CC BY
17
Анестезиология и реаниматология 2018, №3, с.76-85
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201803176
The Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2018, №3, pp. 76-85 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201803176
Диагностическое и прогностическое значение амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией
© А.А. ЗАДВОРНОВ1, А.В. ГОЛОМИДОВ1, Е.В. ГРИГОРЬЕВ2, Е.Г. ЦОИ2
'ГАУЗ КО «Областная детская клиническая больница», Кемерово, Россия;
2ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Цель исследования — оценить диагностическое и прогностическое значение амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (АЭЭГ) у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), получающих психотропные препараты.
Материал и методы. В исследование включены 50 новорожденных с ГИЭ различной тяжести, которых разделили на две группы. В исследуемую группу вошли 28 новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни патологические паттерны АЭЭГ; в контрольную группу — 22 новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни нормальные паттерны АЭЭГ. В возрасте 24 ч жизни начато проведение АЭЭГ новорожденным обеих групп. Сравнивали морфологические, неврологические, лабораторные данные, а также показатели исхода заболевания. Оценивали значение АЭЭГ в установлении диагноза ГИЭ и прогнозировании неврологического исхода.
Результаты. У новорожденных исследуемой группы чаще наблюдались брадикардия при рождении, метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, судорожный синдром, при котором применяли антиконвульсанты, отек головного мозга в 1-е дни жизни. Отмечена большая продолжительность искусственной вентиляции легких у новорожденных исследуемой группы, а также большая длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. При выписке у новорожденных исследуемой группы чаще, чем у новорожденных контрольной группы, наблюдались судорожный синдром, бульбарные расстройства и атрофические изменения головного мозга. Суточная АЭЭГ имела чувствительность 87%, специфичность 70%, предиктивную ценность положительного результата 71% и отрицательного — 86%. Показатели отношения правдоподобия положительного результата в возрасте 24, 36 и 48 ч жизни составили 2,9, 3,1 и 7,6 соответственно.
Заключение. У новорожденных с ГИЭ, имеющих в возрасте 24 ч жизни патологические паттерны АЭЭГ, отмечено более тяжелое поражение головного мозга и неблагоприятный неврологический исход. Наибольшее отношение правдоподобия положительного результата наблюдалось в возрасте 48 ч жизни. Глубина угнетения электрокортикальной активности при применении психотропных препаратов зависит, вероятно, от тяжести поражения ЦНС.
Ключевые слова: гипоксически-ишемическая энцефалопатия; амплитудно-интегрированная электроэнцефалография; церебральная недостаточность; судороги.
Для корреспонденции: Задворнов Алексей Анатольевич, врач отд. реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГАУЗ КО Областной детской клинической больницы г. Кемерово, 650056, Кемерово. Email: air.42@ya.ru.
Для цитирования: Задворнов А.А., Голомидов А.В., Григорьев Е.В., Цой Е.Г. Диагностическое и прогностическое значение амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Анестезиология и реаниматология. 2018;(3): 76-85. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201803176
Diagnostic and prognostic value of aEEG in newborns aged of 24 hours of life with hypoxic-ischemic encephalopathy
© A.A. ZADVORNOV1, A.V. GOLOMIDOV1, E.V. GRIGORIEV2, E.G. TSOY2
1Regional Pediatric Clinical Hospital of Kemerovo, Kemerovo, Russia;
2Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Kemerovo, Russia
Background. Evaluation of the severity of brain damage in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) may be difficult with the use of sedation and a delay in hospitalization.
Objective. The aim of the study was to evaluate the diagnostic and prognostic value of amplitude-integrated electroencephalography (AEEG) in the application of sedation in newborns at the age of 24 hours of life.
Methods.The study was conducted among 50 newborns with HIE of varying severity. AEEG was used for newborns at the age of 24 hours of life. The experimental group included 28 newborns with pathological AEEG models at the age of 24 hours of life. The control group included 22 newborns aged 24 hours of life with a normal AEEG pattern. We compared neurological, laboratory, morphological data, as well as the outcome of the disease. The value of AEEG in predicting the neurological outcome was evaluated. Results. In the experimental group, bradycardia after birth, metabolic acidosis at admission, CNS depression, convulsive syndrome, application of anticonvulsants, cerebral edema in the early days of life were more often observed. Also in the experimental group, longer duration of mechanical ventilation, longer hospital and intensive care unit length of stay were observed. Infants in the experimental group were more likely to have convulsive syndrome, bulbar disorders and atrophic brain damage. AEEG recorded at the age of 24 hours of life had a sensitivity of 87%, a specificity of 70%, a positive predictive value of 71% and a negative predictive value of 86%. The positive likelihood ratio at the age of 24, 36 and 48 hours of life was 2.9, 3.1 and 7.6, respectively.
Conclusion. In newborns with HIE pathological patterns of AEEG in first 24 hours of life are associated with a more severe brain damage and an adverse neurological outcome. The greatest positive likelihood ratio is observed at the age of 48 hours of life. Probably, the depth of depression of electrocortical activity during sedation depends on the severity of the CNS lesion.
Keywords: hypoxic-ischemic encephalopathy; amplitude-integrated electroencephalography; newborns in critical condition; cerebral insufficiency; seizures.
For correspondence: Aieksej A. Zadvornov, physician of the neonatal intensive care unit Regional Pediatric Clinical Hospital of Kemerovo, 650056, Kemerovo. Email: air.42@ya.ru.
For citation: Zadvornov A.A., Golomidov A.V., Grigoriev E.V., Tsoy E.G. Diagnostic and prognostic value of aEEG in newborns aged of 24 hours of life with hypoxic-ischemic encephalopathy. Anesteziologiya iReanimatologiya. 2018;(3): 76-85. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201803176
Information about authors:
Zadvornov A.A. https://orcid.org/0000-0001-5549-873x Golomidov A.V. https://orcid.org/000-0001-7522-9094 Grigoriev E.V. https://orcid.org/0000-0001-8370-3083 Tsoy E.G. https://orcid.org/0000-0001-8011-4419
Acknowledgments: The study had no sponsorship. Received 26.03.2018
Conflict of interests. The authors state the absence of any conflict ofinterests. Accepted 18.04.2018
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) — неврологические изменения, которые возникают у новорожденных детей, перенесших асфиксию, и проявляются нарушением начала и поддержки дыхания, ослаблением мышечного тонуса и рефлексов, расстройством сознания, зачастую судорогами. Актуальность проблемы определяется распространением заболевания (1—3 на 1000 живорожденных), летальностью и инвалидизацией детей после перенесенной ГИЭ [1]. Оценка клинической картины занимает важнейшее место в определении глубины церебрального повреждения, но в случае применения седатив-ных и противосудорожных препаратов имеет ограничения. Необходимы подходы и методы, позволяющие объективно оценить состояние центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, перенесших асфиксию [2]. Одним из вариантов является амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (АЭЭГ) — метод оценки электрокортикальной активности (ЭКА) головного мозга, основанный на трансформации традиционной электроэнцефалограммы, регистрируемой в I и II отведениях. Данная трансформация включает фильтрацию, сжатие и выведение полосы частот (тренда) АЭЭГ на полулогарифмическую шкалу в наглядной форме, интерпретация которой не требует круглосуточного присутствия специалистов по нейрофизиологии. Это исследование позволяет оценить фоновую электрокортикальную активность, цикличность фаз сон— бодрствование (ЦСБ) и эпилептическую активность. У доношенных новорожденных выделяют физиологический непрерывный паттерн фоновой ЭКА и патологические, отражающие различную глубину угнетения ЦНС — прерывистый, вспышка—угнетение, низковольтажный и плоский. Физиологическими характеристиками для доношенных новорожденных также являются наличие ЦСБ и отсутствие кортикальной эпиактивности [3].
