміка захворюваності Рисунок 2 — Розподіл хворих дослідних груп
на хронічний вірусний гепатит С в Україні за статтю
Матеріали та методи
Під спостереженням перебувало 50 хворих на хронічну НСУ-інфекцію віком від 20 до 71 (48,6 ± 9,8) року: з них 26 жінок (52,0 %) та 24 чоловіки (48,0 %). І групу становили 26 хворих на ХВГ С. У II групу увійшли 24 хворі на ЦГІ, асоційований із вірусом С (Ції С) класу Л та В за Чайлд — ІІ’ю. Вірогідної різниці за статтю та віком між групами пе було (рис. 2). Тривалість захворювання становила від 1 до 22 років.
Діагноз встановлювали на підставі клініко-анамне-стичних даних, даних УЗД, виявлення в сироватці крові маркерів вірусної інфекції (антитіл до ІІСУ, нідгвер-джених наявністю РИК НСУ).
Лабораторні дослідження включали загально-клінічні, біохімічні, імунофсрментні методи з наступною статистичною обробкою отриманих результатів.
Найбільш доступним є визначення непрямих маркерів фіброзу, серед яких вивчали активність АЛ Т, АСТ, ЛФ, ГГПТ, рівень загального білірубіну, холестерину; показники синтетичної функції печінки — протром-біновий час (ПТЧ), альбумін ла у-глобуліни; рівень тромбоцитів.
Активність АЛТ та АСТ сироватки крові визначали за колориметричним динітрофенілгідразиновим методом Ратмана — Френкеля, концентрацію загального білірубіну в сироватці крові досліджували колориметричним діазометодом за Йєндрашиком, Клеггорном, Грофом [9].
Активність (тяжкість) запального процесу в печінці оцінювали за рівнем АЛ'Г Якщо рівень АЛ'Г підвищувався до 3 норм, активність розцінювали як мінімальну, від 3 до 5 норм — як помірну. Виражену активність процесу встановлювали при підвищенні АЛТ понад 5 норм.
Активність ЛФ сироватки крові досліджували за методом Боданського [91. ПТЧ визначали за уніфікованим методом із використанням тромбопластин-каїь-цісвої суміші [9).
Уміст холестерину, ГГТП, загального білка та білкових фракцій у сироватці крові досліджували,
використовуючи набори біотесту «Філісіт-діагно-стика».
Серед прямих маркерів фіброзу у сироватці крові вивчали рівень ГК, оксипроліну вільного (ОІІв) та білковозв’язаного (ОПб/з), JIH, ММР-1.
Вміст І'К досліджували за L.W. Gold 110), ОП б/з та ОІІв — за Осадчуком [11].
ММР-1 та ЛН визначали імуноферментним методом 112| із використанням наборів реактивів фірми R@D та Bender Medsystems відповідно.
Для більш детальної оцінки процесів фіброгенс-зу в обстежених хворих проводили розрахунок тестів, заснованих на співвідношеннях прямих та непрямих маркерів фіброзу, ефективність яких була доведена багатьма зовнішніми дослідженнями 113].
TcctAAR - коефіцієнт співвщношення АСТ/АЛТ використовується як метод оцінки тяжкості хронічних захворювань печінки [14]. APRI-тест — індекс зіставлення ACT та кількості тромбоцитів, що розраховували за спеціальною формулою [15]. Тест Forns’ score включав такі параметри, як ГГТП, холесгерин, кількість тромбоцитів, вік [16]. У тесті Fibrolndex [17] використовували показники ACT, у-глобуліну, кількості тромбоцитів. Тест ГІВ-4 ] 18] розроблений із застосуванням таких параметрів, як вік, активність АЛТ, ACT та кількість тромбоцитів. Тест MDA [ 19| розраховували за показниками альбуміну, тромбоцитів, АЛТ, ACT, ЛФ. Тест GUGI заснований на комбінації ACT, тромбоцитів та ПТЧ [20]. Формула підрахунку тесту SHASTA включає такі параметри, як I K, ACT, альбумін ]21].
Також визначали коефіцієнт (к) ЛН, к ММР-1 та їх співвідношення — к ЛН/ММР-1, що розроблені співробітниками ДУ «ІГ НАМН України» [22].
