CC BY
35
Диабетическая невропатия. Современные тенденции антиоксидантной терапии
И.В. Кузина, И.В. Гурьева
Федеральное бюро медико-социальной экспертизы, Москва
Несмотря на значительные успехи в клинической и экспериментальной эндокринологии распространённость сахарного диабета продолжает увеличиваться. По прогнозам экспертов ВОЗ к 2025 году в мире будет насчитываться более 300 миллионов больных сахарным диабетом.
Характерным осложнением сахарного диабета являются различные варианты невропатии. Около 70 % поражений нервной системы при сахарном диабете приходится на полиневропатию, характеризующуюся диффузным или локальным повреждением периферических соматических нервных волокон [1-4]. По данным различных эпидемиологических исследований, распространённость диабетической полиневропатии варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев: частота выявления полиневропатии при клиническом исследовании составляет 20 %, а при проведении электромиографического исследования 80 % [2, 3].
Среднее время развития диабетической полиневропатии составляет около 9 лет с момента манифестации сахарного диабета [7)]. Учитывая, что практически в половине случаев сахарный диабет 2 типа выявляется на 5-7 году заболевания, 20-30 % этих больных имеют диабетическую невропатию к моменту установления диагноза сахарного диабета [4, 5].
Согласно Международному руководству по амбулаторному ведению диабетической периферической невропатии: диабетическая периферическая невропатия - это наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферического нерва у больных сахарным диабетом после исключения других причин поражения [6].
В 10 % случаев поражение периферических нервных волокон при сахарном диабете может развиваться вследствие прочих патологических процессов: алкогольной интоксикации, аутоиммунных заболеваний, нарушения функции щитовидной железы, дефицита витаминов группы В, специфических инфекционных заболеваний, отравления тяжёлыми металлами и пр.
Частота развития полиневропатии среди больных 1 и 2 типом сахарного диабета примерно одинакова, по данным эпидемиологического исследования, проведённого P. Dyck, составляет 54 и 45 % соответственно [7]. Наиболее часто как при сахарном диабете 1 типа, так и при сахарном диабете 2 типа заболевание начинается с поражения нерв-
ных волокон нижних конечностей, при отсутствии лечения прогресс диабетической полиневропатии приводит к развитию нарушений в руках.
В своем прогрессирующем развитии диабетическая полиневропатия проходит 3 стадии, выделенные P. Dyck и соавт. в 1988 году, дополненные и рекомендованные в международном руководстве по диабетической невропатии (таблица) [3, 6].
В субклинической стадии у больных не наблюдается клинических симптомов и признаков поражения. Дальнейшее развитие полиневропатии определяет уровень развития здравоохранения, проведение нейрофизиологических методов обследования и назначение адекватных мер по предотвращению развития этого осложнения. Если больному в субклинической стадии поражения не проводится специальных методов обследования, диагноз остаётся не установленным, и не принимаются меры по предотвращению дальнейшего развития полиневропатии, осложнение переходит в клиническую стадию.
Клиническая стадия диабетической полиневропатии сопровождается активной симптоматикой. Больных беспокоят боли, жжение, онемение, парестезии (ощущения песка в носках, мурашек). Часто симптомы носят столь экзотический характер, что больной стесняется активизировать на своих ощущениях внимание врача (ощущение «ползанья по ногам насекомых», «щекотания пером», «ноги грызут мыши» и т. д.).
Наиболее частой причиной обращения таких пациентов являются боли, они носят различный характер - ноющие, режущие, колющие, пронзающие. Болевые ощущения часто достигают значительной интенсивности, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее прикосновение к коже вызывает резкое обострение боли. Боли могут быть острыми и хроническими, могут, не поддаваясь лечению, существовать месяцы или даже годы. Хронические боли сопровождаются нарушением физиологических функций и психологическими проблемами и значительно ухудшают качество жизни больных. Следует отметить, что до сих пор диабетическая полиневропатия как причина болевого синдрома плохо диагностируется, только 35 % врачей устанавливают правильно диагноз, поэтому около 50 % больных с хронической болевой формой полиневропатии никогда ранее не получали адекватного обезболивающего лечения [8].
