CC BY
58
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616.24-002-073.173
ДИАГНОСТИЧЕСКИМ КРИТЕРИИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Елена Петровна КАЛИНИНА, Елена Григорьевна ЛОБАНОВА
Владивостокский филиал ДНЦ ФПД СО РАМН — НИИ МКВЛ 690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г
Изучены степень нарушений функции внешнего дыхания, уровни трансформирующего ростового фактора в1 (ТОР-р1) и основного фактора роста фибробластов (ЬБвР) у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Предлагаемые критерии позволяют оценить степень тяжести обструктивной болезни легких и предвидеть возможное прогрессирование заболевания, что необходимо для дифференцированного, своевременного и качественного лечения.
Ключевые слова: обструктивная болезнь легких, спирография, трансформирующий ростовой фактор Р1, фактор роста фибробластов.
В настоящее время хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) страдает более 11 млн трудоспособного населения России. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежедневно в мире от нее умирает около 2,2 млн. человек [1—3]. Экономический ущерб, наносимый ХОБЛ, определяется трудопотерями, связанными с ее обострениями, и составляет около 2/3 всех трудопотерь от хронических неспецифических заболеваний легких. Продолжительность жизни инвалидов с ХОБЛ по данным А.Н. Кокосова [2] не превышает в среднем 6 лет, что в 3,5 раза меньше, чем при бронхиальной астме. В настоящее время в «Глобальной инициативе по ХОБЛ» (2006) для оценки функции органов дыхания и определения бронхообструктивной или ограниченной патологии легких используют спирографию, которая показывает имеющиеся нарушения бронхиальной проходимости на данный момент, но не позволяет прогнозировать дальнейшее течение и прогрессирование ХОБЛ [4]. Оценить ухудшение функции легких возможно только при повторном проведении спирографии через 6 месяцев и более, когда упущено время по предотвращению прогрессирования и не назначено своевременное лечение. При таком подходе остаются недостаточно исследованными общие закономерности развития и интегральные структурные аспекты течения ХОБЛ независимо от характера патологии, а также функционального состояния организма больного.
Общеизвестно, что ХОБЛ характеризуется обструкцией бронхов и формированием бронхиальной гиперреактивности.
В свою очередь, развитие ХОБЛ связанно с воспалением, включающим окклюзию дыхательных
путей слизистыми пробками, инфильтрацию слизистой оболочки бронхов клетками — эффекторами воспаления, гиперсекрецию слизи, нарушение целостности эпителиальной выстилки бронхов, нарушение микроциркуляции с образованием отека слизистой оболочки бронхов.
При воспалении в сыворотке крови последовательно секретируются такие цитокины, как трансформирующий ростовой фактор Р1 (ТОБ-р^ и фактор рост фибробластов Ь (ЬРОБ). Эти мак-рофагзависимые цитокины способствуют росту фибробластов, индукции неоваскуляризации и формированию грануляций и реэпитализации [5, 6]. ТОР-р1 участвует в процессах воспаления, тканеобразования и репарации, снижение его содержания свидетельствует об отсутствии супрессии пролиферации лимфоцитов и патологической индукции синтеза провоспалительных цитокинов [7—10]. Учитывая особенности течения ХОБЛ, способствующие ухудшению нарушенной бронхиальной проходимости и реактивности иммунного ответа, актуальным остается поиск диагностических критериев, которые позволят оценить степень прогрессирования процесса с целью профилактики и полноценной реабилитации больных.
Целью данной работы является оценка прогностической значимости определения содержания ТОР-Р1 и ЬБОБ в сыворотке крови при развитии ХОБЛ.
Материалы и методы
Под наблюдением в течение года находилось 48 больных ХОБЛ, средний возраст 58,4 ± 3,2 лет. Постановка диагноза ХОБЛ основывалась на клинико -эпидемиологических, лабораторно -ин -струментальных и рентгенологических данных в
Калинина Е.П. — к.м.н., н.с. лаборатории биомедицинских исследований
Лобанова Е.Г. — к.м.н., н.с. лаборатории биомедицинских исследований, e-mail: [email protected]
соответствии с Международной статистической классификацией болезней, травм и причин смерти Х пересмотра (МКБ-10, 1992 г.), Федеральной программой по ХОБЛ (2004 г.), рекомендациями GOLD и приказом № 300 Министерства здравоохранения РФ от 9 октября 1998 года. Из групп наблюдения были исключены пациенты с аллергическими, аутоиммунными и хроническими инфекционными заболеваниями. Группу контроля составили 20 человек, не имеющие хронической бронхолегочной патологии и аллергических заболеваний, некурящие, с нормальной функцией внешнего дыхания, подтвержденной соответствующими клиническими и лабораторными методами обследования.
Бронхиальная проходимость оценивалась по показателям объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индексу ОФВ1/ФЖЕЛ. За бронхиальную обструкцию принимались показатели ОФВ1 < 80 % и ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %. Содержание bFGF и TFG-Pj в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (Duoset system, США).
Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием прикладной программы «Statistica 6.6». Результаты представлены в виде M ± m, где M — среднее арифметическое значение, m — ошибка среднего арифметического значения. Различия между группами оценивали с помощью критерия Стьюдента, достоверными считались результаты при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования степени нарушения функции внешнего дыхания и уровня секреции TGF- Pj и bFGF представлены в таблице. Среди пациентов с ХОБЛ 19 человек имели легкую степень нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) — ОФВ1 79,6 ± 2,1 % и ОФВ1/ФЖЕЛ 77,6 ± 1,5 %, средняя длительность заболевания у них была
9,7 ± 2,3 года, средний возраст — 56 ± 1,2 лет. Средняя степень нарушений ФВД выявлена у 17 пациентов, у которых уровень ОФВ1 составлял
58,2 ± 4,1 % и ОФВ/ФЖЕЛ - 66,2 ± 2,1 %, средний возраст — 59,2 ± 2,9 лет, длительность заболевания — 12,8 ± 3,1 лет. Остальные 12 обследованных в возрасте 62,8 ± 4,1 лет имели длительность заболевания 18,2 ± 2,5 лет и тяжелые нарушения функции внешнего дыхания: ОФВ1 на уровне 43,9 ± 2,1 %, ОФВ/ФЖЕЛ — 57,3 ± 2,1 % от должной.
В результате анализа лабораторных показателей у обследованных пациентов с ХОБЛ выявлены различные варианты сочетаний уровней секреции ТОБ-р1 и ЬБОБ в зависимости от нарушений проходимости бронхиального дерева по сравнению с контрольной группой (табл.).
Продукция ТОБ-Р1 и ЬБОБ отличалась у больных ХОБЛ с разной степенью прогрессирования бронхиальной проходимости. У пациентов с ОФВ1 > 80 % уровень исследуемых цитокинов в сыворотке крови был снижен; у пациентов с ОФВ1 < 80 %, но > 50 % от должного синтез ТОБ-р1 продолжал снижаться, но содержание ЬБОБ оставалось на уровне показателей, характерных для легкой степени нарушений бронхиальной проходимости. У пациентов с ОФВ1 < 50 % от должного, т. е. имеющих тяжелые нарушения бронхиальной проходимости, обращало на себя внимание существенное снижение концентрации ТОБ-р1 и увеличение содержания ЬБОБ (р < 0,01), что является неблагоприятным сочетанием факторов, способствующим резкому прогрессированию заболевания. Данные результаты исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости указывают на отсутствие адекватного соотношения степени тяжести заболевания и уровня ТОБ-р1 и присутствие патологической индукции синтеза ЬБОБ. Это способствует, с одной стороны, рецидивирующему течению хронического воспаления, с другой — активному замещению
Таблица
Зависимость показателей бронхиальной проходимости от уровня секреции цитокинов в сыворотке крови у больных ХОБЛ, М ± т
Обследованные Показатели бронхиальной проходимости Содержание, пг/мл
ОФВ1 ОФВ/ФЖЕЛ TGF-Pj bFGF
Здоровые > 100 % > 80 % 1460,4 ± 17,3 43,3 ± 1,02
Больные ХОБЛ, степень тяжести: легкая средняя тяжелая > 80 % от должного < 80 %, но > 50 % от должного < 50 % от должного < 70 % от должного < 70 % от должного < 70 % от должного 1122,71 ± 20,6* 1018,9 ± 10,1** 1025,5 ± 11,7** 37,2 ± 0,08** 38.1 ± 0,07* 40.1 ± 0,9*
Примечание: отличие от соответствующего показателя контрольной группы достоверно: * — при р < 0,05, ** — при р < 0,01.
нормальной легочной ткани на фиброзную, т. е. постоянному прогрессированию необратимой бронхиальной обструкции. Снижение уровня этих цито-кинов нарушает индукцию нейтральных протеиназ и замедляет процесс восстановления внеклеточного матрикса [4, 6]. Продукция ЬБОБ способствует подавлению ангиогенеза, затруднению формирования грануляционной ткани и реэпитализации. ТОБ^ участвует в процессах воспаления, тканеобразова-ния и репарации. Уменьшение содержания ТОБ^ свидетельствует об отсутствии должной регуляции хронического воспаления, которое проявляется пониженной супрессией пролиферации лимфоцитов и патологической индукцией синтеза провос-палительных цитокинов, что приводит к развитию многофокусного воспаления с лейкоцитарной инфильтрацией тканей [7—10]. Таким образом, если отсутствует необходимый уровень синтеза одного из самых важных факторов ограничения воспалительного ответа — ТОБ-р1 — в сочетании с повышенной продукцией ЬБОБ, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, происходит замещение тканей легкого фиброзной тканью.