Результати дослідження
При загальноклінічному обстеженні вщмічались типові для HCV-інфекції прояви: больовий та астенічний синдроми, що за частотою виявлення переважали у хворих на Ції С (83,3 проти 73,0 % та 69,2 проти 34,6 % відповідно) (рис. 3,4).
Примітки: ППР — праве підребер’я; ЛПР — ліве підребер’я; * — р <0,05 — вірогідна різниця між показниками І та II груп.
Рисунок 3 — Суб’єктивні дані обстежених хворих
Жовтяниця Спленомегалія Болючість у ЛПР Гелатомегалія Болючість уППР
■ І група
І група
І група
11,5% 7,7%
292% 4'2% 12 4%
42,3% 38,5%
54,2%
СИ Норма CD Мінімальна СИ Помірна Н Висока
Примітка. * — р <0,05 — вірогідна різниця між показниками І та II груп.
Рисунок 4 — Дані об’єктивного огляду обстежених хворих
Типові для хворих II групи спленомегалія (100,0 проти 11,5 %, р < 0,01), розширення ворітної та селезінкової вен (83,0 проти 0 %, р < 0,01), аснит (31,8 проти 0 %, р < 0,05), які є проявом розвинутого фіброзу та портальної гіпертензії, підтверджені при УЗД.
Середньогрупова характеристика непрямих маркерів фіброзу в дослідних групах подана в табл. 1 і суттєво не відрізнялася між групами.
АЛТ та ЛСТ вважають найбільш чутливими й специфічними індикаторами гепатоцелюлярного пошкодження (запалення та некрозу гепатоцитів).
При внутрішньогруповому аналізі в І групі підвищення активності ЛЛТ у 6,9 раза встановлено практично в усіх обстежених (92,7 %) (р < 0,001). При цьому переважали помірна та мінімальна активність запального процесу (рис. 5). Виражена активність цитолізу встановлена в дев’ятої частини хворих.
Подібна тенденція визначалась із боку активності ЛСТ: її зростання встановлено у 84,6 %, хоча воно було менш вираженим, ніж АЛТ, — в 4,1 раза порівняно з контролем (р < 0,001).
Рисунок 5 — Активність АЛТ у хворих обстежених груп
У хворих II групи підвищення активності АЛТ також виявлялось у переважної частини обстежених (87,5 %) та було менш вираженим, ніж у І групі — у 6,4 раза (р < 0,001), Мінімаїьна активність запашного процесу визначалась в 1,4 раза частіше, ніж у І групі, у 54,2 % хворих (р > 0,05). Помірна активність, навпаки, була встановлена в 1,4 раза рідше, ніж у І групі (р > 0,05), — у 29,2 % пацієїпів, що, імовірно, пов’язано зі зменшенням частки функціонуючої паренхіми печінки. Активність АСТ також була підвищена у 79,2 % хворих у 4,7 раза (р < 0,001).
Збільшення рівня загального білірубіну до (38,8 ± 25,4) мкмоль/л у 19,2 % хворих на ХВГ С свідчило про наявність ознак холестазу. Зростання активності ЛФ до (3,73 ± 0,80) ммоль/л • год хоча й перевищувало контрольний показник у 3 рази (р > 0,05), але визначалось лише в кожного дев’ятого з обстежених хворих І групи. Підвищення ГГТП у 2,5 раза до (2,05 ± 0,09) мккат/л спостерігалось у третини пацієнтів І групи (36,0 %), зниження вмісту холестерину — у 19,2 % хворих у 1,3 раза до (3,17 ± 0,01) ммоль/л.