Патологические паттерны фоновой ЭКА, регистрируемые в возрасте 6 ч жизни, являются предиктором неблагоприятного исхода заболевания [4]. У новорожденных, не получающих гипотермию, АЭЭГ в возрасте 6 ч жизни показывает чувствительность 78—88% и специфичность 63— 89% в прогнозировании неблагоприятного исхода заболевания, что делает этот метод ценным прогностическим ин-
струментом. Применение АЭЭГ наиболее эффективно в первые часы жизни новорожденных (до 24 ч), что возможно в условиях перинатальных центров или родильных домов (отделений). В случаях транспортировки новорожденных в учреждения здравоохранения третьего уровня происходит пролонгация, что существенно снижает, а зачастую полностью нивелирует диагностическую ценность АЭЭГ. Кроме того, медицинская эвакуация тяжелых больных нередко сопровождается применением седативных, противосудорожных и опиатных препаратов, которые могут оказывать депрессивное действие на ЭКА [5].
Цель исследования — оценить диагностическое и прогностическое значение АЭЭГ у доношенных новорожденных с ГИЭ, получающих терапию психотропными препаратами.
Материал и методы
Исследование проведено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ГАУЗ КО «Областная детская клиническая больница» (Кемерово), одобрено локальным этическим комитетом. В исследование вошли 50 доношенных новорожденных, рожденных в роддомах Кемеровской области, перенесших ин-транатальную гипоксию с развитием ГИЭ. Всем детям в условиях роддома оказана неотложная помощь, после чего осуществлена медицинская эвакуация в ОРИТН ГАУЗ КО «Областная детская клиническая больница» (Кемерово). В первые часы после поступления начата запись одно-канальной АЭЭГ на аппарате Е1т1ео Digitrack («Е1ш1со», Польша) с установленными игольчатыми электродами в положении Сш—С1у. Регистрировали начальный паттерн, паттерн в возрасте 24, 36 и 48 ч жизни, возраст начала формирования цикла ЦСБ, а также длительность и характер кортикальной эпиактивности.
Обследуемая группа включала 28 (56%) новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни патологические паттерны АЭЭГ: прерывистый, вспышка—возбуждение, низ-ковольтажный и плоский. Контрольная группа включала 22 (44%) новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни непрерывный паттерн АЭЭГ. Дети обеих групп не имели
Таблица 1. Клинико-антропометрическая характеристика обследованных новорожденных
Показатель Обследуемая группа (п=28) Контрольная группа (п=22) р
Мужской пол ребенка 18 (64) 13 (59) 0,466
Возраст матери, годы 27 (23;31) 27 (23;29) 0,9
Оперативные роды 13 (46) 11 (50) 0,513
Длительность гестации, нед 39 (37;40) 39 (38;40) 0,977
Масса тела, г 3252 (2950;3665) 3345 (3070;3500) 0,399
Рост, см 52 (51;54) 53 (51;54) 0,824
Оценка по шкале Апгар, 1 мин 3 (1;6) 4 (3;7) 0,17
Оценка по шкале Апгар, 5 мин 5 (3;7) 6 (5;7) 0,136
Судороги на этапе роддома 14 (50) 5 (23) 0,015
Брадикардия после родов 14 (50) 5 (23) 0,046
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме (Q1; Q3).
различий по полу, возрасту матери, длительности гестации, антропометрическим данным. Не выявлено различий у новорожденных обеих групп в оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни, но имелись различия в частоте развития брадикардии и судорожного синдрома на этапе роддома до момента транспортировки новорожденного (табл. 1).
Сравнивали показатели витальных функций, тяжести полиорганной недостаточности (ПОН), оцененной по шкале NeoMOD [6], показатели дыхательной, сердечной, почечной (по шкале nRIFLE) функций, агрессивность терапии по шкале МГКВ и лабораторные данные.
У новорожденных, которым не вводили седативные препараты, ежедневно в течение 12 дней проводили оценку сознания по шкале Симпсона—Рейли (ШСР), являющейся модификацией шкалы комы Глазго. Уровень сознания по данной шкале оценивается в интервале от 3 до 9 баллов [7]. Уровень 7 баллов и менее означает наличие депрессии ЦНС — сопора (5—7 баллов) или комы (3—4 балла). Регистрировали уровень сознания, длительность угнетения ЦНС после отмены седативной терапии и частоту угнетения ЦНС на 12-е сутки жизни. Оценку стволовых рефлексов проводили ежедневно с применением Питтсбургской шкалы оценки стволовых рефлексов (ПШОСР), оценивающей корнеальный, ресничный, окуловестибулярный, фа-рингеальный рефлексы, а также фотореакцию каждого глаза [8]. Регистрировали частоту и длительность судорожного синдрома, а также характеристики применяемой антикон-вульсантной терапии. По результатам метода нейросоно-графии (НСГ) сравнивали морфологическую картину ЦНС при поступлении и в возрасте 1 нед. По результатам АЭЭГ сравнивали возраст восстановления непрерывного паттерна, ЦСБ и различия во времени между отменой седатив-ных препаратов и восстановлением непрерывного паттерна. При оценке исхода сравнивали показатели длительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ), пребывания в ОРИТН и госпитализации, частоты неблагоприятного исхода (угнетение ЦНС, судорожный синдром, бульбарные расстройства, задержка психомоторного развития), сохраняющегося на момент выписки, результаты отоакустиче-ской эмиссии (ОАЭ), осмотра глазного дна, морфологического исхода, оцененного по данным нейросонографии.
