CC BY
30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.36-002+616.36-004:616-071 14.01.00 - Клиническая медицина
© А.В. Астахин, 0.0. Евлашева, Б.Н. Левитан, 2015
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ НЕЙРОДЕСТРУКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Астахин Александр Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: alex_astakhin@mail.ru.
Евлашева Ольга Олеговна, клинический ординатор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: olga-evlasheva@yandex.ru.
Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: bolev@mail.ru.
Проведено изучение концентрации основного белка миелина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у 22 больных хроническим гепатитом и 77 больных циррозом печени. Наибольший рост концентраций общего белка миелина и нейронспецифической енолазы был отмечен у больных циррозом печени со вторым и пятым типами портальной гемодинамики.
Ключевые слова: маркеры нейродеструкции, нейронспецифическая енолаза, основной белок миелина, хронический гепатит, цирроз печени, портальная гипертензия.
DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE OF NEURODESTRUCTION MARKERS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS AND LIVER CIRRHOSIS
Astakhin Aleksandr V., Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: alex_astakhin@mail. ru.
Evlasheva Olga O., Clinical Resident, Department of faculty therapy and occupational diseases with a course of postgraduate education, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: olga-evlasheva@yandex.ru.
Levitan Boleslav N.. Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: bolev@mail.ru.
We have studied the concentration of myelin basic protein and neuron-specific enolase in the serum of 22 patients with chronic hepatitis and 77 patients with liver cirrhosis. The greatest increase in the concentrations of myelin basic protein and neuro-specific enolase was observed in cirrhotic patients with the second and fifth types of portal hemodynamics.
Key words: neurodestruction markers, neuron-specific enolase, myelin basic protein, chronic hepatitis, liver cirrhosis, portal hypertension.
Введение. Хронические гепатиты и циррозы печени занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности в развитых странах и составляют актуальный раздел внутренней патологии [3, 8, 13]. Портальная гипертензия (111) - один из ведущих синдромов при циррозе печени (ЦП). Характерное для синдрома ПГ коллатеральное кровообращение, осуществляемое как по внутрипеченочным шунтам, так и по внепеченочным портокавальным анастомозам, является одной из главных причин нарушения метаболизма печеночных клеток, приводит к тяжелым нарушениям обмена веществ, нарастанию эндотоксинемии, способствует прогрессированию печеночной энцефалопатии [1, 5, 12]. В патогенезе печеночной энцефалопатии основную роль играет поражение центральной нервной системы (ЦНС) токсическими веществами, не обезвреженными патологически измененной
печенью [4, 6, 11]. Учитывая крайнюю агрессивность этих веществ, можно предположить, что под их воздействием происходит деструкция нервной ткани с высвобождением в жидкие среды организма продуктов ее распада.
Диагностической и прогностической значимости таких маркеров нейродеструкции, как общий белок миелина (ОБМ) и нейронспецифическая енолаза (НСЕ) при различных заболеваниях и патологических состояниях ЦНС посвящено достаточно большое количество работ [9, 10, 14, 15]. В то же время остается практически неизученным вопрос о роли этих общепризнанных маркеров повреждения нервной ткани при поражениях печени и их осложнениях. Имеющиеся сообщения носят единичный характер [2]. Изучение состояния ОБМ и НСЕ у больных хроническим гепатитом (ХГ) и ЦП в связи с развитием ПГ и особенностями расстройств печеночного и внепеченочного кровотока является актуальным и перспективным.
Цель: изучить диагностическую значимость определения концентрации основного белка миелина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови больных циррозом печени и хроническим гепатитом с учетом проявлений ПГ, при различных типах портальной гемодинамики.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач за период с 2008 по 2011 г. на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России на базе ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани было обследовано 99 больных с хроническими диффузными заболеваниями печени (22 пациента, страдающих ХГ и 77 человек - ЦП).
Исследования проводились на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации (клиническая история болезни и амбулаторная карта, заключения специалистов по параклиническим методам обследования). Контрольному исследованию были подвергнуты 30 практически здоровых лиц (доноры).