З боку показників, що характеризують гепато-нслюлярну недостатність, встановлено вірогідне
Таблиця 1 — Характеристика непрямих маркерів фіброзу сироватки крові в обстежених хворих
Контроль 1 група II група
Показник, од. виміру (п 20) (п = 26) (п 24)
М ±т М ±т М ±т
АЛТ, ммоль/л • год 0,31 ±0,15 2,01 ±0,90* 1,76 ± 1,07*
АСТ, ммоль/л • год 0,25 ±0,12 0,93 ±0,47* 1,04 ± 0,51*
Загальний білірубін, мкмоль/л 13,17 ±3,90 17,6 ±15,1 22,2 ±20,9***
ЛФ, ммоль/л • год 1,27 ±0,40 1,35 ± 1,00 1,1 ±0,4
ГГТП, мккат/л 0,82 ±0,03 1,09 ±0,18 1,27 ±0,25
Холестерин, ммоль/л 4,42 ±0,12 4,17 ± 0,14 3,36 ±0,20"
Загальний білок, г/л 74,73 ± 1,62 80,10 ± 2,16 73,70 ±3,56
Альбумін, г/л 59,74 ±0,84 53,02 5,16 48,25 ± 3,98
у-глобуліни, г/л 15,84 ±0,54 20,28 ±2,84** 22,50 ±2,58***
ПТЧ.с 21,60 ± 1,95 21,02 ±3,36 19,54 ±3,52
Тромбоцити, кл • 109 258,35 ±41,78 227,00 ±58,67 161,64 ±45,87
Примітки: * — р< 0,001, ** — р < 0,01, *** — р < 0,05 — вірогідність розходжень між показниками контролю та груп; # — р <0,05 — вірогідність розходжень між показниками І та II груп.
(p < 0,001) зниження ПТЧ більше ніж у чверті хворих (26,9 %).
При ЦП С збільшення загального білірубіну було більш вираженим (у 2,2 раза) — до (42,5 + 31,1) мкмоль/л (р < 0,05) та спостерігалось частіше, ніж у І групі, — у 29,2 %. Зростання вмісту ГГТП спостерігалось до тих же значень, що і в І групі, але в меншої кількості хворих (25,0 %). Зниження вмісту холестерину визначалось частіше, ніж у І групі: у 62,5 % — у 1,9 раза (до (2,76 ± 0,15) ммоль/л), що є прогностично несприятливим фактором та свідчить про прогресуючий розвиток печінкової недостатності.
Зниження ПТЧ у II групі спостерігалось менше ніж у половини обстежених (у 45,8 %), але в 1,7 раза частіше, ніж у І групі, однак вираженість них змін щодо групи контролю не мала суттєвої різниці (р < 0,001).
Дефіцит вмісгу альбуміну було виявлено в 46,2 % хворих І групи — до (50,4 ± 6,3) г/л та в 54,2 % пацієнтів II групи — до (46,5 ± 4,8) г/л, підвищення вмісту у-глобулінів в 1,3 раза встановлено в половини хворих І групи ла в 1,5 раза — у 62,5 % II групи.
Кореляційні зв’язки між активністю AJIT та ACT свідчать про поглиблення запально-некротичних змін у гепатоцитах: у І групі г 0,86; р < 0,001, у Н групі г 0,50; р < 0,05. Запально-некротичні зміни в печінці стали основою для подальшого порушення функції печінки, що підтверджено кореляційними зв’язками у хворих II групи між підвищенням активності трансаміназ та рівнем загального білірубіну: АЛТ/за-
гальний білірубін (г 0,96; р < 0,001), АСТ/загальний білірубін (г 0,96; р < 0,001).
Рівень тромбоцитів як показник тяжкості фіброзу печінки у хворих І групи суттєво не відрізнявся від показників контролю, а в II групі був зниженим в 1,6 раза.
Середньогрупова характеристика прямих маркерів фіброзу подана в табл. 2.
У хворих обох груп встановлена достатньо висока активність процесів утворення сполучної тканини.
Вміст Г’К, що є компонентом ЕЦМ та визнана кращим біомаркером фіброзу печінки, у 61,5 % хворих І групи вірогідно підвищувався у 2,2 раза — до (1,76 + ± 0,11) г/л (р < 0,001). Такс підвищення її синтезу є характерною відповіддю на запалення генатоцитів на фоні зниження її виведення.
У II групі підвищення вмісту ГК в 2 рази до (1,63 + + 0,16) г/л (р < 0,001) спостерігалось частіше — у 79,2 % обстежених.
