CC BY
51
УДК 616.24-002.2-008.64:616.85-022-092.19
ЭКСПРЕССИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫМИ КЛЕТКАМИ ЭНДОКАННАБИНОИДНОГО СВ2 РЕЦЕПТОРА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Е.ГЛобанова, Ю.К.Караман, П.В.Борщев, Т.А.Гвозденко
Владивостокский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток,
ул. Русская, 73г
РЕЗЮМЕ
Изучен уровень экспрессии эндоканнабиноид-ного СВ2 рецептора на мононуклеарных лейкоцитах у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) разной степени тяжести. Обследовано 65 человек, из них 37 пациентов с ХОБЛ I-II стадии в фазе ремиссии и 28 здоровых добровольцев. В сыворотке крови оценивали уровень фактора некроза опухоли (TNF-a), рецептора к TNF-al (s-TNFa RI (р55)), интерлейкина-8 (IL-8), основного фактора роста фибробластов (bFGF), трансформирующего фактора роста pi (TFGpi). Экспрессию СВ2 рецептора изучали на мононуклеарных лейкоцитах методом проточной цитофлюо-рометрии. Показано, что с утяжелением течения заболевания (ХОБЛ II стадии) усиливается дисбаланс продукции цитокинов в сторону увеличения TNF-a, bFGF, TGF-р и снижения IL-8, что свидетельствует о наличии системной воспалительной реакции, дизрегуляции сигнальных механизмов иммунного ответа. Исследование уровня экспрессии СВ2 рецептора у больных ХОБЛ I стадии выявило незначительное снижение числа иммунных клеток, экспрессирующих СВ2 рецептор. У больных ХОБЛ II стадии количество мононуклеарных лейкоцитов, экспрессирующих СВ2 рецептор, снизилось в 2,3 раза относительно группы здоровых. Таким образом, клеточно-молекулярный механизм развития хронического воспаления при ХОБЛ сопряжен с нарушением экспрессии эндоканнабино-идного СВ2 рецептора. Чем меньше экспрессируется СВ2 рецептор, тем сильнее нарушается регуляция иммунного ответа, что указывает на реципрокный характер интеграции иммунной и эндоканнабино-идной систем.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, системное воспаление, эндоканнабиноид-ная система.
SUMMARY
EXPRESSION OF ENDOCANNABINOID CB2 RECEPTOR BY IMMUNE CELLS AT CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
E.G.Lobanova, Yu.K.Karaman, P.B.Borshchev, T.A.Gvozdenko
Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology’ and Pathology’ of Respiration of Siberian Branch RAMS - Research Institute of Medical Climatology’ and Rehabilitation Treatment, 73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105, Russian Federation
The expression level of endocannabinoid CB2 receptor at mononuclear leukocytes of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with various degrees of severity was studied. 65 patients were examined including 37 people with COPD of I-II stages in remission and 28 healthy volunteers. The blood serum was studied to estimate the level of tumor necrosis factor (TNF-a), its receptor (s-TNFa RI (p55)), inter-leukin-8 (IL-8), basic growth factor of fibroblasts (bFGF) and transforming growth factor pi (TFGpi). CB2 receptor expression was studied at mononuclear leukocytes by flow cytofluorometry. It is shown that with the worsening of the disease (COPD II stage) the imbalance of cytokine production towards the growth of TNF-a, bFGF, TGF-p and reduction of IL-8 increases, which indicates the presence of a systemic inflammatory response and deregulation of signaling mechanisms of the immune response. The study of the expression level of CB2 receptor in patients with COPD of I stage revealed a slight decrease in the number of immune cells expressing CB2 receptor. In patients with COPD of II stage the number of mononuclear leukocytes expressing CB2 receptor decreased 2.3 times in comparison with healthy patients. Thus, the cellular and molecular mechanism of chronic inflammation at COPD is associated with the violation of the CB2 receptor expression. The less CB2 receptor is expressed, the more the impaired regulation of the immune response is, which indicates the reciprocal nature of the integration of the immune system and endocannabinoid system.