Для доказательства прогностической значимости критериев степени тяжести больные с ХОБЛ находились под наблюдением в течение года. В результате динамического наблюдения пациентов с ХОБЛ, имеющих снижение содержания ТОБ-Р1 и ЬБОБ в сыворотке крови до неблагоприятных для данного заболевания уровней, отмечалось ухудшение функции внешнего дыхания, плохо корригирующееся лечением. Эти данные показывают, что оценка реактивной способности иммунокомпетентных клеток по уровню ТОБ-Р1 и ЬБОБ в крови является достоверным, информативным диагностическим критерием, показанным всем больным ХОБЛ для оценки прогрессирования нарушений бронхиальной проходимости.
Результаты исследования позволили определить уровень секреции ТОБ-р1 и ЬБОБ в сыворотке крови для прогнозирования риска прогрессирования ХОБЛ. При спонтанном уровне продукции ТОБ-р1 в крови не ниже 11 202,0 пг/мл и ЬБОБ менее
37,2 пг/мл в сыворотке крови ожидается благоприятное течение ХОБЛ, т. е. снижение ОФВ1 не более 50 мл в год, а при соответствующих значениях менее 1036,5 и более 37,5 пг/мл прогнозируется неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 более чем на 50 мл в год. Сопоставление результатов подтвердило достоверность предложенного метода прогноза прогрессирования нарушений бронхиальной проходимости. Уровни секреции ТОБ-Р1 < 1025,5 пг/мл и ЬБОБ > 40,1 пг/мл у пациентов с ХОБЛ можно рассматривать в качестве критериев прогрессирования заболевания.
Полученные результаты позволяют заключить, что уровень ТОБ- Р1 < 1025,5 пг/мл, а ЬБОБ > 40,1 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 более чем на 50 мл в год. Ран-
ний прогноз неблагоприятного течения заболевания способствует своевременному назначению адекватного лечения больных ХОБЛ.
Литература
1. Гусейнов Х.Ю. Распространенность хронического бронхита (по материалам эпидемиологических исследований) // Пробл. туберкулеза. 2000. (5). 54-56.
GuseinovH. Yu. Prevalence ofa chronic bronchitis (on materials of epidemiological researches) // Probl. tuberculyeza. 2000. (5). 54-56.
2. Пат. 2231789 РФ. Способ определения степени тяжести хронического бронхита / Калинина Е.П., Журавская Н.С., Исаченко Е.Г.; опубл. 27.06.2004.
Patent 2231789 RF. A method of definition of a degree of weight of a chronic bronchitis / Kalinina Е.Р., Zhuravskaja N.S., Isachenko E.G.; published 27.06.2004.
3. Кокосов A.H. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический
очерк // Терапевт. арх. 2000. (3). 75-77.
Kokosov A.N. Chronic bronchitis and obstructive illness of lung: an analytical sketch // Therapevt. агск 2000. (3). 75-77.
4. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: бИнОМ, 1999. 512 с.
Chuchalin A. G. Chronic obstructive illnesses of lung. M.: BINOM, 1999. 512 p.
5. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практическое руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. 61 с.
Chronic obstructive illness of lung: Practical guidance for doctors. M.: Meditsina, 2004. 61 p.
6. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета. М.: Национальная академия микологии, 2003. 368 с.
Novikov D.K. Pathology of the immune system. M.: Natsional’naya akademiya mikologii, 2003. 368 p.
7. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000. 231 с.
Totoljan A.A., Freidlin I.S. Cell of immune system. SPb.: Nauka, 2000. 231 p.
8. Полетаев A.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндо-кринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002. 168 с.
Poletaev A.B., Morozov S. G, Kovalev I.E. Regulatory metasystem (immunoneuroendocrine regulation of a homeostasis). M.: Meditsina, 2002. 168 p.
9. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокрин-ные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. (5). 4-7.
Freidlin I.S. Parakrine and а^оЫ^ mechanisms cytokyne immunoregulation // Immunology. 2001. (5). 4-7.
10. Decramer M., Roussos C.S., Rodriguez-Roisin R. Cytokines and obstructive lung disease: introduction // Eur. Respir. J. 2001. 18. 1-2.
DIAGNOSTIC CRITERION OF PROGRESSING OF THE CHRONIC OBSTRUCTIVE ILLNESS LUNG
Elena Petrovna KALININA, Elena Grigorivna LOBANOVA
The Vladivostok department of the Far East centre of science of physiology and respiratory pathology of SB RAMS — Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment 690105, Vladivostok, Russkaya st., 73g
The degree of disorders of function external breath, level of secretion transforming growth factor Pj (TGF-Pj) and fibroblast growth factor basic (BFGF) at patients with chronic obstructive illness lung is investigated. Suggested criteria allow to estimate a degree weight obstructive illness lung and to expect possible progressing the disease that is necessary for the differentiated, duly and qualitative treatment.
Key words: obstructive illness lung, spirography, transforming growth factor pp fibroblast growth factor
basic.
Kalinina E.P. — candidate of medical sciences, senior researcher of the laboratory of biomedicine researches Lobanova E.G. — candidate of medical sciences, research worker of the laboratory of biomedicine researches, e-mail: [email protected]