У хворих обох груп (у 61,5 та 58,3 % відповідно) відмічаюсь збільшення вмісту ОІІб/з, який є маркером синтезу колагену, в 1,2 раза до (166,38 ± 5,04) мкмоль/л (р < 0,001) на тлі зниження у 34,6 та 37,5 % хворих І та II груп в 1,9 раза вмісту в сироватці крові ОІІв, шо характеризує уповільнення колагенолізу та активний розвиток фіброзу печінки.
Також були встановлені кореляційні зв’язки між запально-некротичними змінами та обміном колагенів: ОІІб/з/АЛТ (г = 0,32; р < 0,04) та ОІІв/ЛФ (г 0,37;
Таблиця 2 — Характеристика прямих маркерів фіброзу обстежених хворих, М ±т
Показник, од. виміру Контроль (п = 20) 1 група (п = 26) II група (п - 24)
ГК, г/л 0,76 ±0,19 1,35 ±0,15** 1,41 ±0,16**
ОПв, мкмоль/л 10,90 ±2,10 7,65 ±0,67 6,91 ±0,40
ОПб/з, мкмоль/л 136,04 ± 4,30 151,23 ±5,39* 150,07 ±6,16
ЛН, од/мл 7,98 ± 1,30 11,74 ± 1,14* 15,98 ± 1,43**, *
ММР-1, пг/мл 8170,40 ± 87,11 7786,00 ±251,17 5634,89 ± 598,86**
Примітки: * — р < 0,05; ** — р < 0,01 — вірогідність розходжень між показниками хворих та групою контролю; * — р < 0,05 — вірогідність розходжень між показниками І та II груп.
Таблиця 3 — Характеристика неінвазивних тестів діагностики фіброзу обстежених хворих, М ±т
Показник 1 група (n - 26) II група (n = 24) P
AAR 0,77 ±0,21 1,62 ±0,63 0,042
APRI 1,00 ±0,66 1,51 ±0,88 0,071
Forns’ score 4,72 ± 1,30 7,03 ± 1,92 0,00022
Fibrolndex 2,64 ± 0,42 3,03 ± 0,56 0,145
FIB-4 1,49 ±0,73 3,09 ± 1,92 0,007
MDA 3,51 ±2,73 -4,00 ±4,27 0,002
GUGI 0,52 ± 0,22 1,08 ±0,73 0,016
SHASTA 0,52 ±0,31 0,56 ±0,29 0,72
k ЛН 0,95 ±0,57 2,10 ±0,91 0,053
k MMP-1 2,08 ± 0,07 0,69 ±0,21 0,0017
k ЛН/ММР-1 1,54 ±0,12 2,89 ± 1,10 0,05
p < 0,025) у І групі та ОПв/білірубін (r 0,55; p < 0,019), ОІІб/з/бІлірубін (r 0,51; p < 0,033) — у II групі.
Підвищення рівня JIM структурного глікопро-теїну НЦМ спостерігалось практично в усіх хворих обох груп, та бітьш значиме зростання (у 2 рази) встановлене у хворих на Ції С (р < 0,05), що дало підстави вважати концентрацію JIH сироватки крові достатньо чутливим біомаркером для скринінгу печінкового фіброзу.
Рівень ММР-1 — ферментів, що денатурують надлишок колагенів, у хворих І групи незначно відрізнявся від контрольних значень. У групі хворих на ЦП с встановлено їх вірогідне зниження в 1,5 раза, що свідчить про руйнування ММР та виснаження механізмів, які протидіють фіброзу.
Ми провели розрахунок деяких індексів, заснованих на співвідношеннях прямих та непрямих сироваткових маркерів фіброзу, чутливість та специфічність яких була підтверджена багатьма зовнішніми дослідженнями (табл. 3).
У І групі тест AAR в усіх хворих показав запальний тин ураження печінкової тканини. У II групі цей показник зростав майже у 2,1 раза (р < 0,05) та свідчив про некротичний тип ураження печінкової тканини.
Розрахунок тесту APRI дозволив встановити виражений фіброз у хворих II групи та мінімальний ступінь фіброзу в обстежених І групи.
Результати тесту Forns’ score у хворих на ЦП С в 1,5 раза перевищувати розрахункові показники хворих на ХВГ'С(р< 0,001).