Key words: chron ic obstructive pulmonary disease, systemic inflammation, endocannabinoid system.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему [3, 11]. Патогенетической основой прогрессирующей обструкции дыхательных путей при ХОБЛ служит хронический воспалительный процесс в легких, когда в ответ на действие повреждающих факторов нарушается баланс между активностью про- и противовоспалительных процессов [8]. Наряду с развитием очагового воспаления, характерной особенностью хронических заболеваний органов дыхания является формирование системного воспалительного процесса, представляющего платформу для последующих патофизиологических изменений, приводящих к внелегочным проявлениям заболевания [2, 6]. Возникновение и персистенция системного воспаления при респираторной патологии остаются малоизученными.
Концепция системного воспаления относительно нова и все чаще в литературе появляются данные о новых ее участниках.
Важным звеном, участвующим в регуляторных механизмах иммунометаболического ответа клетки и опосредующим интенсивность воспалительных процессов, является особая сигнальная система - эндокан-набиноидная [4, 8]. Данная система состоит из рецепторов 1 и 2 типов (СВ,. СВ2), эндоканнабиноидов (анандамид, 2-арахидонилглицерол и др.) и ферментов, ответственных за их синтез и разрушение [8, 12]. СВ! рецепторы экспрессируются клетками нервной системы и отвечают за двигательные и когнитивные функции, пищевое поведение. Эндоканнабиноидные СВ2 рецепторы локализуются преимущественно на клетках иммунной системы, в связи с чем им отводится важная роль в иммунных реакциях [12]. Эндоканнаби-ноидный СВ2 рецептор способен регулировать уровень медиаторов воспаления, ограничивать их выделение, контролировать воспалительный процесс на стадии физиологической защиты [12]. Ранее было показано, что реактивность иммунной системы напрямую зависит от интенсивности экспрессии СВ2 рецептора [5]. Так, в условиях нормы повышенная экспрессия СВ2 рецептора способствует сохранению физиологического баланса между синтезом про- и противовоспалительных медиаторов. В то время как снижение экспрессии СВ2 рецептора запускает программу лимитирования функции эндоканнабиноидной системы, что, напротив, приводит к активации иммунной системы. Однако отсутствие сведений о характере экспрессии СВ2 рецептора в условиях системного воспаления, когда наблюдается дизрегуляция иммунного ответа, не позволяет определить роль и место эндоканнабиноидной системы в механизмах развития многих заболеваний, ассоциированных с воспалением.
Целью работы стало изучение уровня экспрессии эндоканнабиноидного СВ2 рецептора на мононуклеар-ных лейкоцитах у больных ХОБЛ разной степени тяжести.
Материалы и методы исследования
Обследовано 65 человек, в том числе 37 больных (основная группа), находившихся на лечении в клинике Владивостокского филиала ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН - НИИ МКВЛ с диагнозом ХОБЛ I и II стадии в периоде ремиссии, и 28 здоровых добровольцев в возрасте 23-55 лет (32,2±8,2 года), не курящих, с нормальной функцией внешнего дыхания (контрольная группа). Исследование было одобрено этическим комитетом, все обследуемые подписали форму добровольного информированного согласия. Бронхиальная проходимость оценивалась по показателям объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ^ и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индексу ОФВ|/ФЖЕЛ. За бронхиальную обструкцию принимались показатели ОФВ|<80% и ОФ В | /ФЖЕЛ<70%. Среди пациентов с ХОБЛ у 21 больного диагностирована легкая степень нарушений функции внешнего дыхания (параметры ОФВ, в пре-
делах 79,6±2,1% и ОФВ^ФЖЕЛ - 77,6±1,5%), средняя длительность заболевания у них была 7,2±1,8 года, средний возраст составлял 43,0±1,0 года. Показатели ОФВ! в пределах 58,2±4,1% и ОФВ^ФЖЕЛ -66,2±2,1%, соответствующие средней степени нарушений функции внешнего дыхания, имели 16 пациентов в возрасте 55,1±3,1 лет и длительностью заболевания 13,4±3,5 года. Диагноз ХОБЛ выставлялся в соответствии с критериями МКБ-10 (1992 г.) и GOLD (2009 г.) [11].
