CC BY
29
Lipid profile was studied in different groups of cerebrovascular patients: with high-grade brachiocephalic artery stenoses and without them. Increased levels of total cholesterol blood LDL cholesterol were found in all patients irrespective of any lipid-lowering medicine administration. The features of cholesterol, depending on the degree of hemodynamically significant stenosis and its clinical course were analysed. Asymtomatic course of brachiocephalic artery atherosclerosis
was accompanied by a higher level of high-density lipoproteins. A significantly higher level of HDL cholesterol was found in less gross lesions of the brachiocephalic arteries (stenosis of 70-90%) in contrast to the level of stenosis greater than 90%. Overall, these changes in the level of HDL cholesterol may be indicators of the atherosclerotic process severity.
Key words: lipid metabolism, stenosis of the brachiocephalic arteries.
© И. С. Моисеев, Б. В. Афанасьев, 2012 г. УДК 616.36-08:612.119-089.843-07:616.151.55
И. С. Моисеев, Б. В. Афанасьев
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИТРОМБИНА III ПРИ ВЕНО-ОККЛЮ-ЗИОННОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕ-СКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова; Институт детской гематологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачёвой, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
Вено-окклюзионная болезнь (ВОБ) печени — осложнение аллогенной трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (аллоТГСК). По данным Европейской ассоцииации трансплантации костного мозга (ЕВМТ), на основании анализа более 2000 аллогенных трансплантаций костного мозга было установлено, что частота развития ВОБ составила 8,9 %. Летальность в группе больных с ВОБ составила 18 %, причем в группе тяжелой ВОБ — 67 % [3]. В последние годы отмечается снижение частоты возникновения ВОБ, связанное с использованием режимов кондиционирования со сниженной токсичностью. Также с появлением дефибротида улучшился и прогноз пациентов с ВОБ, тем не менее даже на фоне терапии дефибротидом летальность при тяжелой ВОБ составляет 25 % [4]. Таким образом, несмотря на то, что ВОБ встречается достаточно редко, она вносит достаточно большой вклад в структуру летальности, связанной с трансплантацией. Причем наилучший результат от терапии наблюдается при начале лечения в первые двое суток, после появления клинических проявлений [14—16]. ВОБ связывают с токсическим действием режима кондиционирования на эндотелий центральных венул и синусоид печени. Патогенез этой патологии до конца не исследован, но известно, что
ВОБ сопровождается тромбозом печеночных синусоид и венул и, как следствие, портальной гипер-тензией, асцитом, изолированной гипербилируби-немией [22].
Известно, что важным моментом патогенеза ВОБ является истощение антикоагуляционной системы гемостаза. В нескольких исследованиях было показано достоверное снижение уровня протеина С, протеина S, антитромбина III (ATIII) у больных с ВОБ [20]. При этом исследование стандартных коагуло-гических параметров, таких как активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, оказалось малоинформативными, так как их изменение, во-первых, не является специфичным и встречается при инфекционных осложнениях, явлениях печеночной недостаточности, а во-вторых, отмечалось на более позних стадиях развития ВОБ [10].
Учитывая, что диагноз ВОБ является исключительно клиническим, основанным на критериях, которые по отдельности не являются специфическими для ВОБ, ранняя диагностика этой патологии может быть затруднительной. По нашим данным, диагноз ВОБ устанавливается в первые двое суток только у 50 % больных. Также до сих пор отсутствуют четкие лабораторные критерии, позволяющие подтвердить наличие ВОБ и спрогнозировать развитие степень ее тяжести. Исходя из патогена ВОБ, наиболее ранним лабораторным признаком ВОБ должен быть высокий уровень тромбинемии и, следовательно, потребление естественных антикоагулянтов. Учитывая, что ATIII является важным компонентом антикоагуляционно-го звена и играет большую физиологическую роль в клинической эффективности гепарина, нами предпринята попытка оценить дагностическую значимость изменения данного показателя у больных с различной степенью тяжести ВОБ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены взрослые 69 пациентов, 32 женщины и 37 мужчин, которым выполнялась аллогенная трансплантация гемопоэти-ческих стволовых клеток в Институте детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачёвой
с ноября 2010 по декабрь 2011 гг. Медиана возраста составила 39 лет (16 — 60). Характеристика пациентов по диагнозу, статусу на момент трансплантации, режимам кондиционирования, типу донора, наличию ТГСК в анамнезе приведена в таблице. Хочется отметить высокий процент пациентов, находившихся вне ремиссии на момент трансплантации, и достаточно большое число повторных трансплантации, что является основными факторами риска развития ВОБ.