Больные поступали в клинику в стадии обострения основного заболевания. При постановке диагноза были использованы общепринятые классификации. Клинический диагноз устанавливали на основании жалоб больных, изучения анамнеза, физикальных данных, лабораторных и инструментальных методов исследования. Особое внимание в анамнезе уделяли оперативным вмешательствам, употреблению алкоголя и внутривенных наркотических препаратов, длительному применению гепа-тотоксичных лекарственных препаратов, наличию наследственных заболеваний.
Критерии исключения: сопутствующая патология ЦНС, лечение препаратами, обладающими побочным нейротоксическим эффектом.
Концентрации ОБМ и НСЕ в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуно-ферментного анализа при помощи наборов реагентов коммерческих тест-систем 449-5830 Б8Ь МБР (США) и 420-10 Ги^геЬю НСЕ (Швеция).
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ 81айзйса 6.0. Для количественного сравнения признаков двух несвязанных групп использовали параметрический 1>критерий Стьюдента. Корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г) проводили с применением критерия Спирмена. Различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Выраженные клинические проявления ПГ (наличие варикозно-расширенных вен пищевода II—IV степени, кровотечение из варикозно-расширенных коллатералей в анамнезе) наблюдались у 47 (58 %) больных ЦП. У 30 (42 %) пациентов явные клинические признаки ПГ отсутствовали.
Результаты изучения показателей ОБМ и НСЕ у больных ЦП в зависимости от выраженности синдрома ПГ представлены в таблице 1. Приведенные данные свидетельствуют о том, что хотя в группе больных ЦП без явных клинических проявлений синдрома ПГ уровень НСЕ в сыворотке крови был ниже, чем в группе пациентов с наличием варикозно-расширенных вен пищевода и составлял 8,1 ± 0,56 нг/мл и 8,4 ± 0,41 нг/мл, соответственно, полученные результаты достоверно не отличались (р > 0,05). В то же время концентрация НСЕ в обеих анализируемых группах больных была достоверно выше, чем в контрольной группе - 6,49 ± 0,41 нг/мл (р < 0,05).
Концентрация ОБМ в группе больных с выраженным синдромом ПГ, наличием портокавальных анастомозов была существенно выше, чем в группе больных ЦП без клинических проявлений ПГ и составляла 2,9 ± 0,39 нг/мл и 2,34 ± 0,37 нг/мл, соответственно. Однако найденное различие также не достигло статистической значимости (р > 0,05). В то же время уровень ОБМ в группе больных с клинически выраженным синдромом портальной гипертензии (2,9 ± 0,39 нг/мл) значимо превышал значения
характерные для здоровых доноров (р < 0,05), а у пациентов без явных признаков ПГ существенно не отличался от контроля.
Таблица 1
Сравнительная характеристика средних показателей концентрации ОБМ и НСЕ _у больных ЦП в зависимости от выраженности синдрома ПГ_
Объект исследования Концентрация ОБМ (нг/мл) Концентрация НСЕ (нг/мл)
Больные ЦП с клиническими 2,9 ±0,39 8,4 ±0,41
признаками портальной гипертензии (п = 47)
Р1 <0,05 <0,05
Больные ЦП без клинических признаков ПГ 2,34 ±0,37 8,1 ±0,56
(п = 30)
Р1 >0,05 <0,05
Р2 >0,05 >0,05
Контроль (п = 30) 1,9 ±0,3 6,49 ±0,41
Примечание: р1 - статистическая значимость различий показателей по сравнению с контролем, р2 - статистическая значимость различий показателей между больными ЦП с ПГ и без ПГ
На основании вышеизложенного можно предположить, что по мере прогрессирования синдрома ПГ у больных ЦП наблюдается тенденция к повышению уровня изучаемых маркеров нейродеструкции. В связи с этим было решено сопоставить некоторые параметры печеночно-воротного кровотока с состоянием ОБМ и НСЕ в сыворотке крови больных ХГ и ЦП.
Методом случайной выработки по данным дуплексного допплеровского сканирования была произведена оценка состояния портального кровообращения у 22 больных ХГ и 45 - ЦП. При анализе характера печеночно-воротного кровообращения условно были выделены пять типов портальной гемодинамики [7].
У 75 % больных ХГ был выявлен первый тип, у 8 % - четвертый тип и 17 % - второй тип портальной гемодинамики. Существенных различий в содержании исследуемых маркеров нейродеструкции в сыворотке крови больных ХГ с различными типами портальной гемодинамики выявлено не было. Это объясняется как малым числом наблюдений, так и отсутствием у большинства обследованных больных ХГ существенных расстройств портальной гемодинамики.