Дальнейшее развитие диабетической невропатии приводит к тотальному поражению нервных волокон и появлению поздних осложнений: язвенных дефектов, нейроостеоартропатии, которые в свою очередь являются причиной ампутаций части стопы или даже голени.
Ключом успешного ведения больных с диабетической полиневропатией является корректная установка диагноза и агрессивный подход к лечению.
Наиболее широко для лечения болевой невропатии применяются антидепрессанты, антикон-вульсанты, трамадол и другие обезболивающие препараты, однако все они направлены только на
Таблица. Стадии диабетической невропатии
Н0 Нет признаков диабетической невропатии
Н1 Субклиническая невропатия: симптомов и признаков нет, нарушения выявляются при проведении нейрофизиологических исследований
Н2 Клиническая невропатия: наличие симптомов, нарушения по данным нейрофизиологических исследований, нарушения по данным неврологического осмотра и результатам полуколичественных неврологических тестов
Н3 Стадия осложнений невропатии: развитие язвенных дефектов, нейроостеоартропатии, нетравматические ампутации
оо о о
OJ
ю
ю I
LH
го
Рисунок. Патогенез диабетической полиневропатии
Метаболические нарушения
снятие болевых ощущений, без влияния на патогенетические механизмы невропатии.
Патогенез диабетической невропатии
В настоящее время доказано, что основным фактором риска развития диабетической полиневропатии является длительное нарушение метаболизма гипергликемия [4, 9, 10], а патогенез диабетической полиневропатии является гетерогенным процессом (рисунок).
Способность глюкозы проникать в нервные клетки, независимо от инсулина, приводит к тому что она не может в полной мере включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация ферментативного окисления глюкозы - полио-лового пути. Активация полиолового пути означает накопление в нервной ткани сорбитола, продукта ферментативного окисления глюкозы под действием альдозоредуктазы. Этот фермент активен, но обладает низким сродством к глюкозе и соответственно при наличии гипергликемии образование сорбитола ускоряется.
Гипергликемия приводит к снижению содержания в тканях миоинозитола, являющегося веществом, необходимым для передачи нервных импуль-
сов и для аксонального транспорта Ма, К и Са. Строение миоинозитола (циклический шестиатомный спирт) похоже на строение глюкозы, и когда оба эти вещества конкурируют за один и тот же транспортер, приоритет остаётся за глюкозой. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфомиоинози-тола и других фосфолипидов мембран, которые модулируют активность №-К-АТФазы, отвечающей за энергетический метаболизм нерва.
Гипергликемия приводит к усилению процессов неферментативного и ферментативного гликози-лирования белков. Неферментативное гликозили-рование означает реакцию конденсации между глюкозой и аминогруппой белка. В состоянии нор-могликемии скорость формирования продуктов гликозилирования практически равна скорости их диссоциации, при повышении уровня глюкозы реакция сдвигается в сторону продуктов гликозилирования, приводя к образованию стабильных веществ (продукты Ат1^п), метаболизация которых происходит очень медленно. Эти вещества практически не разрушаются даже в условиях нормогликемии, и их количество прогрессивно увеличивается, если гипергликемия существует на протяжении всей жизни белка. Для развития диа-
оо о о оо
ю
ю I
ш
го
£
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ
Лечение симптомов периферической (сенсорно-моторной) диабетической полинейропатии.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Рекомендуется принимать одну таблетку Тиоктацида БВ (эквивалентную 600 мг тиоктовой кислоты) один раз в день. Препарат принимают натощак за 30 минут до завтрака, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.
Суточная доза в начале лечения при выраженных нарушениях чувствительности при тяжёлой диабетической полинейропатии составляет одну ампулу Тиоктацида 600Т (что соответствует 600 мл тиоктовой кислоты) в течение 2-4 недель. В дальнейшем может быть назначено по 300 мг тиоктовой кислоты в день.