На основании показателей фоновой активности, наличия ЦСБ в возрасте 24, 36 и 48 ч и исхода заболевания рассчитаны показатели чувствительности, специфичности, предиктивной ценности положительного и отрицательного результатов и отношения правдоподобия положительного показателя.
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ Statistica 10.0 («Statsoft Inc.», США). Ввиду дискретного характера большинства данных и неправильного характера распределения количественных параметров (критерий Шапиро—Уилка; р<0,05) применяли непараметрический статистический анализ. Описание параметров осуществляли с использованием медианы, верхнего и нижнего квартилей — Ме (Q1; Q3). Для описания качественных признаков использовали абсолютные и относительные показатели. Сравнительный статистический анализ количественных данных осуществляли с применением критерия Манна—Уитни, качественных — с применением таблицы 2x2 для абсолютных показателей с оценкой точного критерия Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05.
Результаты
У пациентов обеих групп не обнаружено различий в тяжести полиорганной недостаточности в 1-е сутки жизни, однако у новорожденных обследуемой группы в 1-е сутки жизни были показания к более агрессивной терапии по шкале NTISS. Оценка компонентов полиорганной недостаточности не выявила статистически значимых различий в выраженности, частоте и длительности О2-зависимости, частоте применения инотропной терапии, в показателях среднего АД и сатурации, в частоте острого повреждения почек (стадия I по шкале nRIFLE), частоте гипокоагуля-ции и маркерам печеночного повреждения. У пациентов контрольной группы выявлено существенное преобладание частоты легочного повреждения в виде врожденной пневмонии или аспирационного синдрома, подтвержденных рентгенологически. У новорожденных обследуемой группы чаще регистрировали ацидоз, возникающий за счет метаболического компонента, так как имелось существенное различие в частоте избытка буферных оснований (base excess — ВЕ) ниже —10, а уровень парциального давления СО2 венозной крови (рСО2) значимо не различался. Маркеры инфекционного процесса — уровень лейкоцитов и С-реактивного белка (СРБ) — не имели различий, как при поступлении, так и через 48 ч жизни (табл. 2).
Ввиду широкого («=47; 94%) применения психотропных препаратов в выборке (фентанил, диазепам или тио-пентал) с целью седации, анальгезии и медикаментозной синхронизации с ИВЛ сравнение уровня сознания и длительности депрессии ЦНС в первые дни после поступления оказалось невозможным. При этом частота и длительность применения психотропных препаратов в группах не
Таблица 2. Характеристика клинических и параклинических данных у обследованных новорожденных
Показатель Обследуемая группа («=28) Контрольная группа («=22) Р
NeoMOD, 1-е сутки 4 (3; 5) 4 (3; 5) 0,663
NTISS, 1-е сутки 24 (21; 25) 21 (20; 23) 0,045
Пневмония или аспирационный синдром 21 (75) 22(100) 0,012
О2-зависимость 22 (79) 15 (68) 0,305
Длительность О2-зависимости 8 (4; 11) 6 (0; 7) 0,054
Фракция вдыхаемого кислорода FiO2, 1-е сутки 38 (25;65) 48 (26;60) 0,421
FiO2, 2-е сутки 35 (23; 50) 28 (21; 60) 0,608
АД среднее при поступлении 46 (42; 55) 44 (42; 49) 0,444
АД среднее, 2-е сутки наблюдения 49 (43; 54) 47 (42; 52) 0,529
Инотропная терапия 19 (68) 16 (73) 0,477
Острое почечное повреждение в 1—2-е сутки жизни 7 (25) 3 (14) 0,264
Диурез, мл/кг/ч, 1-е сутки 1,7 (1,0; 2,3) 2,5 (1,5; 3,3) 0,03
Диурез, мл/кг/ч, 2-е сутки 2,8 (1,1; 3,7) 2,9 (2,0; 3,6) 0,581
Ацидоз (рН ниже 7,25) при поступлении 5 (18) 0 (0) 0,046
Алкалоз (рН выше 7,40) при поступлении 11 (39) 11 (50) 0,319
рСО2 при поступлении, мм рт.ст. 28 (21; 34) 22 (17; 27) 0,131
рСО2 выше 55 мм рт.ст. при поступлении 0 (0) 0 (0) —
рСО2 ниже 30 мм рт.ст. при поступлении 22 (79) 13 (59) 0,119
ВЕ при поступлении, ммоль/л -8,2 (-7,0; -11,8) -6,8 (-3,1; -7,9) 0,006
ВЕ ниже — 10 ммоль/л при поступлении 11 (39) 2 (9) 0,016
Уровень лейкоцитов при поступлении, -109/л 20 (14; 29) 26 (16; 32) 0,17
Уровень лейкоцитов через 48 ч, -109/л 14(11; 18) 13 (12; 21) 0,931
Гемоглобин при поступлении, г/л 187 (161; 206) 187 (178; 205) 0,869
Гемоглобин через 48 ч, г/л 164 (153; 182) 168 (144; 186) 0,946
Гемоглобин, г/л, 8—12-е сутки наблюдения 152 (141; 174) 156 (145; 173) 0,706
АЛТ, Ед/л, при поступлении 18 (11; 56) 14 (11; 33) 0,346
АЛТ, Ед/л, через 48 ч 22 (10; 53) 24 (10; 38) 0,635
АСТ, Ед/л, при поступлении 105(63;211) 78 (58; 147) 0,164
АСТ, Ед/л, через 48 ч 42 (30; 67) 47 (38; 69) 0,399
СРБ, мг/л, при поступлении 1,7 (0,6; 4,4) 2,3 (1,2; 5,9) 0,274
СРБ, мг/л, через 48 ч 3,5 (0,9; 7,1) 7,3 (3,3; 9,9) 0,061
Активированное частичное тромбопластиновое время менее 50 с 14 (50) 13(59) 0,362
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме (Q1; Q3). NeoMOD — шкала тяжести полиорганной недостаточности; NTISS — шкала определения агрессивности терапии; АД — артериальное давление; рСО2 — парциальное давление углекислого газа в крови; ВЕ — буферное основание; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; СРБ — С-реактивный белок.
различались. Сравнение уровня сознания у всех пациентов стало возможным, только начиная с 9-х суток жизни, когда появилось существенное различие. В последующие сутки различий в уровне сознания не было. У новорожденных исследуемой группы выявлено преобладание длительности депрессии ЦНС (сопор—кома, 3—7 баллов по ШСР) после отмены седативных препаратов, а также частоты сохраняющегося угнетения ЦНС на 12-е сутки жизни. Различий в оценке стволовых рефлексов по ПШОСР в 1-е и 12-е сутки жизни не выявлено (табл. 3).