Использовались следующие режимы кондиционирования: миелоаблативное (бусульфан 16 мг/кг и циклофосфан 120 мг/кг [20]), режимы кондиционирования со сниженной токсичностью (бусульфан 8 мг/кг и флюдарабин 180 мг/м2 [11], мелфа-лан 140 мг/м2 и флюдарабин 180 мг/м2 [5], или продленный режим кондиционирования с использованием бусульфана 8 мг/кг, флюдарабина 180 мг/м2, цитарабина 8 г/м2 и даунорубицина 80 мг/м2 [9]). Профилактика РТПХ состояла из такролимуса или циклоспорина А и метотрексата или микофенолата мофетила. Трасплантации от неродственных или неполностью совместимых доноров выполнялись с использованием антилимфо-цитарного глобулина 60 мг/кг. Всем пациентам проводилась профилактика нефракционирован-ным гепарином, 24-инфузия с начала режима кондиционирования, в дозе 100 Ед/кг/сут. Отмена гепарина проводилась после приживления трансплантата. Снижение дозы или отмена гепарина проводилась при развитии тяжелого геморрагического синдрома.
Диагноз вено-окклюзионной болезни печени устанавливался на основании модифицированных Сиэтлских критериев [18]. Наличие двух из трех критериев (гипербилирубинемия>34 мкмоль/л, необъяснимая прибавка веса >2 %, связанная с задержкой жидкости, появление гепатомегалии или боли в правом подреберье) указывало на наличие ВОБ. Тяжесть ВОБ оценивалась ретроспективно. Легкая форма устанавливалась при отсутствии недостаточности органов и систем и отсутствии необходимости в специфической терапии, средняя — при наличии почечной и/или легочной недостаточности, необходимости проведения специфической терапии, тяжелая — при смерти пациента до 1000-го дня. Днем начала ВОБ считался день повышения общего билирубина >35 мкмоль/л или задержки жидкости более 2 % массы тела.
В рамках протокола клиники по проведению ал-лоТГСК всем больным с начала режима кондиционирования не менее 2 раз в неделю выполнялась коагулограмма и биохимическое исследование крови. Коагулограмма включала активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО) и фибриноген.
Характеристика группы пациентов
Характеристика Количество
Диагноз:
острый миелобластный лейкоз 42 (60,9 %)
острый лимфобластный лейкоз 10 (14,5 %)
хронический миелолейкоз 8 (11,6 %)
миелодиспластический синдром 2 (2,9 %)
множественная миелома 2 (2,9 %)
лимфома Ходжкина 2 (2,9 %)
идиопатический миелофиброз 3 (4,3 %)
Статус на момент трансплантации:
ремиссия 38 (55,1 %)
нет ремиссии 31 (44,9 %)
Трансплантация костного мозга в анамнезе 6 (8,6 %)
Хронический вирусный гепатит 6 (8,6 %)
Донор:
родственный 22 (31,9 %)
неродственный 47 (68,1 %)
Режим кондиционирования:
миелоаблативный 16 (23,2 %)
со сниженной токсичностью 53 (76,8 %)
Биохимический анализ включал следующие показатели повреждения печени и холестаза: аланина-минотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфе-раза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гамма-глу-тамилтранспептидаза (ГГТП). АТ III исследовался каждые 3 дня с момента начала кондиционирования до дня +30 после аллоТГСК. Для определения уровня АТ111 использовался метод инактивации хро-могенного субстрата [6].