Полученные результаты у больных ЦП показали, что к первому типу портальной гемодинамики относилось 10 % больных ЦП, ко второму - 9 %, к третьему -11%, четвертому - 52 % и к пятому -18%. Показатели исследуемых маркеров нейродеструкции в сыворотке крови больных ЦП при различных типах портальной гемодинамики представлены в таблице 2.
Таблица 2
Содержание ОБМ и НСЕ в сыворотке крови больных ЦП с различными типами ПГ_
Типы портальной гемодинамики Количество обследованных больных ОБМ (нг/мл) НСЕ (нг/мл)
Первый 5 (10 %) 2,1+0,38 7,1+0,67
Второй 4 (9 %) 3,4 + 0,52 8,4 + 0,51
Третий 6 (11 %) 2,4 + 0,47 7,8 + 0,61
Четвертый 22 (52 %) 2,8 + 0,31 8,2 + 0,39
Пятый 8 (18 %) 4,1+0,39 9,3+0,53
Контроль (п = 30) 1,9 + 0,3 6,49 ±0,41
В группе больных ЦП с первым типом портального кровотока уровень как ОБМ, так и НСЕ был наименьшим, составив 2,1 ± 0,38 нг/мл и 7,1 ± 0,67 нг/мл, соответственно, и не отличался от значений, полученных у здоровых доноров (р > 0,05).
При первом типе воротного кровотока существенных изменений портальной гемодинамики выявлено не было.
В то же время из представленной таблицы видно, что наиболее выраженное повышение уровня изучаемых маркеров нейродеструкции (как ОБМ так и НСЕ) отмечается при пятом типе портального кровотока - 4,1 ± 0,39 нг/мл и 9,3 ± 0,53 нг/мл, соответственно, что значимо выше, чем при первом типе кровотока и в контроле (р < 0,05). Пятый тип портальной гемодинамики характерен для наиболее тяжелых больных ЦП, класса «С» по Child с выраженными признаками ПГ, наличием печеночной энцефалопатии и явлениями печеночно-клеточной недостаточности.
Обращает на себя внимание и значительное повышение уровня ОБМ при втором типе портального кровотока: 3,4 ± 0,52 нг/мл, что было существенно выше, чем в контроле, при первом, третьем и
четвертом типах портального кровотока. Причем различие с контролем и первым типом кровотока носило достоверный характер (р < 0,05). У всех обследованных больных со вторым типом портального кровотока концентрация ОБМ превышала нормальные значения.
Ко второму, гиперкинетическому, типу портальной гемодинамики относились преимущественно больные ЦП класса «А» по Child, в стадии компенсации, но с наличием признаков ПГ, с выраженными портосистемными анастомозами. Повышение концентрации такого маркера нейродеструкции, как ОБМ у этой категории больных можно объяснить только нарастающей эндотоксемией вследствие выраженного сброса крови по обходным шунтам в большой круг кровообращения. Концентрация НСЕ при втором типе портального кровотока также превышала значения, полученные при первом, третьем и четвертом типах, но выявленные различия были статистически незначимыми. Возможно, это объясняется малым числом наблюдений и/или сложными механизмами, обусловливающими состояние этого фермента в периферической крови, наличием изоферментов НСЕ.
Заключение. Во всех изучаемых группах больных циррозом печени, кроме пациентов с первым типом портального кровотока, концентрация нейронспецифической енолазы превышала значения, полученные в контроле (р < 0,05). По мере прогрессирования синдрома портальной гипертензии, нарастания эндотоксемии вследствие выраженного сброса крови по обходным шунтам в большой круг кровообращения у больных циррозом печени наблюдается тенденция к повышению уровня изучаемых маркеров нейродеструкции. Наиболее выраженное повышение уровня общего белка миелина и нейронспецифической енолазы отмечается при втором и пятом типе портального кровотока у больных с явными признаками портальной гипертензии с выраженными портокавальными анастомозами. Существенных различий в содержании исследуемых маркеров нейродеструкции в сыворотке крови больных ХГ с различными типами портальной гемодинамики выявлено не было. Полученные данные указывают на актуальность избранной темы, значимость результатов работы и необходимость дальнейших исследований в данной области с возможным применением результатов в клинической практике для улучшения диагностики хронического гепатита и цирроза печени.