Внутривенное введение препарата следует проводить медленно (не
ТИОКТАЦИД БВ, ТИОКТАЦИД 600® Т (ПЛИВА, Хрватска д. о. о.)
Тиоктовая кислота Таблетки п. о. 600 мг, Раствор для в/в введения 24 мл
быстрее 50 мг тиоктовой кислоты, т. е. 2 мл раствора Тиоктацида 600Т в минуту).
Кроме того, возможно внутривенное введение неразбавленного раствора с помощью шприца для инъекций и перфузора. В этом случае время введения должно составлять не менее 12 минут. Из-за чувствительности активного вещества к свету ампулы следует вынимать из картонной упаковки лишь непосредственно перед применением.
Рекомендации по проведению инфузий
Тиоктацид 600Т может применяться в виде инфузий в изотоническом растворе хлорида натрия (разбавленным до 100-250 мл) в течение 30 минут.
Инфузионный раствор следует беречь от света. Раствор для инъекций, защищённый от света, годен в течение 6 часов. В виде растворителя для инфузионного раствора Тиоктацида 600Т применять только изотонический раствор хлорида натрия.
Разделы: Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
ь
Тиоктацид®
а-липоевая (тиоктовая) кислота
Чувствуя жизнь...
ь
<4
Оригинальный препарат тиоктовой кислоты нового поколения для терапии диабетической полинейропатии
Тиоктацид'8' 600 Т (трометамоловая соль а-липоевой кислоты) в ампулах позволяет:
• избежать боли при внутривенной инфузии
• снизить риск аллергических реакций
Тиоктацид® БВ (новая лекарственная форма Быстрого Высвобождения) в таблетках:
• обеспечивает необходимую терапевтическую концентрацию действующего вещества в тканях
• обладает оптимальной фармакокинетикой
® Р L IV А 000 "ПЛИВА РУС" <ШШЪ
^^ 117418, Москва,
Компания в составе Барр Item
Новочеремушкинская ул., дом 61 Тел./факс: (495) 937-23-21 http: //www. pliva.ru, E-mail: moscow@pliva.ru На правах рекламы
бетической полиневропатии наибольшее значение приобретает гликозилирование миелина, приводящее к частичной демиелинизации, и интраней-ральных белков, таких как тубулин, отвечающих за ретроградный аксональный транспорт. В условиях хронической гипергликемии происходит гликозилирование альдозоредуктазы, что приводит к повышению её активности и следовательно ускорению образования сорбитола.
Гипергликемия также приводит к усилению ферментативного гликозилирования протеинов, в котором участвуют лизилгидроксилаза, глюкозил-трансфераза и галактозтрансфераза. Гликопротеи-ны, образующиеся в результате этих процессов, способствуют утолщению базальной мембраны капилляра.
Повышенное образование свободных радикалов, характерное для сахарного диабета, приводит к нарушению структуры и функций нервных клеток. Оксидативный стресс определяется увеличением количества реактивного кислорода или кислородных радикалов в биологической системе. Обычно в организме окислительные и антиоксидантные процессы сбалансированы, поэтому постоянно образующиеся при окислительном стрессе свободные радикалы нейтрализуются. В условиях гипергликемии свободные радикалы образуются в процессе «самоокисления» глюкозы во время образования конечных продуктов ускоренного гликозилирования. Скорость образования свободных радикалов зависит от скорости гликозилирования белков, а следовательно и от степени гипергликемии [12]. Значение свободных радикалов заключается в их повышенной способности к химическим реакциям. Свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными соединениями, нарушая структуру ферментных белков и липидов клеточных мембран. На первых стадиях окисления преобладают процессы протеолиза и активизации перекисного окисления липидов, приводящие к изменению физико-химических свойств биологических мембран. В дальнейшем развивается деструкция липидов мембран, основную роль в которой играют гидролитические ферменты, проникающие из повреждённого аксона. Избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов и ДНК приводит к нарушению функций нервных клеток. Ткань нерва теряет способность транспортировать инозитол-соединение, необходимое для образования компонентов миелина. Эндоневральная гипоксия, обусловленная патологией микроциркуляции, повышает активность свободных радикалов, которые в свою очередь приводят к тромбогенной трансформации эндотелия сосудистой стенки (посредством активации фактора транскрипции МБ-кБ) и изменяют структуру стенок капилляров, усиливая эн-доневральную гипоксию [12, 13].