Частота и длительность как фокальных, так и генерализованных судорог за время наблюдения на этапе ОРИТН различий не имели. Однако судороги, регистрируемые на этапе роддома, чаще наблюдались у пациентов обследуемой группы. У пациентов обследуемой группы чаще применяли фенобарбитал, тиопентал и вальпроаты, длительность применения тиопентала у новорожденных обеих групп различий не имела. Различий в частоте применения диазепама не было. Опиаты применяли реже у пациентов обследуемой группы (см. табл. 3).
Сравнение морфологической картины головного мозга, по данным нейросонографии, выполненной после поступления (возраст 1) и через 1 нед жизни (возраст 2), показало различия в частоте отека головного мозга при поступлении (табл. 4).
Возраст пациентов, в котором начато проведение АЭЭГ, не различался в обеих группах, но длительность ее проведения была выше у пациентов обследуемой группы. Патологические паттерны сохранялись в возрасте 36 ч у 22 (79%) пациентов исследуемой группы, в возрасте 48 ч — у 15 (54%), а в 6 случаях не отмечено восстановления паттерна до физиологического на момент завершения регистрации АЭЭГ (5—7-й день жизни). Анализ влияния седа-тивной терапии показал, что в большинстве случаев (74%) восстановление непрерывного паттерна АЭЭГ происходило на фоне продолжающейся седативной терапии (восстановление на фоне седации, ВФС). Частота ВФС существенно различалась: 54% у новорожденных обследуемой группы и 100% — контрольной. У новорожденных разных групп отмечены имелись существенные различия таких
Таблица 3. Показатели неврологического статуса обследованных новорожденных
Показатель Обследуемая группа (п=28) Контрольная группа («=22) р
Частота применения тиопентала, опиатов или диазепама 25 (89) 22 (100) 0,167
Возраст отмены сибазона, тиопентала или опиатов, часов жизни 66 (43; 128) 72 (48; 105) 0,961
Сопор, кома на 9-е сутки 8 (29) 0 (0) 0,006
Сопор, кома на 10-е сутки 7 (25) 0 (0) 0,012
Сопор, кома на 11-е сутки 7 (25) 0 (0) 0,012
Сопор, кома на 12-е сутки 6 (21) 0 (0) 0,024
Длительность седации, сут 3 (2; 5) 3 (1; 3) 0,126
Длительность постседативной депрессии ЦНС, сут 3 (2; 6) 1 (0; 2) <0,001
Восстановление сознания к 12-м суткам жизни 22 (79) 22 (100) 0,024
Восстановление сознания к концу госпитализации 24 (86) 22 (100) 0,089
Оценка стволовых рефлексов по ПШОСР на 1-е сутки жизни 10 (9; 10) 10 (9; 10) 0,541
Оценка стволовых рефлексов по ПШОСР на 12-е сутки жизни 12 (12; 12) 12 (12; 12) 0,290
Судороги на этапе роддома 14 (50) 3 (14) 0,007
Фокальные судороги 8 (29) 7 (32) 0,287
Длительность фокальных судорог, сут 2(1; 2) 1 (1; 1) 0,234
Генерализованные судороги на этапе ОРИТН, % 12 (43) 4 (18) 0,059
Длительность генерализованных судорог, сут 2(1; 3) 1 (1; 2) 0,138
Любые судороги на этапе ОРИТН 18 (64) 10 (46) 0,253
Эпистатус 5 (18) 1 (5) 0,16
Применение фенобарбитала 17 (61) 2 (9) <0,001
Применение тиопентала 14 (50) 3 (14) 0,007
Длительность введения тиопентала, сут 3 (2; 4) 2 (1; 3) 0,250
Применение диазепама 8 (29) 3 (14) 0,179
Применение вальпроата 5 (18) 0 (0) 0,046
Количество антиконвульсантов за курс лечения 2 (2;3) 1 (1;2) 0,051
Применение опиатов 20 (71) 22 (100) 0,006
Длительность введения опиатов, сут 2(1; 3) 2 (1; 3) 0,178
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме (01; Q3). ЦНС — центральная нервная система; ПШОСР — Питтсбургская шкала оценки стволовых рефлексов; ОРИТН — отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
Таблица 4. Результаты нейросонографии у обследованных новорожденных
Показатель Обследуемая группа (п=28) Контрольная группа («=22) р
Возраст 1, НСГ 2 (1;2) 1 (1;1) 0,059
Данные НСГ 1:
отек головного мозга 12 (43) 3 (14) 0,025
лейкомаляция 1 (4) 0 (0) 0,56
энцефаломаляция 0 (0) 0 (0) 1
дилатация наружных ликворных пространств 1 (4) 1 (5) 0,619
внутрижелудочковые кровоизлияния 0 (0) 1 (5) 0,44
Возраст 2, НСГ 5 (4;9) 6 (4;11) 0,283
Данные НСГ 2:
отек головного мозга 3 (3) 0 (0) 0,167
лейкомаляция 2 (7) 0 (0) 0,309
энцефаломаляция 2 (7) 0 (0) 0,309
дилатация наружных ликворных пространств 4 (14) 4 (18) 0,502
внутрижелудочковые кровоизлияния 2 (7) 1 (5) 0,591
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме (01; 03). Возраст 1 — обследование новорожденного при поступлении; Возраст 2 — обследование новорожденного через 1 нед жизни; НСГ — нейросонография.
показателей, как время между восстановлением паттерна и отменой седации, частота и возраст формирования ЦСБ. Частота наличия ЦСБ в возрасте 24, 36 и 48 ч была статистически значимо выше у пациентов контрольной группы, а ЦСБ у пациентов обследуемой группы формировался в более поздние сроки. Эпиактивность, регистрируемая на АЭЭГ, встречалась чаще у пациентов обследуемой группы и отображалась в виде зубчатого, арочного паттернов, единичных эпизодов эпиактивности, а также низковольтаж-
ной эпиактивности. Возраст ликвидации эпиактивности не имел различий у пациентов обследуемой и контрольной групп (табл. 5).