Выявления различий в параметрах между пациентами с ВОБ и без ВОБ выполнялся с помощью однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA). Для определения различий показателей в группах использовали параметрические и непараметрические методы статистики — t-критерий и критерий Вилькоксона. Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
ВОБ развилась у 8 пациентов (11,5 %), причем средней степени тяжести и тяжелая — у 7 пациентов (10 %). Все пациенты, у которых развилась ВОБ, на момент трансплантации находились вне ремиссии. Основной диагноз у 5 пациентов был острый миелобластный лейкоз, у 2 — миелодисп-ластический синдром, у 1 — хронический миело-лейкоз и у 1 — идиопатический миелофиброз. Медиана развития ВОБ — 12 дней после трансплантации (6 — 20 дней). Средняя задержка жидкости от массы тела составила 5,4±2,2 %. Средний уровень билирубина на момент постановки диагноза составил 156,9±136,5 мкмоль/л. Острая почечная недостаточность развилась у 7 пациентов, острая дыхательная недостаточность и отек легких — также у 7. 100-дневная летальность в группе средней тяжести и тяжелой ВОБ составила 100 %, причем основной причиной смерти ВОБ была в 50 % случаев.
100
80
60
< 40
20
1 Нормальные значения
Пациенты без ВОБ Пациенты с ВОБ
p=0,0006
Сравнение минимального уровня антитромбина III после трансплантации у пациентов с ВОБ и без нее
0
Больные с ВОБ не отличались по уровню АЛТ, АСТ, ГГТП, билирубина, щелочной фосфатазы до начала режима кондиционирования от больных без ВОБ (p>0,05). Достоверные различия показал уровень ЛДГ до начала режима кондиционирования, у больных с ВОБ он был значительно повышен (1061,3± 614,2 против 464,9±126,6, p <0,00001). Данные различия связаны с отсутствием ремиссии основного заболевания у всех пациентов с ВОБ на момент трансплантации и не являются специфическими.
На момент развития ВОБ не было систематических изменений печеночных биохимических показателей. Средний уровень АЛТ составил 28±27 (повышен у 12 % пациентов), ГГТП — 131±101 (повышен у 50 %), щелочная фосфатазы — 80±28 (повышен у 12 %), ЛДГ - 410±180 (повышен у 25 %). Также не было выявлено достоверных различий в уровне АПТВ, ПТИ, МНО, фибриногена между пациентами с ВОБ и пациентами без ВОБ (p>0,05).
Уровень АТ111 до начала кондиционирования не различался у пациентов с и без ВОБ (92,9±13,2 против 96,2±15,7, p = 0,62). Причем исходно низкий уровень АТ111 до ТГСК не был связан с риском развития ВОБ (p = 0,76). Уровень АТ111 на момент развития ВОБ по сравнению с минимальным уровнем АТ111 у пациентов без ВОБ был значимо ниже (67,7±10,7 против 88,9±14,9, p = 0,0006) (рисунок), причем ниже нормы он был у 7/8 пациентов с ВОБ и у всех пациентов с ВОБ средней степени тяжести и тяжелой. При сравнении исходного уровня АТ111 и уровня на момент постановки диагноза ВОБ выявлено его достоверное снижение (92,9±13,2 против 67,7±10,7, p = 0,002). Снижение АТ111 до развития клинических симптомов ВОБ было выявлено только у 2 пациетов. При анализе уровня АТ111
у паиентов без ВОБ отмечено незначительное его снижение после трансплантации (96,2±15,7 против 88,9±14,9, р = 0,02). При анализе группы пациентов без ВОБ с исходно нормальным уровнем АТ111 выявлено некоторое его снижение после трансплантации (98,5±14,3 против 90,8±13,1, р = 0,008). Однако у пациентов без ВОБ практически никогда не фиксировалось снижение ниже нормального уровня. При анализе группы без ВОБ с исходно сниженным АТ111 значимых изменений в уровне АТ111 после ТГСК не выявлено (70,2±5,7 против 68,4±21,4, р = 0,87). Чувствительность и специфичность снижения АТ111 ниже нормальных значений среди всей группы пациентов для диагностики ВОБ составила 88 и 85 % соответственно. Чувствительность для группы пациентов со средней тяжести и тяжелой ВОБ составила 100 %. Специфичность для пациентов с гипербилирубинемией после ТКМ составила 98 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе исследования была выполнена попытка выявить надежный лабораторный маркер ВОБ для облегчения постановки диагноза. Как сообщалось ранее [16], исследование уровня печеночных фер-метов оказалось неинформативным для диагностики. Тем не менее подтвердилась гипотеза о высокой диагностической значимости исследования АТШ.