Токсичность свободных радикалов ограничивается в присутствии «ловушек радикалов», поддержание содержания перекисей на низком уровне обеспечивается их участием в метаболических реакциях в качестве интермедиаторов или переводом их в стабильные молекулы.
Усиление свободнорадикальных процессов является одним из триггерных механизмов, ведущих к дефициту оксида азота (N0) при сахарном диабете. Считается, что наиболее ранние нарушения эндо-телиальной функции и вазодилатации связаны преимущественно с ослаблением синтеза, высвобождения и/или эффектов эндотелиального N0. Свободные радикалы способны прямо разрушать N0, кроме того, усиление перекисного окисления липидов мембран приводит к повреждению структуры эндотелия и нарушению его N0 продуцирующей спо-
оо о о
OJ
ю
ю I
Ln
J
го
собности. Развивается абсолютный или относительный дефицит NO, необходимого для нормальной регуляции сосудистого тонуса. Ослабление NO-за-висимых вазодилаторных реакций у больных сахарным диабетом приводит к повышению сосудистого тонуса, усиленному тромбообразованию, снижению кровоснабжения нервных волокон [14].
Свой вклад в поражение нервной ткани при сахарном диабете вносит и микроангиопатия. Реологические нарушения, главным образом, повышение вязкости крови в связи с агрегацией эритроцитов и их низкой способностью к деформации, совместно с повышением агрегации и адгезии тромбоцитов приводят к усилению сосудистого сопротивления, ухудшению капиллярного кровотока и невральной гипоксии. Пролиферация эндотелиальных клеток, утолщение базальной мембраны капилляров и повышение тонуса сосудов из-за снижения эндотели-альной активности NO вызывают формирование микротромбов и облитерацию сосудов vasae nervorum., приводя к ишемии нерва и необратимому повреждению аксонов.
Нейральная атрофия при диабетической полиневропатии может являться следствием аутоиммунных нарушений. Установлено, что антитела к инсулину могут реагировать с фактором роста нерва, ответственным за рост и дупликацию. При исследовании осаждения иммуноглобулинов М и G на миелине нервов больных сахарным диабетом отмечено их 15- и 4-кратное превышение, по сравнению с группой здоровых лиц. Таким образом, развитию диабетической полиневропатии возможно способствует захват миелином нервов иммуноглобулинов и других белков плазмы. Сами по себе иммуноглобулины не обладают повреждающим воздействием, их разрушительная активность проявляется только в связи с белками миелина [15].
При сахарном диабете выявлен дефицит фактора роста нервной ткани и замедление скорости его переноса [16]. Фактор роста нервной ткани -нейротрофический белок, который синтезируется в различных тканях, воспринимается через специфические рецепторы в нервных волокнах, переносится посредством ретроградного транспорта в перикарион нервной клетки и имеет ключевое значение для роста и регенерации нейронов. Гипергликемия вызывает снижение синтеза нейротрофических факторов в органах-мишенях и глиальных клетках, нарушение их аксонально-го транспорта и биологического действия на ре-цепторном уровне. В дальнейшем, за счёт изменения каскада биологических реакций, происходит гибель клеток нейроглии, продуцирующих
16, 17].
доказано, что осно-
нейротрофические факторы
В ряде исследований [9, 10 вой профилактики и лечения диабетической полиневропатии является коррекция углеводного обмена и достижение нормогликемии. Вместе с тем столь жёсткий контроль уровня гликемии у большинства пациентов не достижим и может сопровождаться увеличением частоты гипогликемий, что совсем недопустимо у пожилых пациентов. Кроме того, на практике врачи сталкиваются со случаями длительной и выраженной невропатии, регресс которой только под воздействием нормализации углеводного обмена будет неизмеримо длительным или недостижимым.