Сравнение исходов показало, что пациенты обследуемой группы статистически значимо дольше нуждались в ИВЛ, более длительно находились в ОРИТН и стационаре. На момент выписки различий по частоте сохраняющейся комы не отмечено. Из патологических неврологических синдромов у пациентов обследуемой группы чаще
Таблица 5. Результаты амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у обследованных новорожденных
Показатель Обследуемая группа («=28) Контрольная группа («=22) Р
Возраст начала АЭЭГ, ч жизни 19,4 (12,9; 21,4) 13,7 (10,4; 17,5) 0,107
Длительность записи АЭЭГ, ч 87 (65; 124,5) 45,5 (30; 89) 0,003
Возраст восстановления до непрерывного паттерна, ч 43,7 (35,0; 78,8) 22,3 (19,1; 22,8) <0,001
Патологические паттерны в возрасте 36 ч 22 (79) 0 (0) <0,001
Патологические паттерны в возрасте 48 ч 15(54) 0 (0) <0,001
Нормализация паттерна АЭЭГ к концу записи 22 (79) 22 (100) 0,024
Частота ВФС 15(54) 22 (100) <0,001
Разница между нормализацией паттерна и отменой седации 11,0 (-10,0; 44,5) 49,6 (40,2; 88,6) <0,001
ЦСБ к началу записи 1 (4) 19 (86) <0,001
ЦСБ к 24 ч жизни 2 (7) 22 (100) <0,001
ЦСБ к 36 ч жизни 9 (32) 22 (100) <0,001
ЦСБ к 48 ч жизни 14 (50) 22 (100) <0,001
Возраст восстановления ЦСБ, ч жизни 40,1 (34,1; 74,7) 20,4 (13,8; 22,3) 0,004
Отсутствие восстановления ЦСБ 7 (25) 0 (0) 0,012
Эпиактивность на АЭЭГ 12 (43) 2 (9) 0,008
Возраст прекращения эпиактивности на АЭЭГ 62,7 (44,0; 122,1) 41,8 (41,7; 41,9) 0,352
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме (Q1; Q3). АЭЭГ — амплитудно-интегрированная электроэнцефалография; ВФС — восстановление на фоне седации; ЦСБ — цикличность сон—бодрствование.
Таблица 6. Клинический, неврологический и морфологический исходы у обследованных новорожденных (при выписке)
Показатель Обследуемая группа («=28) Контрольная группа («=22) Р
Длительность ИВЛ, сут 7 (5; 12) 5 (2; 6) 0,002
Длительность пребывания в ОРИТН, сут 15 (10; 22) 9 (7; 14) 0,002
Длительность госпитализации, сут 29 (24; 33) 23 (21; 28) 0,049
Кома 3 (11) 0(0) 0,083
Двигательные нарушения 27(96) 19(86) 0,219
Повышенная нервно-рефлекторная возбудимость 3 (11) 4 (18) 0,362
Вегетовисцеральные нарушения 3 (11) 3 (14) 0,543
Бульбарные нарушения 6 (21) 0 (0) 0,024
Судорожный синдром (показание к длительной антиконвульсантной терапии) 8 (29) 0 (0) 0,006
Отрицательная ОАЭ 6 (21) 1 (5) 0,095
Патология глазного дна (ангиопатия, ретинальные кровоизлияния) 13 (46) 6 (27) 0,137
Лейкомаляция 2 (7) 0 (0) 0,309
Кисты КТВ 10 (36) 5 (23) 0,248
Субэпиндемальные кисты 2 (7) 1 (5) 0,591
Энцефаломаляция 6 (21) 0 (0) 0,024
Вентрикулодилатация при выписке 7 (25) 0 (0) 0,012
Расширение/деформация наружных ликворных пространств 15(54) 3 (14) 0,004
Параваскулярный фиброз 6 (21) 5 (23) 0,589
ВЖК 2 (7) 0 (0) 0,309
Энцефалопатия (тяжелая степень тяжести) 16(57) 6 (27) 0,033
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), медианы и межквартильного размаха — Ме Q3). ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ОРИТН — отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных; ОАЭ — отоаку-стическая эмиссия; КТВ — каудоталамическая вырезка; ВЖК — внутрижелудочковые кровоизлияния.
Таблица 7. Прогностическая ценность фоновой активности
Показатель 24 ч 36 ч 48 ч
Чувствительность, % 87 70 57
Специфичность, % 70 78 93
PPV, % 71 73 87
NPV, % 86 75 71
LR+ 2,9 3,1 7,6
Примечание. PPV — предиктивная ценность положительного результата; NPV — предиктивная ценность отрицательного результата; LR — наибольшее отношение правдоподобия положительного результата.
Таблица 8. Прогностическая ценность цикличности сон—бодрствование
Показатель 24 ч 36 ч 48 ч
Чувствительность, % 76 70 52
Специфичность, % 61 89 93
PPV, % 50 84 86
NPV, % 83 77 69
LR+ 1,9 7 1,9
Примечание. PPV — предиктивная ценность положительного результата; NPV — предиктивная ценность отрицательного результата; LR — наибольшее отношение правдоподобия положительного результата.
Таблица 9. Прогностическая ценность судорожного синдрома
Показатель Значение показателя
Чувствительность, % 48
Специфичность, % 93
PPV, % 85
NPV, % 68
Примечание. PPV — предиктивная ценность положительного результата; NPV — предиктивная ценность отрицательного результата.
наблюдались бульбарные нарушения и симптоматическая эпилепсия, в связи с чем требовалась длительная дотация антиконвульсантов. Различий в частоте двигательных нарушений, синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и висцеровегетативных нарушений у пациентов обеих группа не было. Различий в частоте отрицательной отоакустической эмиссии (ОАЭ) и патологии глазного дна (ретинального кровоизлияния или ангиопа-тии) также не отмечено.
Сравнение морфологии головного мозга выявило более частое развитие тяжелых атрофических изменений (эн-цефаломаляции, постатрофической вентрикулодилатации и расширения наружных ликворных пространств) у пациентов обследуемой группы. Частота развития малых атрофических процессов: кист каудоталамической вырезки, лейкомаляции, субэпендимальных кист при этом, различий не имела. Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) носили редкий характер, и преобладание их в обследуемой группе статистически не значимо. Энцефалопатия тяжелой степени тяжести (наличие бульбарных расстройств, симптоматической эпилепсии, выраженных двигательных нарушений, задержки психомоторного развития) на момент выписки чаще встречалась в исследуемой группе (табл. 6).
В оценке прогностической ценности фонового паттерна в возрасте 24, 36 и 48 ч максимальная чувствительность получена в возрасте 24 ч, специфичность же была самой
минимальной. В последующие периоды времени чувствительность снижалась, специфичность нарастала. Предиктивная ценность положительного результата (positive predictive value — PPV) была максимальной в возрасте 48 ч жизни, отрицательного (negative predictive value — NPV) — в возрасте 24 ч. Наибольшее отношение правдоподобия положительного результата (positive likehood ratio — LR+) получено в возрасте 48 ч жизни (табл. 7).
Оценка прогностической ценности формирования ЦСБ показала закономерности, аналогичные фоновой активности. Однако для данного параметра максимальное отношение правдоподобия положительного результата пришлось на возраст 36 ч жизни (табл. 8).