Комбінація маркерів тесту Fibrolndex вважається достатньо елективного для визначення фіброзу навіть у пацієнтів із нормальною AJIT Однак значення тесту в групі хворих на ЦП С лише в 1,2 раза перевищувало показник І ірупи (р > 0,05).
Значення тесту FIB-4 та GUGI у хворих на ІЦІ С у 2,1 раза перевищувати показники І групи (р < 0,01 та р < 0,05 відповідно) та дати змогу диференціювати мінімальний фіброз та нироз.
Негативний показник тесту MDA показав вірогідність наявності І ЦІ у хворих II групи, і навпаки, позитивний результат тесту виключив тяжкий фіброз у хворих І групи (р < 0,01).
Дані тесту SIIASTA між групами суттєво не відрізнялись.
Розрахунок індексів фіброзу з використанням таких маркерів, як J1H та ММР-1, розроблених в ДУ «ІГ НАМНУ», показав, що k JIH від 1,5 до 2 був притаманним хворим І групи і свідчив про початкову стадію фіброзу. Його зростання понад 2 було характерним для хворих на ЦП С (р = 0,053). Коефіцієнт ММР-1, навпаки, у хворих II фупи не перевищував 1 (р < 0,01).
Більш чутливим стало співвідношення k JIH/MMP-1. Значення коефіцієнта k JIH/MMP-1 від 1 до 2 відповідало початковій стадії фіброзу, від 2,5 та више ЦП.
Таким чином, у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки, асоційовані з вірусом С, виявлена висока активність запашного процесу з ознаками хо-
лестазу, що є підґрунтям для розвитку та прогресування фіброзу.
Встановлено перевагу процесів синтезу колагену над його розпадом, порушення метаболізму таких компонентів НЦМ, як гіалуронова кислота та ламінін, що мають односпрямованість змін як гіри хронічному гепатиті С, так і при цирозі печінки С. Виявлено виснаження захисних механізмів, що протидіють фіброзу (за рівнем ММР-1), особливо у хворих на ЦІ І С.
Розраховані індекси на основі співвідношення прямих та непрямих маркерів фіброзу можуть бути використані для неінвазивної діагностики фіброзу печінки. Найбільшу інформативність показали тести AAR, Forns’ score, FIB-4, MDA, GUGI, k ММР-1 та k JIH/ ММР-1. Визначення стадії фіброзу неінвазивними методами діагностики доцільно проводити з використанням декількох тестів, що дає змогу більш об’єктивно оцінити стадію фіброзу.
Дослідження виконані на базі біохімічної та імунологічної лабораторій ДУ «Інститут гастроентерології ІІАМІІ України».
Список літератури
1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fsl64/en/ Hepatitis С
2. Про схвалення Концепції Державної цільової соціальної програми профілактики, діагностики та лікування вірусних гепатитів на період до 2016року. — http://zakon4.rada.gov.ua/ laws/show/206-2011-%D1%80
3. Національна доповідь про стан техногенної та природної безпеки в Україні у 2012 — р. — http://www.mns.gov.ua / files/prognoz/report/2012/2 2012.pdf
4. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч. С. Павлов // Рус. мед. журнал. — С. 11. — http://rmj.ru/articles 5548.htm
5. EASE Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection: Clinical Practice Guidelines // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55. - P. 245-264.
6. Бабак О.Я. Цирроз печени и его осложнения / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова. — К., 2011. — 576с.
7. Бельков В. В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия?/ В.В. Бельков — М.: Lomonosoff Print, 2009. — 40с.
8. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу / М. Пинцани // Рос. журн. гастроэнтерол. —
2002.-№5.-С. 4-9.
9. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Б.В. Меньшиков, Л.II. Делекторская, Р.П Золот-ницкая [и др.]; под ред. Б.В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987.-368с.
10. Gold Е. IV. The quantitative spectrophotometric estimation of total sulfated glycosaminoglican levels/E. W. Gold// Biochemica et Biophysica Acta. - 1981. - Vol. 673. - P. 408-415.