В связи с этим является актуальным исследование эффективности применения препаратов, оказывающих патогенетическое действие на лечение и профилактику развития диабетической невропатии.
С учётом современных представлений о механизмах поражения нервов разработан ряд патогенетически обоснованных методик лечения диабе-
тической невропатии: назначение антиоксидантов для уменьшения проявления «окислительного стресса»; использование факторов роста нерва для регенерации нервного волокна и восстановления аксонального транспорта; назначение жирорастворимых витаминов для улучшения трофики нервов; аминогуанидинов - для уменьшения гликози-лирования белков; ингибиторов альдозредуктазы -для уменьшения метаболических воздействий; гамма-линолевой кислоты - для нормализации метаболизма эссенциальных жирных кислот; вазо-дилататоров (ингибиторов АПФ или аналогов про-стациклина) - для улучшения интраневрального кровотока. На настоящий момент предложено множество моделей патогенетического лечения, но некоторые препараты, давшие хорошие результаты при лечении экспериментального диабета у животных (миоинозитол, ингибиторы альдозредуктазы, аминогуанидин) при клинических испытаниях оказались несостоятельными или токсичными [11, 17-24]. Исследования действия других препаратов ещё не закончены, исключение составляют только жирорастворимые формы витаминов группы В и антиоксиданты.
В настоящее время идет разработка новых препаратов. Проводятся исследования по эффективности препаратов, влияющих на метаболизм про-стагландинов (липопростагландина Е1, блокатора тромбоксана, аналога простагландина 12), а также нейротрофических факторов [6, 12, 22].
Учитывая роль окислительного стресса в развитии осложнений сахарного диабета и, в частности диабетической невропатии, актуальное значение приобретает проблема разработки фармакологических средств регуляции этих процессов. В последнее время для уменьшения «окислительного стресса» и нормализации процессов перекис-ного окисления липидов широкое применение получили ингибиторы свободнорадикального окисления - антиоксиданты. Следует отметить, что способностью непосредственно реагировать с пе-рекисными радикалами липидов обладают только антиоксиданты, причём их влияние на общую скорость свободнорадикального окисления значительно превышает эффективность воздействия других систем. Особый интерес в этом ряду представляет такой антиоксидант как альфа-липоевая или тиоктовая кислота [12, 24, 25].
Альфа-липоевая (тиоктовая кислота) является естественным коэнзимом митохондриального комплекса ферментов, который ускоряет окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пи-руват, карбоксилазу, а также снижает гликозили-рование белков [12, 24]. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность её терапевтического использования. Вводимая в организм альфа-липое-вая кислота, представляющая собой рацемическую смесь Щ+) и Я(-) изомеров, восстанавливается в основном из Щ+) изоформы до дигидролипоевой, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счёт действия в качестве ловушки основного свободного радикала - супероксида [24].
Механизм действия альфа-липоевой (тиокто-вой) кислоты основан на способности «улавливать» свободные радикалы, восстанавливать синтез АТФ, уменьшая дефицит энергии в тканях. Доказано, что тиоктовая кислота улучшает усвоение глюкозы и восстановление энергетического баланса в нерве [28].
Экспериментальные исследования на крысах с индуцированным и наследственным сахарным диабетом показали, что тиоктовая кислота умень-
шает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндо-невральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингиби-рует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [25, 29].
Терапевтический эффект альфа-липоевой кислоты при диабетической невропатии обусловлен увеличением скорости проведения нервного импульса, стимуляцией регенерации нервных волокон и улучшением кровоснабжения нервной ткани, а также благоприятным воздействием на энергопродукцию и углеводный метаболизм.
В клинических исследованиях с применением альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты у больных сахарным диабетом отмечены: ускорение процессов проведения импульса по нерву и нормализация уровня глютатиона, предотвращение активации транскрипционного фактора NF-kB, улучшение состояния системы микроциркуляции, эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, увеличение уровня поглощения глюкозы в эн-доневрии, повышение активности супероксиддисмутазы и супероксидкаталазы [12, 26, 27, 29, 31].