Оценка прогностической ценности перенесенного судорожного синдрома показала низкие (48%) показатели чувствительности, но высокие (93%) — специфичности. Предиктивная ценность положительного результата составила 85%, отрицательного — 68% (табл. 9).
Обсуждение
Начиная с 80-х годов прошлого века, АЭЭГ получила широкое применение в неонатологии в качестве инструмента оценки функционального состояния ЦНС, а также выявления целевого контингента для проведения терапевтической гипотермии [9—11]. В большинстве исследований диагностической и прогностической роли АЭЭГ концентрировалось внимание на оценке ранней ЭКА, выполненной до 6 ч жизни. Однако в клиниках, принимающих пациентов «извне», важнее диагностическая и прогностическая значимость 24-часовой и более поздних записей АЭЭГ.
Церебральные поражения у новорожденных чаще всего ассоциированы с тяжелым интранатальным гипоксиче-ским воздействием — асфиксией новорожденного. Оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни в широкой отечественной практике используется как единственный инструмент определения тяжести асфиксии при рождении, но на нее могут влиять субъективные факторы и применение препаратов для наркоза у матери [12]. Аналогичная кар-
тина получена и в данном исследовании, но чаще встречающаяся у новорожденных обследуемой группы брадикар-дия, как наиболее специфический маркер гипоксии, может свидетельствовать о более тяжелой асфиксии.
Ввиду ограничений, характерных для шкалы Апгар, в ряде стран приняты расширенные критерии асфиксии, включающие в себя уровень рН или ВЕ пуповинной крови, наличие энцефалопатии и ПОН [13]. В данном исследовании контроль кислотно-основного состояния пупо-винной крови не проводили, а оценка тяжести энцефалопатии на фоне седации оказалась невозможной. Вариантом оценки кислотно-основного состояния пуповинной крови в данном исследовании может служить уровень рН и ВЕ венозной крови при поступлении, который был ниже у новорожденных обследуемой группы; что свидетельствовало о более тяжелой асфиксии.
Кроме церебрального повреждения, интранатальная гипоксия вызывает повреждение и других органов и систем, что может сопровождаться развитием ПОН [14, 15]. Сравнение тяжести ПОН в данном исследовании не выявило различий между группами, что может быть обусловлено воздействием других повреждающих факторов у новорожденных контрольной группы, «уравновешивающих» уровень органного повреждения между группами, а также ограничениями шкалы NeoMOD.
Упрощенная клиническая оценка тяжести поражения ЦНС основывается на оценке глубины и длительности церебральной недостаточности, стволовых рефлексов и судорожного синдрома [16]. Глубина церебральной недостаточности, коррелирующая с тяжестью неонатальной энцефалопатии и исходом, является важным прогностическим критерием поражения ЦНС у новорожденных [17]. По нашим данным, преобладание частоты угнетения ЦНС, сохраняющееся даже на 9—12-е сутки наблюдения, свидетельствует о более тяжелом поражении ЦНС у новорожденных обследуемой группы. Для оценки глубины угнетения ЦНС может служить длительность депрессии ЦНС, сохраняющейся после отмены седативных препаратов (постседатив-ная депрессия), которая была выше у новорожденных обследуемой группы.
Депрессия ЦНС является маркером глубины поражения только в острую фазу заболевания, и признаки сознания восстанавливаются у большинства новорожденных, имеющих даже тяжелое поражение ЦНС. Это объясняет отсутствие различий в частоте церебральной недостаточности на момент выписки, когда преобладали клинические проявления задержки психомоторного развития и стволовых расстройств [18].
При наличии церебральной недостаточности оценка стволовых рефлексов дает дополнительную информацию о тяжести поражения ЦНС, однако психотропные препараты способны их угнетать, что снижает информативность этой оценки [8]. Наблюдаемое в данном исследовании отсутствие различий уровня ПШОСР в 1-е и 2-е сутки жизни может быть обусловлено этим фактом. На момент выписки у новорожденных обследуемой группы наблюдалось преобладание частоты бульбарных нарушений, что может свидетельствовать о более глубоком поражении ЦНС.
Судорожный синдром встречается у новорожденных с частотой 0,1—0,5%, и его прогностическая роль противоречива; одни исследователи не находят его ассоциации с исходом [19], другие эту ассоциацию выявляют [20]. Диагностика и мониторинг судорожного синдрома осложнены тем, что до 85% приступов у новорожденных протекают
без видимых судорог (субклинические), особенно у недоношенных и новорожденных, получающих антиконвуль-сантную терапию [21]. Наблюдаемое в обследуемой группе преобладание частоты судорожного синдрома на этапе роддома до начала антиконвульсантной терапии может расцениваться как признак более тяжелого поражения ЦНС. Отсутствие различий в частоте и длительности фокальных и генерализованных приступов, в том числе эпистатуса, на этапе ОРИТН является следствием антиконвульсантной терапии у новорожденных обследуемой группы. В пользу более тяжелого судорожного синдрома может говорить также статистически значимое преобладание частоты симптоматической эпилепсии на момент выписки.
Морфологические показатели ЦНС, полученные с применением НСГ или магнитно-резонансной томографии (МРТ), коррелируют с частотой развития моторных или психических нарушений, а также эпилепсии у детей [22]. Ограничения МРТ делают этот метод обследования недоступным для рутинного использования в широкой клинической практике, поэтому методом «прикроватной» оценки морфологии ЦНС остается НСГ [23]. Отек головного мозга и геморрагические формы поражения ЦНС являются острофазным морфологическим паттерном тяжелого поражения ЦНС. В данном исследовании выявлено преобладание отека головного мозга у новорожденных обследуемой группы, и ввиду отсутствия аналогичных данных, наше исследование является первым, показавшим ассоциацию между патологическими паттернами и отеком мозга. Пост-гипоксические геморрагические формы поражения ЦНС, в частности внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), у доношенных новорожденных встречаются редко. В данном исследовании ВЖК не имели различий между группами по частоте, расценивались как небольшие и, вероятно, не определяли тяжесть поражения ЦНС.
Контроль с помощью НСГ, проведенный через 1 нед жизни, не выявил различий в частоте ни острофазных изменений, купированных к данному моменту, ни атрофи-ческих, формирование которых в этом возрасте только начинается.
Поздние атрофические изменения головного мозга представлены атрофией подкорковых ядер, лейкомаляцией или энцефаломаляцией, которые сопровождаются вентри-кулодилятацией и/или расширением наружных ликворных пространств и ассоциированы с тяжелым неврологическим исходом заболевания [22]. Преобладание атрофических процессов в обследуемой группе на момент выписки совпадает с данными исследований, описывающих ассоциацию патологических паттернов аЭЭГ и морфологического исхода заболевания [24].