Список литературы
1. Анисимов, А. Ю. Диагностическая и лечебная тактика у больных с синдромом портальной гипертензии / А. Ю. Анисимов, А. Ф. Якупов, А. Д. Юнусова // Вестник современной клинической медицины. - 2008. -Т. 1, № 1. - С. 115-124.
2. Евлашева, О. О. Маркеры нейродеструкции (общий белок миелина и нейронспецифическая енолаза) при хронической печеночной энцефалопатии / О. О. Евлашева, А. В. Астахин, Б. Н. Левитан // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - Режим доступа: http://www.science-education.ra/123-19208, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 23.06.2015.
3. Ивашкин, В. Т. Лечение осложнений цирроза печени : методические рекомендации для врачей / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская. - М. : Литтерра, 2011. - 59 с.
4. Ивашкин, В. Т. Заболевания печени и печеночная энцефалопатия / В. Т. Ивашкин, Ф. И. Комаров, И. О. Иваников // Российский медицинский журнал. - 2001. - Т. 3, № 12. - С. 150-155.
5. Ильченко, Л. Ю. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени / Л. Ю. Ильченко, Е. В. Винницкая, О. С. Васнев, А. В. Петраков, И. А. Шляховский // Фарматека. - 2007. - № 2. -С. 71-78.
6. Козлова, И. В. Практическая гастроэнтерология : руководство для врачей : в 2 ч. / И. В. Козлова, А. Л. Пахомова. - М. : Дрофа, 2010. - Ч. 2. - 496 с.
7. Левитан, Б. Н. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени / Б. Н. Левитан, Б. А. Гринберг // Визуализация в клинике. - 2001. - № 18. - С. 21-22.
8. Павлов, Ч. С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч. С. Павлов, Ю. О. Шульпекова, Б. В. Золотаревский, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15, № 2. - С. 13-20.
9. Торопова, H. Е. Оценка информативности нейронспецифической енолазы, определяемой иммуно-ферментным методом / H. Е. Торопова, Е. А. Дорофеева, С. П. Дворянинова, С. П. Васиева // Клиническая лабораторная диагностика. - 1995. - № 1. - С. 15-17.
10. Чехонин, В. П. Основной белок миелина. Строение, свойства, функции, роль в диагностике демиели-низирующих заболеваний / В. П. Чехонин, О. И. Турина, Т. Б. Дмитриева, А. В. Семенова, Е. А. Савченко // Биомедицинская химия. - 2000. - Т. 46, № 6. - С. 549-563.
11. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули / пер. с англ.; под ред. 3. Г. Апроксиной, Н. А. Мухина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 859 с.
12. Bari, К. Treatment of portal hypertension / К. Ban, G. Garcia-Tsao // World Journal of Gastroenterology. -2012.-Vol. 18, №11. -P. 1166-1175.
13. Day, C. P. Natural History of NAFLD : Remarkably benign in the absence of cirrhosis / C. P. Day // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, № 1.'- P. 375-378.
14. Persson, L. S-100 protein and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and serum : markers of cell damage in human central nervous system / L. Persson, H. G. Hardemark, J. Gustafsson, G. Rundstrom, I. Mendel-Hartvig, T. Esscher // Stroke. - 1987.'- Vol. 18, № 5. - P. 911-918.
15. Rabinowicz, A. Neuron-specific Enolase is Increased after single seizures during inpatient video/ecg monitoring / A. Rabinowicz, H. Reiber // Epilepsia. - 1996. - Vol. 37, № 2. - P. 122-125.
References
1. Anisimov A. Yu, Yakupov A. F., Yunusova A. D. Diagnosticheskaya i lechebnaya taktika u bol'nykh s sin-dromom portal'noy gipertenzii [Diagnostic and therapeutic approach in patients with portal hypertension syndrome] Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny [Journal of modern clinical medicine], 2008, vol. 1, no. 1, pp. 115-124.