Исследования последних лет доказали, что аль-фа-липоевая кислота обладает инсулинпотенции-рующим действием, увеличивая уровень инсулин-зависимой утилизации глюкозы и снижая периферическую резистентность к инсулину [28, 29]. Кроме того, отмечено, что альфа-липоевая кислота обладает способностью ингибировать глюконео-генез в печени [30]. В соответствии с этими и другими наблюдениями, у значительного большинства больных альфа-липоевая кислота снижает уровень требуемой дозы инсулина и оральных ги-погликемических препаратов.
Обобщая вышеизложенное, можно говорить о том, что альфа-липоевая кислота:
• оказывает нейропротективное действие;
• улучшает эндоневральный кровоток;
• уменьшает окислительный стресс;
• нормализует липидный обмен;
• улучшает энергетический баланс и способствует синтезу АТФ;
• способствует утилизации глюкозы тканями,
преодолевая инсулинорезистентность.
Клиническое применение тиоктовой кислоты для лечения диабетической периферической невропатии началось после 1950 года. Применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перораль-но), проводилась оценка влияния на боль, рефлексы, чувствительность, скорость проведения по нерву. Согласно полученным результатам, дозы препарата были постепенно увеличены до 400-600 мг. Назначение проводилось эмпирически, полученные результаты были противоречивы, для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В. В проводимых исследованиях различались сроки лечения, критерии оценки, что затрудняло анализ полученных данных. В 1995 году было проведено первое исследование эффективности тиоктовой кислоты для лечения диабетической полиневропатии, выполненное с соблюдением требований доказательной медицины - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое -ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) (49- c139) с применением оригинального препарата Тиоктацид - трометамоловая соль альфа-липоевой кислоты [32]. Оценка эффективности и безопасности препарата проводилась на основании данных об-
следования и приёма препарата/плацебо у 328 пациентов в течение трёх недель. Исследование позволило установить эффективность и безопасность внутривенного введения альфа-липоевой кислоты, дозозависимую эффективность - оптимальной терапевтической дозой было признано использование суточной дозы 600 мг, т. к. увеличение дозы до 1200 мг не приводило к увеличению эффективности, но сопровождалось значительным количеством побочных эффектов. Исследование продемонстрировало, что использование 600 мг альфа-липоевой кислоты внутривенно в течение трёх недель (14 инъекций) приводит к достоверному снижению симптомов диабетической полиневропатии, включая боль, жжение, онемение и парестезии, по сравнению с плацебо. Недостатком проведённого исследования можно отметить оценку эффективности лечения только на основании анализа выраженности симптомов (шкала TSS) и полуколичественных методов клинического осмотра (шкала NDS), без проведения объективного тестирования функции нерва (электромиография).
В дальнейшем был проведён целый ряд исследований, выполненных с соблюдением требований доказательной медицины с использованием электромиографии, как наиболее объективного метода оценки состояния периферических нервов и контроля за эффективностью лечения.
В исследовании ALADIN II изучалась целесообразность длительного применения пероральных форм альфа-липоевой кислоты (препарата Тиоктацид) в дозе 600 мг в сутки и 1200 мг в сутки по сравнению с плацебо в течение двух лет. Исследование доказало безопасность длительного применения препарата и показало достоверное увеличение скорости проведения по чувствительному нерву (n. suralis) в обеих группах пациентов, получавших оригинальный препарат и по двигательному нерву (n. tibialis) в группе больных, получавших оригинальный препарат в дозе 1200 мг в сутки по сравнению с плацебо [33]. К сожалению, недостатком проведённого исследования являлось малое количество пациентов (65 человек), что возможно определило отсутствие чёткого ответа на вопрос об эффективности по данным полуколичественных методов клинического осмотра (шкала NDS).