Наиболее активно изучаемым вопросом АЭЭГ является оценка ее прогностической ценности. В системном обзоре, выполненном del R. Rio [4], отмечена высокая прогностическая значимость патологических паттернов. Оценка чувствительности и специфичности патологических паттернов в прогнозировании неблагоприятного исхода в возрасте 24, 36 и 48 ч выявила максимальную чувствительность АЭЭГ в возрасте 24 ч с последующим ее снижением. Специфичность же, наоборот, в возрасте 24 ч имела минимальный уровень, а в последующем нарастала. Характеристики чувствительности и специфичности и закономерности их изменений, полученные в нашем исследовании, совпадают с этими данными.
В настоящем исследовании выявлен максимальный уровень отношения правдоподобия положительного ре-
зультата в возрасте 48 ч жизни, что расходится с данными del R. Rio (36 ч) [4] и H. Ter Horst (12—24 ч) [25].
Седативные препараты способны вызывать угнетение ЭКА, однако информация о влиянии этих препаратов на результаты АЭЭГ противоречива. По данным ряда авторов [26, 27], депрессия ЭКА, проявляющаяся на АЭЭГ, наблюдалась только при передозировке психотропных препаратов, по данным других исследователей [5], депрессию ЭКА вызывали терапевтические дозы препаратов, еще одна группа авторов [28, 29] не отмечала угнетение ЭКА при применении психотропных препаратов, используемых в терапевтических дозах. Регистрация у новорожденных контрольной группы физиологического паттерна на фоне седативной терапии, меньшая частота восстановления ЭКА у новорожденных обследуемой группы на фоне седативных препаратов, а также различия между возрастными периодами нормализации паттерна и отмены этих препаратов позволяют предполагать, что депрессия обусловлена в большей степени не седативной терапией, а тяжестью поражения ЦНС.
Оценка ЦСБ дает возможность выявить его депрессию на фоне тяжелого поражения ЦНС. По данным D. Osredkar [30], 36-часовая ЦСБ имеет чувствительность 85% и специфичность 67% в прогнозировании неблагоприятного неврологического исхода. В данном исследовании показатели, приближенные к этим значениям, наблюдаются в более ранние сроки — в 24 ч жизни. Однако максимальный уровень LR+ приходится на 36-часовой возраст новорожденного с ГИЭ.
Ограниченное количество электродов и сильное сжатие исходной ЭЭГ снижают чувствительность АЭЭГ в выявлении эпилептической активности [31]. Системный обзор выявил низкую чувствительность (39%) АЭЭГ в диагностике судорожного синдрома, на основании чего авторы не рекомендовали эту методику в качестве основного инструмента диагностики и мониторинга эпиактивности, несмотря на то что одновременный вывод исходной ЭЭГ позволяет повысить ее чувствительность до 76% [32]. В данном исследовании эпиактивность с помощью АЭЭГ выявлена у 14 (88%) из 16 новорожденных с судорожным синдромом. Причем АЭЭГ-эпиактивность зарегистрирована у 12 (100%) новорожденных обследуемой группы, имеющих клинические проявления генерализованных приступов, и только у 2 (50%) — контрольной группы. Различий длительности АЭЭГ-эпиактивности у пациентов обеих групп не отмечено, что может быть обусловлено более агрессивной антиконвульсантной терапией у новорожденных обследуемой группы. Эпиактивность, верифицированная с помощью АЭЭГ, может иметь и прогностическое значение, так как ассоциирована с неблагоприятным исходом заболевания [33]. По данным D. Zhang [34], паттерн по-
вторяющихся судорог имеет чувствительность, специфичность, предиктивную ценность положительного и отрицательного результатов 47, 92, 92 и 47% соответственно, что сходится с данными настоящего исследования (48, 93, 85 и 68% соответственно).
Новорожденные, имеющие тяжелое поражение ЦНС, в острой стадии заболевания могут иметь сходную с соматическими пациентами тяжесть ПОН, что предопределяет сходный объем медико-экономических затрат на оказание медицинской помощи. В литературе отсутствуют сведения о сравнении этих затрат. Однако полученные в ходе настоящего исследования данные о большей продолжительности ИВЛ, длительности пребывания в ОРИТН и госпитализации позволяют предполагать, что для оказания помощи новорожденным с поражением ЦНС (церебральная недостаточность и судорожный синдром) и стабилизации их состояния необходимы большие экономические и временные ресурсы. Увеличение длительности госпитализации может быть также связано с продолжительной адаптацией родителей к состоянию ребенка и необходимостью формирования специальных навыков ухода.
Заключение
Наличие у новорожденных с гипоксически-ишеми-ческой энцефалопатией в возрасте 24 ч жизни патологических паттернов амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии ассоциировано с тяжелым поражением головного мозга и неблагоприятным неврологическим исходом. Метод амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии имел чувствительность 87%, специфичность 70%, предиктивную ценность положительного результата 71% и отрицательного — 86%. Наибольшее отношение правдоподобия положительного результата получено в возрасте 48 ч жизни и составило 7,6. Оценка электрокортикальной активности головного мозга на фоне приема психотропных препаратов, вероятно, не искажает показаний амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в отношении прогноза. Верифицированная с помощью амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии эпиактивность может иметь прогностическое значение, так как ассоциирована с неблагоприятным исходом заболевания. Паттерн повторяющихся судорог имеет чувствительность, специфичность, предиктивную ценность положительного и отрицательного результатов 48, 93, 85 и 68% соответственно.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev.
2010;86(6):329-338.
2. Александрович Ю.С. Применение электроэнцефалографии у новорожденных в критическом состоянии. Вестник интенсивной терапии. 2015; (S1): 3-4. [Aleksandrovich YuS. Application of electroencephalography in newborns in critical condition. Vestnik intensivnoy terapii. 2015;(S1):3-4. (In Russ.)].
3. Hellstrom-Westas L, de Vries L, Rosen I, Greisen G. Amplitude-Integrated EEGs classification and interpretation in preterm and term infants. NeoReviews. 2006;7(2):76-87.
4. del Río R, Ochoa C, Alarcon A, Arnaez J, Blanco D, Garcia-Alix A. Amplitude integrated electroencephalogram as a prognostic tool in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review. PLoS ONE. 2016;ll(ll):e0165744.
5. Jennekens W, Dankers F, Janssen F, Toet M, van der AN, Niemarkt H, et al. Effects of midazolam and lidocaine on spectral properties of the EEG in full-term neonates with stroke. Eur JPaediatr Neurol. 2012;16(6):642-652.