Активность воспалительного процесса оценивали по состоянию цитокинового статуса. Изучали содержание в сыворотке крови фактора некроза опухоли (TNF-а), рецептора к TNF-al (s-TNFa RI (р55)), интерлейкина-8 (IL-8), основного фактора роста фиб-робластов (bFGF), трансформирующего фактора роста pi (TFG-pi). Уровень цитокинов определяли иммуно-ферментным методом с использованием наборов фирмы «Genzyme diagnostics». Измерения проводили в плоскодонных 96-луночных планшетах на спектрофотометре Bio-tek Power Wave (США).
Экспрессию эндоканнабиноидного СВ2 рецептора изучали на мононуклеарных лейкоцитах с помощью соответствующих антител (Santa Cruz Biotechnology, США) методом проточной цитофлюорометрии на проточном цитометре FACSCalibur (Becton Dickinson, США). Гейт (окно) популяции клеток устанавливали на основе комбинации прямого и бокового светорассеяния и размера клеток. При учете результатов подсчитывали 10 ООО клеток в гейте.
Статистическая обработка материала проведена при помощи программного пакета WinMDI 2.8. Статистическую значимость различий средних величин определяли по непараметрическим критериям Вилкок-сона, Уайта, при нормальном распределении - с использованием критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование цитокинового статуса у больных ХОБЛ выявило гиперцитокинемию (табл.). У пациентов с ХОБЛ I стадии зарегистрированы высокие значения TNF-a, s-TNFa RI (р55), bFGF, TGF-[3 по сравнению с группой контроля (р<0,001 для всех показателей). Уровень IL-8 не отличался от значений в контрольной группе. При II стадии ХОБЛ наблюдалось нарастание содержания в сыворотке крови TNF-a и его рецептора по сравнению с больными ХОБЛ I стадии. При этом пациенты с ХОБЛ II стадии имели низкий уровень IL-8, как относительно группы контроля, так и по сравнению с больными ХОБЛ I стадии. Содержание bFGF и TGF-P в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ II стадии было увеличено (р<0,001) относительно показателей, установленных у здоровых лиц.
Полученные результаты исследования свидетельствуют о наличии системной воспалительной реакции у больных ХОБЛ. Выявленные высокие значения TNF-a и s-TNFa RI указывают на хронизацию процесса. Известно, что растворимый ингибитор (s-TNFa RI) способствует длительному персистированию основного провоспалительного цитокина (TNF-a) в крово-
токе, приводя к возникновению некупирующегося хронического воспаления [1]. С утяжелением заболевания (при ХОБЛ II стадии) происходит угнетение синтеза противовоспалительного цитокина 1Ь-8, что свидетельствует о дисбалансе между про- и противовоспалительными процессами и нарушении цитокиновой регуляции иммунного ответа. Показателем дисфункции цитокиновой регуляции у больных ХОБЛ II стадии также стало снижение синтеза ТвБ-Р при сохранении значений ЬРСгР на уровне, характерном для легкой сте-
пени нарушений бронхиальной проходимости. Патологическая индукция синтеза ЬБОБ на фоне угнетения образования ТвБ-Р способствует рецидивирующему течению хронического воспаления, активации процессов фиброгенеза, прогрессированию необратимой бронхиальной обструкции [7, 9, 10]. Снижение образования ТСгР-Р свидетельствует об отсутствии должной регуляции хронического воспаления, которое усугубляется тяжестью ХОБЛ.