В исследовании ALADIN III у двух групп больных сахарным диабетом 2 типа применялось двухфазное лечение: внутривенное введение альфа-ли-поевой кислоты 600 мг в течение 3 недель с последующим пероральным приёмом 1800 мг в сутки в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо (167 и 174 пациента соответственно). В данном исследовании продемонстрированы достоверное снижение выраженности нейропатических симптомов при внутривенном введении тиоктовой кислоты и тенденция к улучшению при её пероральном приёме. Однако данные, полученные при пероральном применении альфа-липоевой кислоты, не имели достоверных отличий от группы плацебо. В целом сделано заключение, что при длительном перо-ральном применении альфа-липоевой кислоты необходимо оценивать не воздействие на симптомы полиневропатии, а способность препарата замедлять прогрессирование полиневропатии [34].
Предварительный анализ результатов недавно закончившегося исследования NATAN I (Neurological Assessment of Thiotic Acid I), в котором изучали динамику клинической оценки неврологического дефицита и семи электрофизиологических тестов у больных с диабетической полиневропатией, получавших пероральное лечение альфа-липо-евой кислотой (препаратом Тиоктацид) в течение 4 лет, показал безопасность длительного приёма препарата, уменьшение неврологического дефици-
оо о о
OJ
ю
ю I
Ln
J
го
oo о о
OJ
ю
ю I
LO
J
го
та и улучшение физиологических свойств нервных волокон.
Стандартные метод и сроки введения альфа-ли-поевой кислоты (препарата Тиоктацид) позволили провести мета-анализ результатов четырёх исследований (ALADIN, ALADINIII, SYDNEY, NATANII) сравнив данные 716 больных с диабетической полиневропатией, получавших оригинальный препарат и 542 пациентов, получавших плацебо [35]. Выявлен достоверно лучший эффект альфа-липоевой кислоты по сравнению с плацебо, отмечено, что внутривенное введение Тиоктацида в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной неврологической симптоматики и неврологического дефицита.
Результаты динамического наблюдения больных после окончания 3-недельного периода внутривенного введения альфа-липоевой кислоты показали, что влияние проведённого курса лечения на неврологические симптомы сохраняется в течение 6 месяцев после отмены, а на неврологический дефицит - в течение 1 месяца [36].
Таким образом, было доказано, что лечение диабетической полиневропатии препаратами альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в дозе 600 мг внутривенно в течение 3 недель является безопасным и эффективным. Основной эффект такого активного воздействия заключается в уменьшении симптомов полиневропатии. Однако для предупреждения происходящего процесса дегенерации нерва и замедления прогрессирования полиневропатии в большей степени актуальным является длительное назначение пероральных форм альфа-липоевой кислоты, безопасность которой доказана в широкомасштабных многоцентровых клинических доказательных исследованиях.
Литература
1. Dyck P.J. Pathology and pathophysiology - hyman and experimental // Diabetic neuropathy / Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, 1987; 223-237.
2. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy / Gries F.A., Cameron E., Low P.A. et al. ed. Textbook of Diabetic Neuropathy. 2003; 64-82.
3. Dyck P.J., Karnes J.L., O'Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of test and criteria for diagnosis and staged severity // Neurology. 1992; 42: 1164-1170.
4. Porte G., Graf R.J., Halter J et al. Diabetic neuropathy and plasma glucose control // Amer. J. Med. 1981; 70: 1: 195-200.
5. Строков И.А., Баринов А.Н. Диабетическая невропатия. Питер Дж. Дик и Питер К. Томас // изд. 2. Филадельфия: У.Б. Саундерс, 1999; 575.
6. International Guidelines on the Out-patient management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 1998; 17.
7. Dyck P.J., Kratz K.M., Kames J.L., et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort. The Rochester Diabetic Neuropathy Study. // Neurology 1993; 43: 817-830.
8. Аметов А. Тиоктацид новые возможности терапии новой таблетиро-ванной формой тиоктовой кислоты быстрого высвобождения // Трудный пациент. 2006; 4: 2-4.
9. DCCT: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mel-litus // N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977-986.