11. Осадчук M.A. Белковосвязанный оксипролин плазмы крови при остром вирусном гепатите / М.А. Осадчук, Б. М. Капустин //Лабораторное дело. —1987. — № 7. — С. 16-18.
12. Иммунология. Методы исследований / под редакцией И. Лефковитса и Б. Перниса. — М.: Мир, 1983. — С. 188-212.
13. Бабак О.Я. Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы /
О.Я. Бабак, II.А. Кравченко // Сучасна гастроентерологія. — 2012. - №3(65). - С. 71-80.
14. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis С virus-related chronic liver disease/Е. Giannini, D.Risso, F. Bottaetal.//Arch. Intern. Med. —
2003. - № 27,163(2). - P. 218-224.
15. A simple noninvasive index can predict both significantfibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С/ C.T. Wai, J.K. Greenson, R.J. Fontana fet al.J// Hepatology. — 2(X)3. —№38. — P. 518-526.
16. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model / X. Fonts, Ps.S. Ampurdan, J.M. I.lovet [et al.J // Hepatology. — 2002. — № 36(4 Pt I). — P. 986-992.
17. Fibrolndex, a practical indexfor predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis С/ M. Koda, Y. Matunaga, M. Kawakami [et al.]//Hepatology. - 2007. - № 45(2). - P. 297-306.
18. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection, comparison with liver biopsy and fibrotest /
A. Vallet-Pichard, V. Mallet, B. Nalpas /et al.j// Hepatology. — 2007. - № 46(1). - P. 32-36.
19. A discriminant score based on four routine laboratory blood tests for accurate diagnosis of severe fibrosis and/or liver cirrhosis in Egyptian patients with chronic hepatitis С / A.M. Attallah, G.E. Shiha, M.M. Omran, K.R. Zalata// Hepatol. Res. - 2006, Mar. - № 34(3). - P. 163-169.
20. Cirrhosis in hepatitis С virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers /
S. Islam, L. Antonsson, J. Westin, M. Lagging // Scand. J. Gastroenterol. — 2005, Jul. — № 40(7). — P. 867-872.
21. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index / T.B. Kelleher, S.H. Meht, R. Bhaskar fet al.] // J. Hepatol. -2005, Jul. - № 43(1). - P. 78-84. Epub 2005 Apr 25. - http:// www. ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/15894397
22. Патент 77612 U УкраГна, MIIK 7 G01 N33/48. Способ визначення ступеня ф!брозу печтки / B.C. Кудрявцева, В.Б. Ягмур, С. С. Ягмур. — и201208202; заявл. 04.07.12; опубл. 25.02.13, Бюл. № 4.
Отрниано 16.11.13 О
Меланич С.Л.
Государственное учреждение
«Институт гастроэнтерологии НАМН Украины».
г. Днепропетровск
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СЫВОРОТОЧНЫХ МАРКЕРОВ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ НСУ-ИНФЕКЦИЕЙ
Реломе. В работе рассмотрены диагностические возможности использования сывороточных маркеров фибром печени у больных хронической НСЛ'-инфекнией. Проведение специальных тестов (ЛЛЯ.ЛРШ, Гопь'^оге. ИЬтЫех. I IВ-4. МОЛ. (11 КТ. М1Л5ТЛ, к ЛН, к ММР-1 и к ЛН/ММР-1) с использованием прямых и непрямых маркеров фиброза печени яаляется альтернативным неинвазивным. доступным методом диагностики фиброза печени.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, цирроз печени, сывороточные маркеры фиброза.
Melanich S.L.
State Institution «Institute of Gastroenterology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipropetrovsk. Ukraine
DIAGNOSTIC VALUE OF SERUM MARKERS OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH HCV-INFECTION
Summary. In the paper we consider the diagnostic possibilities of the use of serum markers of liver fibrosis in patients with chronic HCV-infection. The definition of special tests (AAR. APRI, I;orns' score, Fibrolndex, FIB-4. MDA, GUCI, SHASTA, k LN. k MMP-
1, k I.N/MMP-1) using direct and indirect markers of liver fibrosis is an alternative, non-invasive, affordable method for diagnosing liver fibrosis.
Key words: chronic viral hepatitis C, liver cirrhosis, serum markers of fibrosis.