Таблица
Уровень цитокинов в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ в фазе ремиссии и здоровых лиц (М±т)
Цитокины, пг/мл Контрольная группа Больные ХОБЛ I стадии Больные ХОБЛ II стадии
TNF-a 2,6±0,1 4,3±0,3*** *7,3±0,5***
s-TNF-a RI (р55) 789,1±7,1 1523,4±11,0*** 2269,2±13,0***
IL-8 11,5±1,9 13,4±1,6 **5,8±0,9*
bFGF 38,3±0,8 53,9±0,3*** 51,1±0,4***
TGF-P 1865,4±11,3 48145,0±20,6*** 42133,1±10,1***
Примечание: (*) расположена справа - статистическая значимость различий относительно контрольной группы, слева - относительно группы больных ХОБЛ I стадии; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - уровень статистической значимости различий.
Полученные результаты исследования свидетельствуют о наличии системной воспалительной реакции у больных ХОБЛ. Выявленные высокие значения ТЫР-а и ь-ТЫРа Ы указывают на хронизацию процесса. Известно, что растворимый ингибитор (в-ТЫБа М) способствует длительному персистированию основного провоспалительного цитокина (ТЫР-а) в кровотоке, приводя к возникновению некупирующегося хронического воспаления [1]. С утяжелением заболевания (при ХОБЛ II стадии) происходит угнетение синтеза противовоспалительного цитокина 1Ь-8, что свидетельствует о дисбалансе между про- и противовоспалительными процессами и нарушении цитокиновой регуляции иммунного ответа. Показателем дисфункции цитокиновой регуляции у больных ХОБЛ II стадии также стало снижение синтеза ТвБ-Р при сохранении значений ЬБвБ на уровне, характерном для легкой степени нарушений бронхиальной проходимости. Патологическая индукция синтеза ЬБвБ на фоне угнетения образования ТвБ-Р способствует рецидивирующему течению хронического воспаления, активации процессов фиброгенеза, прогрессированию необратимой бронхиальной обструкции [7, 9, 10]. Снижение образования ТвБ-Р свидетельствует об отсутствии должной регуляции хронического воспаления, которое усугубляется тяжестью ХОБЛ.
Формирование системного воспаления при ХОБЛ
может быть опосредовано дизрегуляцией сигнальных механизмов иммунного ответа. Одной из причин нарушения регуляции иммунных реакций является изменение характера функционирования
эндоканнабиноидной системы. Известно, что каннаби-ноиды снижают общую сопротивляемость к бактериальным и вирусным инфекциям, пролиферацию лимфоцитов, синтез антител, активность клеток-кил-леров и макрофагов [13]. Лиганды каннабиноидных СВ2 рецепторов ингибируют сигнальный путь, запускающий активацию комплекса toll-like рецепторов CD14/TLR4/MD2, стимуляция которых приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6, TNF-a) и детерминации Th-1 иммунного ответа [13]. В работе C.A.Rouzer, L.J.Mamett [14] показано, что природные каннабиноиды вызывают увеличение, а не уменьшение супернатантной IL-1 активности и увеличение пролиферации В-лимфоцитов. Все эти данные предполагают сложный характер модуляции иммунного ответа каннабиноидами.
Для выявления характера функционирования эндоканнабиноидной системы в условиях системного воспаления проведен цитометрический анализ экспрессии СВ2 рецептора на мононуклеарных лейкоцитах (рис.).
Показано, что процентное содержание клеток у здоровых доноров, экспрессирующих на своей поверхности дифференцирующий антиген к рецептору СВ2,
составило более 90% от всех исследуемых клеток. У пациентов с I стадией ХОБЛ наблюдалось незначительное снижение числа иммунных клеток, экспрессирующих СВ2 рецептор. Так содержание лейкоцитов, содержащих на своей поверхности дифференцирующий антиген к СВ2 рецептору, составило 86% от всех исследуемых клеток (р<0,05). У больных ХОБЛ II стадией количество мононуклеарных лейкоцитов, экспрессирующих СВ2 рецептор, значительно уменьшилось, и составило 39% от всех исследуемых клеток (р<0,001). Следовательно, по мере утяжеления заболевания экспрессия эндоканнабиноидного СВ2 рецептора снижается, что, возможно, является причиной дизрегуляции иммунного ответа и формирования системного воспаления.