10. DCCT Reseache group. Factors in development of diabetic neuropathy // Diabetes. 1998; 37: 476-483.
11. DyckP.J., Zimmerman B.R., Vilen T.H. Nerve glucose, fructose, sorbitol, myo-inositol and fiber degeneration and regeneration in diabetic neuropathy // Diabetic Med. 2004; 21: 1053-1054.
12. Jack A., Cotter M.A., Cameron N.E. Antl-oxldant treatment prevents the development of peripheral nerve disfunction // Diabetes. 1998; 41: A54.
13. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complication in diabetes // Diabetes. 1991; 40: 405-412.
14. Moncada S., Palmer R.M.,Hoggs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmac. Rev. 1991; 43: 109-142.
15. GilbeyS.G., Guy R.J.C., JonesH., VerganiD., WatkinsP.S. Diabetes and autonomic neuropathy: an immunological assotiation? // Diabetes med. 1996; 3: 241-245.
16. Faradji V., Sotelo J. Low serum levels of nerve growth factors in diabetic neuropathy //Acta neurol. Scandin. 1990; 91: 402-406.
17. Palmer A.M., Thomas C.R., Gopaui N.E. et al. Growt factors and diabetic neuropathy // Diabetologia. 1998; 41: 115-119.
18. Boulton A., Malik R. Diabetic neuropathy. Prevention and treatment of diabetes and its complications // Diabetes. 1998; 82: 909-929.
19. Nicolucci A., Carinici F et al. A meta-analysis of trial on aldose reductase inhibitors in diabetic peripheral neuropathy //Diabetic Med. 2003; 13: 1017-1026.
20. Horrobin DF. Essential Fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes // Diabetes. 1997; 46: s.2: 90-93.
21. Malik RA, Williamson S, Carrington AL, Boulton AJM. Effect of angiotensinconvertingenzume (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized doubleblind controlled trial // Lancet. 1998; 352-357.
22. Apfel SC, Kessler JA, Adornato BT et al. The NGF study Group. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy // Neurology. 1998; 51: 695-702.
23. Cameron N.E., Cotter M.A., Ferguson K.,Robertson S., Radcliffe M.A. Effect of chronic a-adrenergetic receptor blockade on peripheral nerve conduction, hypoxic resistance, polyols, Na-K-ATPase activity and vascular supply in streptozotocin-diabetes rats // Diabetes. 1991; 40: 1652-1658.
24. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol. Med. 2000; 19: 227-250.
25. Cameron N.E., Cotter M.A., Archibald V., Dines K.S., Maxfield E.K. Anti-oxidant and prooxidant effect on nerve conduction velocity and endoneurial blood flow and oxygen tensions in non-diabetic and STZ-diabetic rats // Diabetologia. 1994; 37: 449-459.
26. Melhem M.F., Craven P.A.,Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuated hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 108-116.
27. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // DiabetesCare. 1995; 18: 1160-1167.
28. Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimultion of cardiac glucose transport by tiotic acid and insulin // Yorm. Metab. Res. 1999; 31: 632-635.
29. Stevens M.J. Obrosova I.,Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy //Diabetes. 2000; 49: 1006-1015.
30. Androne L.,GavanN.A.,VaresiuI.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy // In vivo. 2000; 14: 327-330.
31. Kunt T., Forst T., Wilhelm A. et al. Alpha-lipoic acid reduced expression of vascular cell adhesion molecule-1 and endothelial adhesion of human monocytes after stimulation with advanced glycation end products //Clin. Sci.-1999; 96: 75-82.
32. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995; 38: 1425-1433.
33. Reljanovich M., Reichel G., Rett K., et al. the ALADIN II Study Group: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a 2-year multicenter randomized double blind placebo controlled trial (ALADIN II) // Free. Radic. Res. 1999; 31: 171-179.
34. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials //Exp. Clin. Endocrin. Diabetes. 1999; 107: 421-430.
35. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004; 21: 114-121.
36. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tiotic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy. Abstr. of the 14 Annual Scientific Meeting of the DFSG and Neurodiab, Resenburg, Germany. 2004; 195.