Снижение АТ111 после режима кондиционирования наблюдалось практически у всех пациентов после аллоТГСК. Во-первых, это может быть связано с проводимой профилактикой гепарином. Известно, что длительная гепаринотерапия снижает уровень АТ111 [8]. Во-вторых, снижение АТ111 может быть отражением тромбогенности высокодозной химиотерапии [3, 4] и истощения антикоагуляци-онного звена гемостаза. Тем не менее снижение в группе без ВОБ не являлось клинически значимым, и уровень АТ111 практически всегда оставался в пределах нормальных значений. Также у части пациентов имело место снижение АТ111 до трансплантации, связанное с основным заболеванием, предшествующей химиотерапией, хроническим вирусным гепатитом, инфекционными осложнениями предшествующей терапии, однако не было выявлено прогностического значения исходного снижения АТ111 в развитии ВОБ. Несмотря на вышеописанные изменения в группе пациентов без ВОБ, в группе ВОБ выявлены специфическая динамика АТ111, характеризующаяся наличием его исходно нормального уровня, и существенное снижение ниже нормальных значений при развитии ВОБ, либо его снижение в динамике.
При легкой форме ВОБ не было выявлено изменений данного параметра, что, вероятно, отражает состоятельность антикоагулязионной системы ге-
мостаза и объясняет самоограниченность данной формы ВОБ и отсутствие необходимости в дополнительной терапии. Об отсутствии снижения ATIII при легкой форме ВОБ сообщалось и ранее [7]. При средней же степени тяжести и тяжелой ВОБ ATIII показал крайне высокую степень чувствительности и специфичности. Прогрессирующее снижение или отсутствие нормализации уровня этого показателя при тяжелых формах отражает истощение естественных антикоагулянов и объясняет неэффективность гепаринопрофилактики.
Но наиболее важно — снижение антитромбина III у больных с ВОБ свидетельствует о тяжелом или среднетяжелом течении ВОБ. Причем исследование этого показателя позволяет в некоторых случаях прогнозировать развитие тяжелых форм заболевания и дает возможность в ранние сроки начинать специфическую терапию, включая заместительную терапию антитромбином III.
Хотя в нашем исследовании мы оценивали уровень только одного антикоагулянта, но к настоящему моменту проведены исследования, свидетельствующие, что ВОБ может быть связана со снижением не только уровня ATIII, но и других естественных антикоагулянтов. Показано достоверное снижение уровня протеина С [7], тканевого активатора плазминогена и N-терминального пропептида проколлагена III типа. Причем в некоторых исследованиях было показано прогностическое значение снижения данных параметров [12, 17].
Таким образом, на основании проведенного исследования можно рекомендовать определение исходного уровня ATIII у всех пациентов, которым планируется аллоТГСК, и определение его уровня при развитии гипербилирубинемии или болезненной гепатомегалии в ранние сроки после трансплантации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Романов, Ю. А. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых лейкозов: исследование in vitro / Ю. А. Романов, А. М. Червонцева, В. Г. Савченко // Терапевт. архив. - 2004. - № 7. - С. 34-40.
2. Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2002. - С. 175-202.
3. Carreras, E. Incidence and Outcome of Hepatic Veno-Occlusive Disease After Blood or Marrow Transplantation: A Prospective Cohort Study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / E. Carreras [et al] // Blood. -1998. - № 92 (10). - Р. 3599-3604.
4. Carreras, E. The incidence of veno-occlusive disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation has diminished and the outcome improved over the last decade / E. Carreras [et al] // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2011. -№ 17 (11). - Р. 1713-1720.