100 90 80 70 60 % 50 40 30 20
10 0
Здоровые лица ХОБЛ1 стадии ХОБЛ II стадии
Рис. Динамика количества мононуклеарных лейкоцитов (%), экспрессирующих СВ2 рецептор у больных ХОБЛ и здоровых лиц.
Примечание'. * -р<0,05; ** — р<0,001 - уровень статистической значимости различий относительно контрольной группы.
В настоящее время известно несколько сигнальных механизмов через которые каннабиноидные СВ2 рецепторы регулируют и контролируют реактивность иммунной системы: через ингибирование
аденилатциклазы и снижение образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ); путем блокирования экспрессии ОТ-кВ, запускающего активацию синтеза генов провоспалительных цитокинов; путем подавления активности МАР киназных (митоген активированные белки) сигнальных путей [8]. То есть, эн-доканнабиноидная система через контролирование и ограничение активации клеточно-молекулярных механизмов синтеза медиаторов сигнальных ОТ-кВ, МАР киназных, цАМФ путей регулирует интенсивность экспрессии интермедиатов воспаления. Выявленная ги-перцитокинемия у больных ХОБЛ согласуется с нарушением экспрессии СВ2 рецептора. По мере утяжеления заболевания снижается количество иммунных клеток, экспрессирущих СВ2 рецептор, усиливается дисбаланс в продукции цитокинов, что потенцирует формирование хронического воспаления.
Таким образом, клеточно-молекулярный механизм развития хронического воспаления сопряжен с нарушением экспрессии эндоканнабиноидного СВ2 рецеп-
тора. Чем меньше экспрессируется СВ2 рецептор, тем сильнее нарушается регуляция иммунного ответа и развивается системное воспаление. Следовательно, существует реципрокный характер интеграции иммунной и эндоканнабиноидной систем в условиях воспаления, характеризующийся угнетением экспрессии иммунокомпетентными клетками эндоканнабиноидного СВ2 рецептора при одновременной активации синтеза провоспалительных цитокинов. Так, у пациентов с ХОБЛ I стадии даже незначительное снижение экспрессии СВ2 рецептора сопровождается повышением образования провоспалительных (TNF-a, bFGF, TGF-P) цитокинов. В то же время гиперпродукция медиаторов воспаления компенсируется сохранением нормальных значений цитокинов, обладающих имму-носупрессорной активностью (IL-8). Отсюда следует, что высокая экспрессия СВ2 рецептора у больных ХОБЛ I стадии способствует поддержанию баланса между про- и противовоспалительными реакциями. С утяжелением заболевания (ХОБЛ II стадии) усиливается дисбаланс продукции цитокинов в сторону увеличения TNF-a, bFGF, TGF-P и снижения IL-8. Нарушение образования цитокинов у больных ХОБЛ
II стадии сопряжено с угнетением экспрессии СВ2 рецептора, что обусловливает дисфункцию регуляторных процессов иммунного ответа и развитие хронического системного воспаления.
В заключение следует подчеркнуть, что изучение аспектов сигнальной дизрегуляции иммунного ответа является превалирующим в установлении пусковых механизмов формирования системного воспаления не только при заболеваниях бронхолегочной системы, но и при внелегочных патологиях. Оценка сигнальных механизмов регуляции иммунных реакций при воспалении требует всестороннего и углубленного исследования. В этом контексте появление новых знаний о роли эндоканнабиноидной системы в иммунорегуляции может явиться последующей платформой для разработки новых медицинских технологий лечения и диагностики заболеваний органов дыхания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И.Гельцер [и др.] // Тер. арх. 2002. Т.74, №11. С.94-99.
2. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. 2007. Т.6, №4. С.9-21.
3. Зарембо И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность // Аллергология. 2006. №1. С.39-43.
4. Лобанова Е.Г. Роль эндоканнабиноидных рецепторов в регуляции иммунного ответа // Мед. иммунол. 2012. Т. 14, №3. С.189-194.
5. Лобанова Е.Г. Экспрессия эндоканнабиноидного периферического рецептора второго типа на иммуно-компетентных клетках при активации иммунной системы in vivo II Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.44. С.55-61.
6. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. 2004. ТЗ, №3. С.48-53.
7. Баланс цитокинов и изменения в иммунном статусе у больных хроническим бронхитом / Н.Ю.Соловьева [и др.] // Аллергол. и иммунол. 2003. Т.4, №1. С.5-11.
8. The endocannabinoid system: an overview / N.Battista [et al.] // Front. Behav. Neurosci. 2012. Vol.6. P.9.
9. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease // Pharmacol. Rev. 2004. Vol.56, №4. P.515-548.
10. Decramer М., Roussos C.S., Rodriguez-Roisin R. Cytokines and obstructive lung disease: introduction // Eur. Respir. J. 2001. Vol. 18, Suppl.34. P.l-2.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2009. URL: http://www.goldcopd.org.
12. СВ, and CB2 cannabinoid receptors differentially regulate the production of reactive oxygen species by macrophages / K.H.Han [et al.] // Cardiovasc. Res. 2009. Vol.84, №3. P.378-386.
13. Marquez L.,Abanades S.,AndreuM. Endocannabinoid system and bowel inflammation // Med. Clin. (Bare). 2008. Vol.131, №13. P.513—517.
14. Rouzer C.A., Mamett L.J. Endocannabinoid oxygenation by cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochromes P450: cross-talk between the eicosanoid and endocannabinoid signaling pathways // Chem. Rev. 2011. Vol.lll, №10. P.5899-5921.
REFERENCES
1. Gel'tser B.I., Markelova E.V., Prosekova E.V., Kochetkova E.A. Terapevticheskii arkhiv 2002; 74( 11):94— 99.
2. Gusev E.Y., Chereshnev V.A., Yurchenko L.N. Tsi-tokiny i vospalenie 2007; 6(4):9-21.
3. Zarembo I.A. Allergologiya 2006; 1:39—43.
4. Lobanova E.G. Meditsinskaya immunologiya 2012; 14:189-194.
5. Lobanova E.G. Bidleten' fiziologii i patologii dy-haniya 2012; 44:55-61.
6. Lysikova М., Wald М., Masinovsky Z. Tsitokiny i vospalenie 2004; 3:48-53.
7. Solov'eva N.Yu., Sennikova Yu.A., Grishina L.V, StarostinaN.M., Kozhevnikov VS., Sennikov S.V., Shirin-skiy V.S. Allergologiya i immunologiya 2003; 4(1):5—11.
8. Battista N., Di Tommaso М., Bari М., Maccarrone M. The endocannabinoid system: an overview. Front. Behav. Neurosci. 2012; 6:9.
9. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev. 2004; 56(4):515-548.
10. Decramer М., Roussos C.S., Rodriguez-Roisin R. Cytokines and obstructive lung disease: introduction. Eur. Respir. J. 2001; 18(Suppl.34):l-2.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2009. Available at: http://www.goldcopd.org.
12. Han K.H., Lim S., Ryu J., Lee C.W., Kim Y„ Kang J.H., Kang S.S., Ahn Y.K., Park C.S., Kim J.J. CB1 and CB2 cannabinoid receptors differentially regulate the production of reactive oxygen species by macrophages. Cardiovasc. Res. 2009; 84(3):378-386.
13. Marquez L., Abanades S., Andreu M. Endocannabinoid system and bowel inflammation. Med. Clin. (Bare) 2008; 131(13):513—517.
14. Rouzer C.A., Mamett L.J. Endocannabinoid oxygenation by cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochromes P450: cross-talk between the eicosanoid and endocannabinoid signaling pathways. Chem. Rev. 2011; 111(10):5899—5921.
Поступила 27.11.2012
Контактная информация Елена Григорьевна Лобанова,
кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований,
НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г.
E-mail: [email protected] Correspondence should be addressed to Elena G. Lobanova,
MD, PhD, Staff scientist of Laboratory of Biomedical Researches, Research Institute of Medical Climatology’ and Rehabilitation Treatment,
73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105. E-mail: is achenko [email protected]