6. Cetinkaya M, Köksal N, Özkan H. A new scoring system for evaluation of multiple organ dysfunction syndrome in premature infants. Am J Crit Care.
2012;21(5):328-337.
7. Reilly PL, Simpson DA, Sprod R, Thomas L. Assessing the conscious level in infants and young children: a paediatric version of the Glasgow Coma Scale. Childs Nerv .Syst. 1988;4(1):30-33.
8. Wijdicks EF. Clinical scales for comatose patients: the glasgow coma scale in historical context and the new FOUR score. Rev Neurol Dis. 2006;3(3):109-117.
9. Bjerre I, Hellström-Westas L, Rosen I, Svenningsen N. Monitoring of cerebral function after severe asphyxia in infancy. Arch Dis Child. 1983;58(12):997-1002.
10. Hellström-Westas L, Rosen I, Swenningsen NW. Silent seizures in sick infants in early life. Diagnosis by continuous cerebral function monitoring. Acta Paediatr Scand. 1985;74(5):741-748.
11. Зарубин А.А., Голуб И.Е., Федорова О.С., Мельников В.А., Богданова А.Д. Системная лечебная гипотермия в терапии тяжелой асфиксии у новорожденных. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(4): 26972. [Zarubin AA, Golub IE, Fedorova OS, Mel'nikov VA, Bogdanova AD. Treatment of severe intrapatum asphyxia. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016;61(4):269-272. (In Russ.)].
12. O'Donnell CP, Kamlin CO, Davis PG, Carlin JB, Morley CJ. Interobserver variability of the 5-minute apgar score. JPediatr. 2006;149(4):486-489.
13. Antonucci R, Porcella A, Pilloni MD. Perinatal asphyxia in the term newborn. J Pediatr Neonat Individual Med. 2014;3(2):e030269.
14. Shah P, Riphagen S, Beyene J, Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004;89(2):F152-F155.
15. Голуб И.Е., Зарубин А.А., Михеева Н.И., Ваняркина А.С., Иванова О.Г. Влияние тяжелой асфиксии в родах на систему гемостаза у новорожденных в течении первого часа жизни. Общая реаниматология. 2017; 13(1): 17-23. [Golub IE, Zarubin AA, Mikheeva NI, Vanyarkina AS, Ivanova OG. The effect of severe birth asphyxia on the hemostasis system in newborns during the first hour of life. Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(1):17-23. (In Russ.)].
16. Ahearne CE, Boylan GB, Murray DM. Short- and long-term prognosis in perinatal asphyxia: an update. World J Clin Pediatr. 2016;5(1):67-74.
17. Bhagwani DK, Sharma M, Dolker S, Kothapalli S. To study the correlation of thompson scoring in predicting early neonatal outcome in post asphyxiated term neonates. J Clin Diagn Res. 2016;10(11):SC16-SC19.
18. Лихолетова Н.В., Горбачёв В.И., Нетёсин Е.С., Молчанов И.В. Устойчивое нарушение сознания: о вопросах терминологии (обзор литературы). Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(5): 393-9. [Likholeto-va NV, Gorbachev VI, Netesin ES, Molchanov IV. Stable disorder of consciousness: about terminology (review). Anesteziologiya i reanimatologiya. 2017;62(5):393-399. (In Russ.)].
19. Kwon JM, Guillet R, Shankaran S, Laptook AR, McDonald SA, Ehrenkranz RA, et al. Clinical seizures in neonatal hypoxic-ischemic encephalop-
athy have no independent impact on neurodevelopmental outcome: secondary analyses of data from the neonatal research network hypothermia trial. J Child Neurol. 2011;26(3):322-328.
20. Uria-Avellanal C, Marlow N, Rennie JM. Outcome following neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18(4):224-232.
21. Hannah C. Neonatal seizures. Advances in mechanisms and management. Clin Perinatol 2014;41(1):177-190.
22. Sánchez Fernández I, Morales-Quezada JL, Law S, Kim P. Prognostic value of brain magnetic resonance imaging in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a metaanalysis. J Child Neurol. 2017;32(13):1065-1073.
23. Franco A, Lewis KN. Neonatal cranial ultrasound: current perspectives. Rep Med Imaging. 2013;6(6):93-103.
24. Padden B, Scheer I, Brotschi B, Wohlrab G, Latal B, Bernet V. Does amplitude-integrated electroencephalogram background pattern correlate with cerebral injury in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy? J Paediatr Child Health. 2015;51(2):180-185.
25. Ter Horst HJ, Sommer C, Bergman KA, Fock JM, van Weerden TW, Bos AF. Prognostic significance of amplitude-integrated EEG during the first 72 hours after birth in severely asphyxiated neonates. Pediatr Res. 2004;55(6):1026-1033.
26. Ter Horst HJ, Brouwer OF, Bos AF. Burst suppression on amplitude-integrated electroencephalogram may be induced by midazolam: a report on three cases. Acta Paediatr. 2004;93(4):559-563.
27. Niemarkt HJ, Halbertsma FJ, Andriessen P, Bambang Oetomo S. Amplitude-integrated electroencephalographic changes in a newborn induced by overdose of morphine and corrected with naloxone. Acta Paediatr. 2008;97(1):132-134.
28. Olischar M, Davidson AJ, Lee KJ, Hunt RW. Effects of morphine and midazolam on sleep-wake cycling in amplitude-integrated electroencephalography in post-surgical neonates > 32 weeks of gestational age. Neonatology. 2012;101(4):293-300.
29. Norman E, Wikstrom S, Rosén I, Fellman V, Hellstrom-Westas L. Premed-ication for intubation with morphine causes prolonged depression of elec-trocortical background activity in preterm infants. Pediatr Res. 2013;73(1):87-94.
30. Osredkar D, Toet MC, van Rooij LGM, et al. Sleep-wake cycling on amplitude-integrated EEG in full-term newborns with hypoxic-ischemic enceph-alopathy. Pediatrics. 2005;115(2):327-332.
31. Hellstrom-Westas L, de Vries LS, Rosen I. An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn. London: Informa Healthcare; 2008.
32. Rakshasbhuvankar A, Paul S, Nagarajan L, Ghosh S, Rao S. Amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review. Seizure. 2015;33:90-98.
33. Kharoshankaya L, Stevenson NJ, Livingstone V, Murray DM, Murphy BP, Ahearne CE, et al. Seizure burden and neurodevelopmental outcome in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Dev Med Child Neurol. 2016;58(12):1242-1248.
34. Zhang D, Ding H, Liu L, Hou X, Sun G, Li L, et al. Diagnostic value of amplitude-integrated electroencephalogram in neonatal seizures. PLoS One. 2013;8(11):e78960.
Поступила 26.03.2018 Принята к печати 18.04.2018