5. Giralt, S. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy / S. Giralt [et al] // Blood. - 1997. - № 89 (12). -Р. 4531-4536.
6. Goodnight, S. H. Jr. Measurement of antithrombin III in normal and pathologic states using chromogenic substrate S-2238. Comparison with immunoelectrophoretic and factor Xa inhibition assays / S. H. Jr. Goodnight, J. L. Schaeffer, K. Sheth // Am. J. Clin. Pathol. - 1980. - № 73 (5). - P 639-647.
7. Lee, J. H. Relevance of proteins C and S, antithrombin III, von Willebrand factor, and factor VIII for the development of hepatic veno-occlusive disease in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation: a prospective study / J. H. Lee // Bone Marrow. Transplant. - 1998. - № 22 (9). - P. 883-888.
8. Marciniak, E. Heparin-induced decrease in circulating antithrombin-III / E. Marciniak, J. P. Gockerman // Lancet. -1977. - № 2 (8038). - P. 581-584.
9. Moiseev, I. Sequential high-dose chemotherapy followed by reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia in progression / I. Moiseev [et al] // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). - 2011. - № 3(12). - Abst. 71.
10. Nürnberger, W. Humoral coagulation and early complications after allogeneic bone marrow transplantation / W. Nurnberger [et al] // Klin Padiatr. - 1997. - № 209 (4). -P. 209-215.
11. Or, R. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase / R. Or [et al] // Blood. - 2003. - № 101 (2). -P. 441-445.
12. Park, Y. D. Changes in hemostatic parameters in hepatic veno-occlusive disease following bone marrow transplantation / Y. D. Park // Bone Marrow Transplant. - 1997. - № 19 (9). -P. 915-920.
13. Richardson, P. G. Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a high-risk population / P. G. Richardson // Blood. - 1998. - № 92 (3). - P. 737-744.
14. Richardson, P. G. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome / P. G. Richardson [et al] // Blood. -2002. - № 100 (13). - P. 4337-4343.
15. Richardson, P. G. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dose-finding trial / P. G. Richardson // Biol. Blood Marrow. Transplant. - 2010. -№ 16 (7). - P. 1005-1017.
16. Sakai, M. Severe hepatocellular injury after hematopoietic cell transplant: incidence, etiology and outcome / M. Sakai [et al] // Bone Marrow. Transplant. - 2009. - № 44 (7). -P. 441-447
17. Salat, C. Laboratory markers of veno-occlusive disease in the course of bone marrow and subsequent liver transplantation / C. Salat [et al] // Bone Marrow/ Transplant. - 1997. - № 19 (5). - P. 487-490.
18. Senzolo, M. Veno occlusive disease: update on clinical management / M. Senzolo [et al] // World. J. Gastroenterol. -2007. - № 13 (29). - P. 3918-3924.
19. Tanikawa, S. Predictive markers for hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation in adults: a prospective single center study / S. Tanikawa [et al] // Bone Marrow. Transplant. - 2000. - № 26 (8). - P. 881-886.
20. Tutschka, P. J. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen / P. J. Tutschka, E. A. Copelan, J. P. Klein // Blood. - 1987. -№ 70 (5). - P. 1382- 1388.
21. Wadleigh, M. Hepatic veno-occlusive disease: pathoge-nesis, diagnosis and treatment / M. Wadleigh // Curr. Opin. Hematol. - 2003. - № 10 (6). - P. 451-462.