2. Evlasheva O. O. Markery neyrodestruktsii (obshchiy belok mielina i neyronspetsificheskaya enolaza) pri khronicheskoy pechenochnoy entsefalopatii [Markers of neurodestruction (myelin basic protein and neuro-specific enolase) in chronic hepatic encephalopathy] Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of Science and Education ], 2015, no. 3. Available at: http://www.science-education.ru/123-19208 (accessed 23 June 2015).
3. Ivashkin V. T„ Maevskaya M. V. Lechenie oslozhneniy tsirroza pecheni: metodicheskie rekomendatsii dlya vrachey [Treatment of complications of liver cirrhosis: guidelines for doctors]. Moscow, Litterra, 2011, 59 p.
4. Ivashkin V. T., Komarov F. I., Ivanikov I. O. Zabolevaniya pecheni i pechenochnaya entsefalopatiya [Liver diseases and hepatic encephalopathy] Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal], 2001, vol. 3, no. 12. pp. 150-155.
5. Il'chenko L. Yu., Vinnitskaya E. V., Vasnev O. S., Petrakov A. V., Shlyakhovskiy I. A. Problemy diagnostic i lecheniya osnovnykh oslozhneniy tsirroza pecheni [Problems of diagnosis and treatment of major complications of liver cirrhosis ]. Fannateka [Pharmateca], 2007, vol. 2. pp. 71-78.
6. Kozlova I. V., Pakhomova A. L. Prakticheskaya gastroenterologiya: rukovodstvo dlya vrachey v 2 ch., Ch. 2 [Practical gastroenterology: a guide for physicians in 2 parts. Part 2]. Moscow, Drofa, 2010, 496 p.
7. Levitan B. N„ Grinberg B. A. Osobennosti portal'nogo krovotoka pri khronicheskikh gepatitakh i tsirrozakh pecheni [Portal blood flow in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis]. Vizualizatsiya v klinike [Visualization in the clinic], 2001, no. 18, pp. 21-22.
8. Pavlov Ch. S., Shul'pekova Yu. O., Zolotarevskiy B. V., Ivashkin V. T. Sovremennye predstavleniya o pato-geneze, diagnostike i lechenii fibroza pecheni [Modern views on the pathogenesis, diagnosis and treatment of liver fibrosis] Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of gastroenterology, gepa-tology, koloproctology ], 2005, vol. 15, no. 2, pp. 13-20.
9. Toropova N. E. Dorofeeva E. A., Dvoryaninova S. P., Vasieva S. P. Otsenka infonnativnosti neyronspetsi-ficheskoy enolazy, opredelyaemoy immunofermentnym metodom [Assessment of the informative value of neuron specific enolase, determined by enzyme-linked immunosorbent assay]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika [Clinical laboratory diagnostics], 1995, no. 1, pp. 15-17.
10. Chekhonin V. P., Gurina O. I., Dmitrieva T. B„ Semenova A. V., Savchenko E. A. Osnovnoy belok mielina. Stroenie, svoystva, funktsii, rol' v diagnostike demieliniziruyushchikh zabolevaniy [Myelin basic protein. Structure, physico-chemical properties, biological function and diagnostic significance for the demyelinating diseases]. Biomed-itsinskaya khimiya [Biomedical chemistry], 2000, vol. 46, no. 6. pp. 549-563.
11. Sherlok Sh., Duli Dzh. Zabolevaniya pecheni i zhelchnykh putey [Diseases of the liver and biliary tract]. Moscow, GEOTAR Meditsina, 2002, 797 p.
12. Bari K„ Garcia-Tsao G. Treatment of portal hypertension. World Journal of Gastroenterology, 2012, vol. 18, no. 11, pp. 1166-1175.
13. Day C. P. Natural History of NAFLD: Remarkably benign in the absence of cirrhosis. Gastroenterology, 2005, vol. 129, no. 1, pp. 375-378.
14. Persson, L„ Hardemark H. G., Gustafsson J., Rundstrom G., Mendel-Hartvig I., Esscher T. S-100 protein and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system. Stroke, 1987, vol. 18, no. 5, pp. 911-918.
15. Rabinowicz, A., Reiber H. Neuron-specific enolase is increased after single seizures during inpatient video/ecg monitoring. Epilepsia, 1996, vol. 37, no. 2, pp. 122-125.