РЕЗЮМЕ
И. С. Моисеев, Б. В. Афанасьев
Диагностическое значение исследования антитромбина III при вено-окклюзионной болезни печени после аллоген-ной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Вено-окклюзионная болезнь печени (ВОБ) — одно из наиболее серьезных осложнений, определяющих прогноз и раннюю летальность после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Проведено проспективное исследование уровня антитромбина III у 69 пациентов, получивших аллоТГСК. В 32 % случаев была выполнена аллоТГСК от родственного HLA-совместимого донора, в 68 % случаев — от неродственного HLA-совмес-тимого донора. 77 % пациентов получили режим кондиционирования со сниженной токсичностью. Уровень ATIII оценивался 2 раза в неделю с начала режима кондиционирования и до +30 дня после трансплантации. ВОБ развилась у 8 пациентов. У 7 пациентов имела место ВОБ средней степени тяжести и тяжелая ВОБ. Исходный уровень ATIII не различался в группах больных с и без ВОБ (92,9±13,2 против 96,2±15,7, p = 0,62), но на момент развития ВОБ был значимо ниже в группе больных с ВОБ по сравнению с больными без ВОБ (67,7±10,7 против 88,9±14,9, p = 0,0006). Снижения ATIII у 1 пациента с легкой формой БОВ не выявлено, но для пациентов со средней степени тяжести и тяжелой ВОБ чувствительность и специфичность метода оказались 100 и 98 % соответственно.
Ключевые слова: антитромбин III, аллоТГСК, вено-окк-люзивная болезнь печени (ВОБ).
SUMMARY
I. S. Moiseev, B. V. Afanasyev
Diagnostic value of antithrombin III evaluation in hepatic veno-occlusive disease following allogenic hematopoietic stem cell transplantation
Hepatic veno-occlusive disease (VOD) is one the most serious complications after allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) that adversely effects prognosis and leads to early post-transplant mortality. A prospective evaluation of ATIII levels was conducted in 69 patients undergoing alloSCT. 32 % of the patients received transplants from related and 68 % from unrelated HLA-matched donors. 77 % of the patients received reduced-intensity conditioning. The ATIII level was measured two times a week from the start of the conditiong regimen until day +30 after transplantation. VOD developed in 8 patients. 7 patients had moderate or severe VOD. The basic level of AT III was not significantly different in the patients with and without VOD (92.9±13.2 vs 96.2±15.7, p = 0.62), but at the time of VOD development was significantly lower in the patients with VOD (67.7±10.7 vs 88.9±14.9, p = 0.0006). No decrease in ATIII levels was found in the patient with mild VOD, but in the patients with moderate and severe VOD sensitivity and specificity of this assay were 100 % and 98 % respectively.
Key words: antithrombin III, alloSCT, hepatic veno-occlusive disease.
© Коллектив авторов, 2012 г. УДК 616.37-002:615.357.814]-092.4
Д. Ю. Семёнов, В. Б. Васильев, Е. Е. Зуева, А. Г. Тоноян, Л. Г. Шапкина, М. В. Горчакова, А. В. Соколов
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРОВ МЕЛАТОНИНА В ЛИМФОЦИТАХ И КЛЕТКАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время острый панкреатит является одной из наиболее важных и далеко не решенных проблем неотложной хирургии. Продолжается неуклонный рост заболеваемости данной патологией, которая по различным регионам России колеблется от 38 до 95 человек на 100 тыс. населения [2]. Общая летальность при остром панкреатите составляет
4,0 — 5,3 %, в то время как показатели летальности от деструктивных его форм, по данным некоторых авторов, колеблются от 20 до 30 % [8]. Преобладание в возрастной структуре лиц молодого и среднего возраста придает проблеме медико-социальную значимость. Для решения проблемы прогнозирования развития деструкции пытаются использовать разнообразные биохимические и иммунологические критерии: уровень С-реактивного белка, интерлей-кина-10, прокальцитонина и др. [3, 4]. Однако перечисленные маркеры позволяют диагностировать уже наступившие изменения в поджелудочной железе и не дают возможности прогнозировать развитие деструкции на момент поступления в хирургический стационар [1]. Пути решения проблемы прогнозирования тяжести острого панкреатита, вероятно, тесно связаны с более глубоким изучением патогенеза данного заболевания.
Как известно, мелатонин, являющийся изначально гормоном эпифиза, в большом количестве продуцируется клетками APUD-системы желудочно-кишечного тракта, обладая самыми разнообразными эффектами в организме млекопитающих. Свое воздействие данный гормон реализует через мембранные рецепторы. У млекопитающих описаны 2 типа рецепторов к мелатонину — МТ1 и МТ2 [5].
В экспериментальных исследованиях на животных было доказано, что мелатонин в условиях мо-
